提高硫酸氫氯吡格雷片內(nèi)在質(zhì)量

謝寅鶴，吳大穎，杜彬，尹淑慧

(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司研發(fā)中心，山東 濟(jì)寧 272100)

摘要：目的比較硫酸氫氯吡格雷片在研藥與原研藥在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線，計(jì)算f2相似因子，從而提高在研硫酸氫氯吡格雷片內(nèi)在質(zhì)量。方法分別測(cè)定2種片劑在pH 1.2鹽酸緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、pH 4.5磷酸鹽緩沖液和水中的溶出曲線，通過(guò)f2相似因子確定相似性。結(jié)果在四種溶出介質(zhì)中的f2相似因子分別為71.4、51.8、86.8、60.1。結(jié)論在研藥與原研藥在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線相似。

關(guān)鍵詞：硫酸氫氯吡格雷片；溶出曲線;相似因子；內(nèi)在質(zhì)量

作者簡(jiǎn)介：謝寅鶴,女，研究方向：藥物制劑，E-mail:xieyinhe135@163.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R927.11文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Improve the quality of Clopidogrel Bisulfate Tablets

XIEYin-he，WUDa-ying,DUBin,YINShu-hui

(R&DCenterofShandongLukangPharmaceuticalGroupLimitedCompany,Jining272100，China)

Abstract：ObjectiveTo improve the quality of generics of Clopidogrel Bisulfate Tablets，the stripping curves of brand name drug and generics of Clopidogrel Bisulfate Tablets in four different mediums were compared，then calculate the f2 factor.MethodsThe stripping curves of the two tablets in pH 1.2 hydrochloric acid-potassium chloride buffer solution，pH 6.8 phosphate buffer，pH 4.5 phosphate buffer and water were tested respectively，the similarity was investigated according to the f2 factor.ResultsThe f2 factors between two tablets in four different mediums were 71.4，51.8，86.8 and 60.1，respectively.ConclusionThere were significant similarity between the stripping curves of brand name drug and generics in four different mediums

Key words:Clopidogrel Bisulfate Tablets;Stripping Curves;Similarity factor;Quality

2012年11月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司根據(jù)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》的要求制定仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案，該工作方案要求仿制藥與被仿制藥質(zhì)量一致。對(duì)于口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)方案除了要求該制劑各項(xiàng)基礎(chǔ)指標(biāo)與被仿制藥一致外，最重要的是多種介質(zhì)下的溶出曲線要與被仿制藥一致。日本自 1998 年就開(kāi)始實(shí)施“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”[1]陸續(xù)出版了日本參比制劑目錄和橙皮書(shū)，其中詳細(xì)羅列了所收載制劑的四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線?，F(xiàn)順應(yīng)這一要求，也為了提高在研藥品的內(nèi)在質(zhì)量，我公司研制的硫酸氫氯吡咯雷片在處方工藝研究階段采用不同溶出介質(zhì)測(cè)定溶出度，并作不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線與被仿制藥進(jìn)行對(duì)比，以提高在研藥的內(nèi)在質(zhì)量。

1儀器與試藥

1.1儀器天津天大天發(fā)RCZ-8M溶出儀、RZQ-8D自動(dòng)取樣收集系統(tǒng)、UV-2450紫外分光光度計(jì)、KDQX-120超聲波清洗儀。

1.2試藥法國(guó)賽諾菲安萬(wàn)特商品波立維(規(guī)格：75 mg，批號(hào)：1A607)由杭州賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司分裝。自研硫酸氫氯吡格雷片(規(guī)格：75 mg，批號(hào)：121015)由山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)。硫酸氫氯吡格雷片對(duì)照品(批號(hào)：100819-201102,含量：99.5%)來(lái)自中國(guó)藥品生物制品檢定所。分析純鹽酸、磷酸二氫鉀、無(wú)水磷酸氫二鈉。

2實(shí)驗(yàn)方法

2.1方法適用性試驗(yàn)4種溶出介質(zhì)分別配制一系列不同濃度的硫酸氫氯吡格雷溶液，在240 nm條件下測(cè)吸光光度值，做每種介質(zhì)中吸光光度值與濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算R2值。通過(guò)試驗(yàn)得出在四種溶出介質(zhì)中R2值分別為0.999 7、0.999 0、0.999 6、0.998 9，表明線性關(guān)系良好。根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，各輔料在240 nm處無(wú)吸收且溶出液在8 h內(nèi)穩(wěn)定，該方法適用于本品溶出度試驗(yàn)。

2.2參照日本《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[2]中的溶出度研究?jī)?nèi)容,根據(jù)藥物酸堿性而設(shè)定相應(yīng) pH。溶出介質(zhì)配制方法如下：

