·工業(yè)藥學·

苯甲酸阿格列汀合成工藝的改進

史丙月，郭新亮，王方

(魯南制藥集團股份有限公司，山東 臨沂 276006)

摘要：目的改進苯甲酸阿格列汀的合成工藝。方法以6-氯尿嘧啶為起始原料，先與碘甲烷反應合成3-甲基-6-氯尿嘧啶，繼而在無機堿的參與下與2-溴甲基芐腈反應得2-(6-氯-3甲基-2,4-二氯代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈，然后再在無機堿的存在下與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應，最后與苯甲酸成鹽得苯甲酸阿格列汀。結果 合成得到苯甲酸阿格列汀，總收率達到57.09%，純度為99.6%。結論 該工藝經過改進，降低了毒害，成本降低，經濟環(huán)保，適合工業(yè)化生產。

關鍵詞：苯甲酸阿格列??；合成；改進

作者簡介：史丙月，男，研究方向：藥物合成，E-mail：byshi08@163.com

中圖分類號：TQ460.31文獻標識碼：A

Improved synthesis of alogliptin benzoate

SHIBing-yue，GUOXin-liang，WANGFang

(LunanPharmceuticalGroupCo.,Ltd.,Linyi276006,China)

Abstract：ObjectiveTo improve synthetic process of alogliptin benzoate.MethodsAlogliptin benzoate was synthesized from 6-chlorine uracil and iodomethane to give 3-methyl-6-chlorine uracil，then in the presence of inorganic base with 2-bromine methyl benzonitrile reaction to 2-(6-methyl chloride-3-2，4-dichloro generation-3，4-dihydro-2 h-pyrimidine-1-methyl)-benzonitrile，which was subjected to displacement with (R)-3-aminopiperidine in the presence of inorganic base.And then salified with benzoic acid to obtain alogliptin benzoate.ResultsAlogliptin benzoate was synthesized.The overall yield was 57.09%,and its purity was 99.6%.ConclusionThe improvement reduced toxic,and was economic and environmental.It was suitable for industrial production.

Key words:Alogliptin benzoate；Synthesis；Improvement

苯甲酸阿格列汀是絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能夠維持體內胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GLP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖的療效，臨床主要用于治療2型糖尿病，耐受性好。2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準，阿格列汀系列產品(苯甲酸阿格列汀單組分片劑，苯甲酸阿格列汀/鹽酸二甲雙胍復方片劑及苯甲酸阿格列汀/匹格列酮復方片劑)2013年1月25日獲得了FDA的批準[1～5]。

Ⅰ的合成方法主要有兩種，一種是用3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始原料，在三正丁胺的存在下用甲苯作為溶劑與2-溴甲基芐腈發(fā)生取代反應生成4，再在三正丁胺的存在下，用正丁醇作為溶劑與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應生成5，5再與苯甲酸成鹽生成Ⅰ[1,7,8]。此法用到市場上價格較高的3-甲基-6-氯尿嘧啶，而且取代反應均用三正丁胺作為縛酸劑，價格偏高，且溶媒很難再回收利用，工業(yè)化生產成本較高。

另一種方法是以價格較為低廉的6-氯尿嘧啶為起始原料，先在氫化鈉和溴化鋰的存在下與2-溴甲基芐腈發(fā)生烷基化反應，繼而再在氫化鈉的作用下與碘甲烷發(fā)生取代反應生成4，4再在堿性條件下與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應生成5，5與苯甲酸成鹽生成Ⅰ[6]，該工藝使用氫化鈉與溴化鋰，無水無氧要求較高，不適合工業(yè)化生產。

本研究結合上述兩種路線，以價格低廉的6-氯尿嘧啶為起始原料，在碳酸鉀的存在下與碘甲烷發(fā)生取代反應生成3，再在碳酸鉀的存在下與2-溴甲基芐腈反應生成4，4繼而在碳酸鉀的存在下與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸發(fā)生取代反應生成5，5與苯甲酸成鹽得Ⅰ，經改進，工藝中自己合成價格昂貴的3-甲基-6-氯尿嘧啶，而且后續(xù)的取代反應都用到價格低廉的無機堿(碳酸鉀)做縛酸劑，反應完成后經過濾水洗就可除去，溶劑經簡單處理可以重復利用，工藝操作簡單，反應條件溫和，收率可達57.09%，適合工業(yè)化生產。

