曹曉宇，吳　迪，侯　勇

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：402- 406

結(jié)締組織病累及多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣。Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV)為全世界廣泛流行的一種皰疹病毒，感染人體后有潛伏感染和裂解循環(huán)復(fù)制兩種狀態(tài)。目前有一些關(guān)于EBV參與結(jié)締組織病發(fā)病機(jī)制的研究及假說(shuō)，在臨床實(shí)踐中，亦可觀察到EBV誘發(fā)、合并甚至模擬結(jié)締組織病。檢索文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)單純EBV感染幾乎可累及各個(gè)器官、系統(tǒng)，且EBV相關(guān)疾病如慢性活動(dòng)性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV)、淋巴瘤、嗜血細(xì)胞綜合征可與結(jié)締組織病的表現(xiàn)類似。本綜述總結(jié)了EBV感染與結(jié)締組織病之間的關(guān)聯(lián)，旨在提高臨床認(rèn)識(shí)，為早期鑒別結(jié)締組織病中的EBV感染及EBV相關(guān)疾病提供幫助。

EBV簡(jiǎn)介

EBV為人類皰疹病毒4家族中的一個(gè)脫氧核糖核酸病毒，主要通過(guò)唾液傳播，最初感染口咽和鼻咽的上皮細(xì)胞[1]，人體內(nèi)的宿主細(xì)胞為B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞和肌細(xì)胞。年輕人中，89%的原發(fā)EBV感染有癥狀[2]。在生物免疫抑制劑治療背景下，EBV感染未被歸類為機(jī)會(huì)性感染[3]。原發(fā)EBV感染期間，病毒存在于裂解循環(huán)中：病毒DNA經(jīng)歷多輪次復(fù)制，導(dǎo)致100～1 000倍放大的病毒基因表達(dá)和基因組復(fù)制，期間表達(dá)的很多裂解循環(huán)抗原參與免疫逃避[4]。EBV處于潛伏狀態(tài)時(shí)，病毒可隱藏而不被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。EBV通過(guò)裂解循環(huán)和潛伏狀態(tài)間的轉(zhuǎn)換，偶爾再活化，導(dǎo)致裂解循環(huán)蛋白的產(chǎn)生，進(jìn)而引起宿主免疫反應(yīng)。

原發(fā)EBV感染期間，有細(xì)胞免疫和體液免疫參與。裂解循環(huán)期間，CD8+毒性T細(xì)胞可控制EBV感染的B細(xì)胞的擴(kuò)張。感染早期階段，人體內(nèi)可產(chǎn)生抗EBV病毒衣殼抗原(viral capsid antigen，VCA)和抗EBV早期/彌漫抗原(early antigen/diffuse，EA/D)的抗體。抗EBV核抗原- 1(anti EBV nuclear antigen- 1，EBNA- 1)抗體晚些產(chǎn)生，EBV-VCA和EBNA- 1同型IgG抗體將持續(xù)終身。血EBV-VCA IgM抗體用于診斷近期EBV活動(dòng)性感染，血EBV-EA/D IgA抗體在EBV感染活動(dòng)期產(chǎn)生。早期EBV抗原，預(yù)示著頻繁的病毒再活化[4]。

EBV參與結(jié)締組織病的發(fā)病

EBV參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)很多：EBV感染導(dǎo)致耐受缺失和自身免疫性；在免疫病基因易感宿主中，EBV潛伏膜蛋白- 1(latent membrane protein- 1，LMP1)的表達(dá)促進(jìn)自身反應(yīng)性[5]?？笶BNA- 1免疫反應(yīng)觸發(fā)了SLE一系列自身免疫抗體產(chǎn)生[6]。EBV感染的B細(xì)胞可表達(dá)病毒編碼的抗凋亡分子，抵抗凋亡；EBV多種抗原存在對(duì)SLE自身抗原或其他關(guān)鍵性免疫調(diào)節(jié)成分的結(jié)構(gòu)、分子、功能性模擬；SLE活動(dòng)期可能對(duì)EBV感染調(diào)節(jié)存在異常，難以控制[7]。EBV作用于人類內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒K18誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生[8]，促進(jìn)SLE發(fā)病[7]。EBV感染早期階段可誘導(dǎo)一過(guò)性自身抗體反應(yīng)，類似SLE血清學(xué)表現(xiàn)[9]。