①pH 1.2 鹽酸緩沖液：精密量取濃鹽酸18.0 mL，加水稀釋至1 000 mL，搖勻即為0.2 mol·L-1鹽酸，取85.0 mL 0.2 mol·L-1鹽酸溶液加水稀釋至200 mL，搖勻，即得。

②pH 4.5磷酸鹽緩沖液：精密稱取磷酸二氫鉀6.80 g，加水溶解并稀釋至1 000 mL，即得。

③pH 6.8磷酸鹽緩沖液：取磷酸二氫鉀1.7 g，無(wú)水磷酸氫二鈉1.775 g，加水溶解并定容至1 000 mL，即得。

④溶出介質(zhì)水：采用實(shí)驗(yàn)室蒸餾水，以上各介質(zhì)配制pH 誤差應(yīng)控制在±0.05[3]。

2.3實(shí)驗(yàn)步驟及結(jié)果取1 000 mL溶出介質(zhì)，溶出度測(cè)定第二法，轉(zhuǎn)速50 rpm，37 ℃，RZQ-8D自動(dòng)取樣收集系統(tǒng)經(jīng)5、10、15、20、30、45、60、90、120、180 min時(shí)取溶液5 mL(并補(bǔ)液)，濾過(guò)，均稀釋一倍后搖勻作為供試品溶液[4]。精密稱取16.3 mg硫酸氫氯吡格雷對(duì)照品,于50 mL容量瓶中，加20 mL甲醇溶解，溶出液稀釋并定容，該溶液稀釋10倍后為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液按照紫外—可見(jiàn)分光光度法，在240 nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算每片溶出度。每次投藥量6片，6片平均溶出度和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差見(jiàn)下表1~4。

表1　pH 4.5磷酸鹽緩沖液中累積溶出度及均一性

表2　水中累積溶出度及均一性

表3　pH 1.2鹽酸緩沖液中累積溶出度及均一性

表4　pH 6.8磷酸鹽緩沖液中累積溶出度及均一性

根據(jù)以上結(jié)果，作時(shí)間(min)與6片平均累積溶出量(%)的溶出曲線，結(jié)果見(jiàn)圖1~4。

圖1　原研與自制品在pH 4.5磷酸鹽緩沖液中溶出曲線

圖2　原研與自制品在水中溶出曲線

圖3　原研與自制品在pH 1.2的鹽酸緩沖液中溶出曲線

圖4　原研與自制品在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線

根據(jù)口服固體制劑溶出度實(shí)驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，采用非模型依賴的相似因子f2法比較原研藥與自制藥的體外溶出度差異，以考察其內(nèi)在質(zhì)量的相似性[5]。f2越大，表明兩條曲線相似度越高。一般認(rèn)為如果50≤f2≤100，則兩種制劑溶出曲線相似。以上曲線的f2值計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表5。根據(jù)表中結(jié)果及溶出曲線相似性的判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，兩種制劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出行為相似。

表5　2種片劑在不同溶出介質(zhì)中的 f 2值

3討論

3.1測(cè)試硫酸氫氯吡咯雷片兩種片劑在水中的溶出度時(shí)，原研和自制片劑45 min時(shí)的累積溶出度分別為91.20%和88.76%，而60 min時(shí)分別為85.53%和80.47%，較45 min時(shí)均有所降低，60 min后兩者又緩慢上升。理論上隨著時(shí)間的推移累積溶出度應(yīng)該會(huì)越來(lái)越大，實(shí)際卻稍有降低(原因有待進(jìn)一步考證)，但兩者的溶出行為相似，溶出曲線相似。

3.2在pH 4.5的磷酸鹽緩沖液中，6片原研藥的溶出度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)在20 min之前均大于10%，可能與批與批之間的差異有關(guān)。但自制品的RSD均滿足小于10%的要求。

3.3通過(guò)以上比較發(fā)現(xiàn)兩種片劑在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線具有很好的相似性，更好地確保了我廠研發(fā)的硫酸氫氯吡咯雷片內(nèi)在質(zhì)量與原研片的一致性。

參考文獻(xiàn)：

[1]謝沐風(fēng).評(píng)“日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”有感[J].藥品技術(shù)審評(píng)論壇, 2005, 3：21-26.

[2]謝沐風(fēng).日本仿制藥生物利用度指導(dǎo)原則(日本勞動(dòng)厚生省頒布)[J].藥品技術(shù)審評(píng)論壇, 2008, 3：30-40.

[3]Sorbera LA，Revel L，Rabasseda X，et al.TMX-67：treatment of gout and hyperuricemia xanthine oxidase inhibitor [J].Drugs Future，2001，26(1)：32-38.

[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2010年版(二部)[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄Ⅹ E.

[5]田莉，高曉黎.復(fù)方甘草酸苷片的溶出度研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2009,26(6):471-474.

[6]謝沐風(fēng).溶出曲線相似性的評(píng)價(jià)方法[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(4):308-311.