1實驗部分

1.1苯甲酸阿格列汀的合成路線如下：

1.2儀器與試劑儀器：WRS-2數字熔點儀，安捷倫1100高效液相色譜儀，Bruker AV-300型核磁共振儀；試劑：碘甲烷為分析純(AR)，其余物料和試劑均為工業(yè)級。

1.3實驗步驟

1.3.1 3-甲基-6-氯尿嘧啶(3)的合成 向2 L三口瓶中加入乙酸乙酯750 mL、6-氯尿嘧啶(2)150 g(1.02 mol)、碳酸鉀固體100 g(0.72 mol)與碘甲烷170 g(1.20 mol)，開攪拌，并加熱至80 ℃，回流反應10~11 h后，停止加熱，冷卻至室溫后過濾。有機相用純化水500 mL×3洗滌后，用無水硫酸鈉干燥4 h，濾除干燥劑，減壓濃縮乙酸乙酯至干后加入無水乙醇0~5 ℃析晶6 h后抽濾，濾餅干燥后得類白色固體150.67 g，收率為92.0%，熔點為279~280 ℃(文獻為278~280 ℃)[7]。

1.3.22-(6-氯-3甲基-2,4-二氯代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈(4)的合成向2 L三口燒瓶中加入(3)150.67 g(0.94 mol)、乙酸乙酯750 mL、碳酸鉀固體120 g(0.87 mol)與2-溴甲基芐腈221.89 g(1.13 mol)，開攪拌，加熱至80 ℃，回流反應11~12 h后冷卻至室溫，抽濾后有機相用純化水500 mL×2洗滌后，無水硫酸鈉干燥4 h，濾除干燥劑，減壓濃縮乙酸乙酯至干后加入無水乙醇于-5~0 ℃析晶2 h后抽濾，濾餅干燥后得類白色結晶性固體224.10 g，收率為86.7%。

1.3.3(R)-2-1(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基2芐腈(5)的合成向2 L三口燒瓶中加入(4)224.10 g(0.81 mol)、乙酸乙酯1 200 mL、(R)-3-氨基哌啶二鹽酸(210.66 g,1.22 mol)、碳酸鉀固體200 g(1.45 mol)，開啟攪拌，加熱至80 ℃回流10~11 h，冷卻至室溫后過濾。有機相用純化水800 mL×3洗滌后用無水硫酸鈉干燥4 h，濾除干燥劑，減壓濃縮乙酸乙酯至干后加入無水乙醇，0~5 ℃析晶

2 h后抽濾，濾餅干燥后得類白色固體213.63 g，收率為77.8%，熔點為126~128 ℃(文獻為126~128 ℃)。

1.3.4苯甲酸阿格列汀的合成向2 L三口燒瓶中加入(5)213.63 g(0.63 mol)、無水乙醇1 400 mL，開攪拌，加熱到70 ℃，加入苯甲酸76.86 g(0.69 mol)，控溫70 ℃攪拌4 h，冷卻到-10~-5 ℃析晶12 h后抽濾，濾餅干燥得白色固體267.89 g，收率為92.0%。熔點為178.3~179.8 ℃(文獻為178.0~180.0 ℃)，純度為99.6%(HPLC歸一化法)。

1H-NMR(DMSO-d6,300 MHz)：δ1.45~1.52(m，2H)，1.72~1.93(m，2H)，2.77~2.92(m，2H)，2.93(m，1H)，3.15(S，3H)，3.30(m，2H)，5.22，5.10(ABq，2H，J=41.2，15.2 Hz)，5.42(s，2H)，6.12(S，1H)，7.34(d，1H，J=8.0 Hz)，7.49(d，1H，J=7.5 Hz)，7.68(d，1H，J=7.5 Hz)，7.86(d，1H，J=7.5 Hz)。

2結論

本研究對苯甲酸阿格列汀工藝進行了改進，采用了價格相對低廉的6-氯尿嘧啶作為起始原料，在后續(xù)的取代反應中，完全用碳酸鉀取代了有機堿作為縛酸劑，碳酸鉀在反應后可以過濾并水洗掉。采用了低毒、價廉的乙酸乙酯作為反應溶劑，乙酸乙酯可以回收重復利用。改進后的工藝總收率可達57.09%，純度可達99.6%，操作方便，適合工業(yè)化生產。

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