撒丁族人是一個(gè)自身免疫病高患病率遺傳背景的隔絕的種族，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)患者的EBV-DNA量、抗EBNA- 1和EA的抗體水平較種群中正常人群升高[10]，提示EBV參與RA發(fā)病。EBV感染可將RA患者中CD25+B細(xì)胞轉(zhuǎn)變成分泌抗體的細(xì)胞[11]。RA滑膜異位淋巴結(jié)構(gòu)(ectopic lymphoid structure，ELS)中活躍的EBV感染與抗瓜氨酸蛋白反應(yīng)性B細(xì)胞的局部分化有關(guān)[12]。針對(duì)EBV裂解循環(huán)抗原的特異浸潤(rùn)毒性T細(xì)胞反應(yīng)對(duì)RA滑膜炎癥有促進(jìn)作用[1]。研究證實(shí)，人類瓜氨酸化纖維蛋白和EBV蛋白EBNA- 1瓜氨酸化形式存在分子模擬[13]。

干燥綜合征患者唾液腺上皮細(xì)胞中，存在EBV再活化，進(jìn)而啟動(dòng)破壞唾液腺的免疫反應(yīng)；淚腺中可檢測(cè)到EBV DNA，且在淚腺組織B細(xì)胞和上皮細(xì)胞區(qū)域中，檢測(cè)到EBV潛伏和裂解蛋白[1]；血清中有較高水平的抗EBNA、VCA和EA抗體，已證實(shí)這些抗體與口服的免疫抑制藥物無(wú)關(guān)。唾液腺ELS相對(duì)獨(dú)特，模擬B/T細(xì)胞濾泡特點(diǎn)，可呈現(xiàn)類似生發(fā)中心的過(guò)程。ELS充當(dāng)EBV潛伏感染和隨后再活化的一個(gè)獨(dú)特歸宿地[14]?；钴S性EBV感染選擇性地與干燥綜合征患者唾液腺ELS相關(guān)，有助于自身反應(yīng)性B細(xì)胞的局部生長(zhǎng)和分化[15]。

EBV與結(jié)締組織病的臨床關(guān)聯(lián)

EBV感染誘發(fā)結(jié)締組織病

一項(xiàng)針對(duì)急性關(guān)節(jié)炎起病患者的小樣本、前瞻性研究提出：活動(dòng)性EBV感染誘導(dǎo)急性關(guān)節(jié)炎發(fā)病[16]。

抗EBV EA/D IgG水平與SLE高活動(dòng)度相關(guān)[17]。成人SLE發(fā)病和EBV感染呈正相關(guān)[18]，且EBV再活化可通過(guò)參與藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)、組織壞死性淋巴結(jié)炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)起病，間接誘導(dǎo)SLE發(fā)病。一部分患者可在DIHS緩解后的數(shù)月或數(shù)年，發(fā)展成自身免疫疾病。HNL可先于SLE，或與SLE同時(shí)出現(xiàn)[19]。HNL起病時(shí)的界面性皮炎可能是隨后演化為SLE的一個(gè)標(biāo)志，目前已有很多相關(guān)病例報(bào)道[20]。

EBV感染及相關(guān)疾病并發(fā)結(jié)締組織病

若接受甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)治療的RA患者有外周血肝酶、急性期蛋白升高，需結(jié)合EBV血清學(xué)抗體、DNA定量結(jié)果，鑒別是否為潛伏EBV再活化所致，若是，則需停用MTX，一般幾個(gè)月后隨訪，指標(biāo)可恢復(fù)正常[21]。

EBER- 1陽(yáng)性的彌漫大細(xì)胞淋巴瘤腎臟受累病理結(jié)果，可呈現(xiàn)SLE腎炎的表現(xiàn)。抗ENA、補(bǔ)體、抗雙鏈DNA抗體的篩查成為鑒別的關(guān)鍵點(diǎn)[22]。

