非小細胞肺癌專題

厄洛替尼與多西他賽治療一線化療失敗的晚期非小細胞肺癌療效比較及對生存質量的影響

郝瑋，宋春青，盧桂龍，荀培，盧元麗，韓磊

作者單位： 102600北京市大興區(qū)人民醫(yī)院內六科

通信作者： 宋春青，E-mail:songchunqing163@163.com

【摘要】目的比較厄洛替尼與多西他賽治療一線化療失敗的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床療效、安全性及對生存質量的影響。方法一線化療失敗的NSCLC患者78例按照隨機數字表法分為2組，分別采用多西他賽(多西他賽組，39例)75 mg/m2，靜脈滴注2 h，每21 d 1次；厄洛替尼(厄洛替尼組，39例)150 mg口服，1次/d。比較2組的總有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、Karnofsky評分、無進展生存期(PFS)及不良反應。結果厄洛替尼組的ORR、DCR均顯著高于多西他賽組(28.2% vs. 10.3%，61.5% vs. 38.5%, 均P<0.05)；與多西他賽組比較，厄洛替尼組皮疹程度顯著升高，血小板下降及肝功能異常明顯減輕(P<0.05)；化療后2組Karnofsky評分均明顯升高(t=7.16，5.00，P<0.05)，且厄洛替尼組顯著高于多西他賽組(t=3.81,P<0.05)。厄洛替尼組中位PFS 為7.73個月(95%CI 7.51～7.90)，多西他賽組中位PFS 為7.30個月(95%CI 7.08~7.52)，厄洛替尼組中位PFS顯著長于多西他賽組(χ2=5.80,P<0.05)。結論厄洛替尼靶向治療可提高晚期NSCLC的臨床療效，安全性及耐受性較好，可改善患者的生存質量，延長生存期。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；多西他賽；厄洛替尼；靶向治療

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.002

收稿日期：(2015-05-25)

Correspondingauthor:SONGChunqing，E-mail:songchunqing163@163.com

Abstract【】ObjectiveTo compare the clinical efficacy and safety of erlotinib and docetaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with the first-line chemotherapy failure, and assess quality of life.Methods78 cases of NSCLC patients with first-line chemotherapy failure were enrolled, according to the random number table method, they were divided into 2 groups, using docetaxel (docetaxel group,n=39) 75 mg/m2 intravenous infusion of 2 h, every 21 days; erlotinib (erlotinib group,n=39) 150 mg orally, once daily. The objective relieve rate (ORR), disease control rate (DCR), Karnofsky score, progression free survival (PFS) and adverse reactions were compared between the 2 groups.ResultsErlotinib group’s ORR and DCR were significantly higher than those in docetaxel group (28.2% vs. 10.3%, 61.5% vs. 38.5%,P<0.05); compared with docetaxel group, erlotinib group rash degree increased significantly, platelet count were decreased and liver function abnormalities were ameliorated (P<0.05); after chemotherapy, Karnofsky scores of the 2 groups were significantly increased (t=7.16,t=5.00,P<0.05), and erlotinib group was significantly higher than that of the docetaxel group (t=3.81,P<0.05). Erlotinib group had a median PFS of 7.73 months (95% CI 7.51-7.90), docetaxel group had a median PFS of 7.30 months (95% CI 7.08-7.52) and erlotinib group’s median PFS was longer than docetaxel group (χ2 =5.80,P<0.05).ConclusionErlotinib targeted treatment can improve clinical effects of advanced NSCLC, safety and tolerability are better, and it can improve the quality of life of patients and prolong survival time.

Keywords【】Non-small cell lung cancer; Docetaxel; Erlotinib; Targeted therapy

非小細胞肺癌(NSCLC)是臨床上發(fā)病率與病死率均較高的惡性腫瘤之一，約占所有肺癌的70%～85%，其中60%～70%的NSCLC確診時已進展為晚期或轉移[1]，無法行根治性手術切除。目前治療尚未取得突破性進展，僅能通過化療或放療緩解癥狀。晚期NSCLC的首選一線方案多采用含鉑雙藥的聯(lián)合化療，但因個體敏感性差異，其有效率僅為25%～30%，2年生存率不足15%[2，3]。目前一線化療失敗后標準的后續(xù)治療有單藥多西他賽及以吉非替尼、厄洛替尼等為代表的分子靶向藥物，以改善患者生存質量，但關于何者療效更優(yōu)尚無定論[4，5]。現(xiàn)對78例一線化療失敗的NSCLC患者分別采用多西他賽、厄洛替尼方案治療，并分析二者對生存質量的影響，報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料2008年3月—2013年3月我院腫瘤內科收治NSCLC患者78例。入組標準[6]：(1)均由組織細胞學或細胞學檢查證實，TNM分期III~IV期，按照RECIST標準存在1個以上可評估腫瘤病灶；(2)預計生存期超過3個月；(3)既往接受過鉑類、吉西他濱或紫杉醇等一線化療后失敗，且未使用過多西他賽、厄洛替尼。其中男41例，女37例，年齡39～77(58.5±7.9)歲；鱗癌27例，腺癌51例；TNM分期：IIIA期39例，IIIB期23例，IV期16例?；颊甙凑针S機數字表法分為厄洛替尼組和多西他賽組，各39例。厄洛替尼組男18例，女21例，年齡39～75(57.2±7.4)歲；鱗癌12例，腺癌27例；TNM分期：IIIA期19例，IIIB期11例，IV期9例。多西他賽組男23例，女16例，年齡42～77(58.9±8.0)歲；鱗癌15例，腺癌24例；TNM分期：ⅢA期20例，ⅢB期12例，IV期7例。2組患者性別、年齡、病理類型和TNM分期等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法患者均給予對癥和支持治療，用藥前1天口服地塞米松5 mg預處理，3次/d，防止過敏反應，同時常規(guī)輔以托烷司瓊7.5 mg，2次/d，防止嘔吐。多西他賽組：多西他賽(上海新亞藥業(yè)有限公司生產)75 mg/m2加入5%葡萄糖溶液500 ml，靜脈滴注2 h，21 d為1個周期。厄洛替尼組：厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司生產)150 mg餐后2 h口服，1次/d。治療期間，患者適當給予集落刺激因子升高白細胞，肝功能異常者予保肝治療，均在病情進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應時停藥，用藥4個周期后進行評價。

1.3觀察指標(1)臨床療效：根據RECIST的判定標準評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總病例×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總病例×100%。(2)不良反應：每個月定期復查血常規(guī)及生化指標，按WHO抗癌藥物不良反應標準分度，分為0～IV度。(3)生存質量：采用Karnofsky評分標準評估患者化療前后的生活質量。(4)無進展生存期：通過門診或電話隨訪的方式，記錄患者的無進展生存期(PFS)，以用藥開始至腫瘤病情進展或死亡的時間為界。

2結果

2.1臨床療效比較厄洛替尼組的ORR、DCR分別為28.2%和61.5%，均顯著高于多西他賽組的10.3%和38.5%，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.04,P<0.05)。見表1。

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表1　2組近期臨床療效比較　[例(%)]

注：與厄洛替尼組比較，aP<0.05

2.2不良反應比較78例患者中，主要不良反應均為骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能異常，癥狀相對輕微，經對癥治療后明顯緩解；與多西他賽組比較，厄洛替尼組皮疹發(fā)生率顯著升高，血小板下降及肝功能異常發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3生存質量比較化療前，2組NSCLC患者Karnofsky評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；化療后Karnofsky評分均明顯升高(P<0.05)，且厄洛替尼組高于多西他賽組(P<0.05)。見表3。

2.4無進展生存期所有患者化療后隨訪15～26個月，采用Kaplan-Meier生存分析法進行生存分析。結果顯示，所有患者中位PFS 為7.54個月(95%CI 7.35～7.72)，其中厄洛替尼組中位PFS 為7.73個月(95%CI 7.51～7.90)，多西他賽組中位PFS 為7.30個月(95%CI 7.08～7.52)，經Log-rank檢驗，厄洛替尼組中位PFS顯著高于多西他賽組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.80，P<0.05)。見圖1。

表2　2組不良反應比較　[例(%)]

表3　2組化療前后Karnofsky評分比較　 ，分)

圖1　厄洛替尼組和多西他賽組PFS曲線比較

3討論

目前，臨床上對晚期NSCLC多主張采用姑息化療，但因其復發(fā)轉移率高，且對化療藥物的耐藥性大，效果不甚理想[7]。文獻報道約80%的IIIb期、IV期NSCLC患者因一線治療失敗而接受二線藥物補救治療，而此時多數患者身體狀況較差，無法耐受再次多藥聯(lián)合化療[8]。NCCN指南推薦多西他賽、培美曲賽作為二線后續(xù)單藥化療方案首選用藥，尤其適用于非鱗癌患者。多西他賽又稱為多烯紫杉醇，屬于一種抗微管聚集藥，可特異性作用于細胞周期，干擾細胞的分裂周期并抑制于M期，從而發(fā)揮誘導腫瘤細胞凋亡的作用[9，10]。由于一線化療失敗后體內腫瘤細胞耐藥株明顯增多，其ORR僅為5.5%～6.7%,中位PFS僅8.5～10.6 周，甚至部分患者已不具備繼續(xù)化療條件[11]。

近年來, 鑒于化療藥物的局限性，臨床上將更多的研究集中于NSCLC的靶向治療。其原理是利用正常細胞與腫瘤細胞生物學差異, 通過抑制血管生成、阻斷信號傳導等途徑作用于腫瘤細胞的特定靶點，從而達到抑制癌細胞增殖，誘發(fā)其凋亡的作用[12，13]，為一線化療失敗的晚期NSCLC提供了新的治療思路。厄洛替尼是一種表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，研究顯示，厄洛替尼單藥治療化療失敗的晚期或轉移性NSCLC患者的生存期明顯延長，ORR、DCR均較多西他賽組明顯改善，中位PFS也明顯延長(P<0.05)。

在不良反應方面，2組均為骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能異常等，但癥狀均相對輕微，耐受性較好。但厄洛替尼組皮疹的發(fā)生率明顯較高(P<0.05)。馬曉麗等[13]對應用厄洛替尼治療晚期NSCLC患者進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼維持治療能延長晚期NSCLC患者的中位PFS及總生存期，尤其適用于EGFR陽性者。研究中厄洛替尼組血小板下降及肝功能異常明顯減輕，雖然其不良反應皮疹的發(fā)生率有所增多，但多可耐受，且未見不可逆轉的不良反應發(fā)生。同時厄洛替尼治療后生存質量方面也得到顯著提高，明顯高于多西他賽(P<0.05)，說明厄洛替尼有別于細胞毒性藥物的作用機制，療效顯著，不良反應輕，改善有助于改善生存質量[14~16]。

總之，厄洛替尼與多西他賽治療一線化療失敗的晚期NSCLC患者均可取得一定療效，但厄洛替尼效果更佳，不良反應較輕，耐受性好，可改善患者的生存質量，延長生存期，尤其適用于體質狀態(tài)較差的老年患者，可作為晚期NSCLC理想的二線治療方案。

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