淋巴結(jié)腫大是SLE的常見體征，呈局部或全身性，可累及淺和(或)深淋巴結(jié)群，伴淋巴結(jié)腫大的SLE患者通常有更顯著的全身癥狀(乏力、發(fā)熱、體重減輕)、肝脾大和皮膚表現(xiàn)，血清學(xué)示抗dsDNA抗體水平增加、補(bǔ)體水平降低。且SLE患者的腫大淋巴結(jié)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好；若SLE患者在激素治療下，淋巴結(jié)仍進(jìn)行性腫大，需想到惡性淋巴瘤可能，行淋巴結(jié)活檢證實(shí)[22- 23]。

當(dāng)結(jié)締組織病患者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少、發(fā)熱時(shí)，除了考慮原發(fā)病相關(guān)，仍需鑒別EBV再活化相關(guān)的嗜血細(xì)胞綜合征，檢測(cè)血纖維蛋白原、三酰甘油、CD25細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，行骨髓穿刺進(jìn)一步證實(shí)[24]。

T細(xì)胞共刺激分子阻斷劑治療結(jié)締組織病中，可出現(xiàn)EBV病毒再活化相關(guān)的自身免疫炎性、急性腦脊髓膜炎，激素治療后好轉(zhuǎn)[25]。

EBV感染模擬結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)

研究發(fā)現(xiàn)，可在44%原發(fā)急性EBV感染個(gè)體中檢測(cè)到各種各樣抗ENA抗體(免疫印跡法)，38 000抗rRNP陽(yáng)性最常見，占44%，且男性血清陽(yáng)性率較高。在這些群體中觀察到的血清學(xué)，如抗SSA和(或)抗SSB陽(yáng)性(占16.6%)，抗Sm和抗RNP陽(yáng)性(占13%)，單獨(dú)抗RNP陽(yáng)性(占5.5%)，與臨床SLE患者的血清學(xué)抗體類型相似。對(duì)抗ENA抗體陽(yáng)性的部分患者隨訪，自身抗體可隨后消失，且未出現(xiàn)任何提示結(jié)締組織病的癥狀[9]。

原發(fā)EBV感染可模擬結(jié)締組織病臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、肌痛、疲勞、頭痛、皮疹、神級(jí)系統(tǒng)癥狀、溶血性貧血、血細(xì)胞減少、肝功能異常、皮膚表現(xiàn)(包括牛痘樣水皰病、皮膚光過(guò)敏)。

可根據(jù)以下幾點(diǎn)鑒別原發(fā)EBV感染：(1)傳染性單核細(xì)胞綜合征(infectious mononucleosis，IM)典型表現(xiàn)：突發(fā)咽喉痛、反映頸部淋巴結(jié)腫大的頸部腫脹，這些癥狀通常持續(xù)10 d或更少；且IM皮疹通常為全身斑丘疹、蕁麻疹，淤點(diǎn)偶見，結(jié)節(jié)性紅斑罕見。(2)特征性實(shí)驗(yàn)室檢查：異嗜抗體試驗(yàn)(monospot)，必要時(shí)重復(fù)檢測(cè)，若陽(yáng)性，通常沒必要進(jìn)一步評(píng)估EBV特異性抗體。血常規(guī)示至少50%淋巴細(xì)胞增多，外周血涂片示異型淋巴細(xì)胞；血VCA-IgM抗體提示新近感染，血EBNA- 1 IgG、VCA-IgG抗體提示既往感染。(3)組織活檢病理原位雜交加做EBV編碼的小RNA(Epstein-Barr virus encoded small RNA EBER)，判斷是否為EBV感染相關(guān)。

CAEBV是一種少見病，原先健康個(gè)體經(jīng)歷原發(fā)EBV感染后，出現(xiàn)持續(xù)至少6個(gè)月的反復(fù)發(fā)生、嚴(yán)重、慢性的類似IM癥狀(如發(fā)熱、肝脾大、淋巴結(jié)腫大)和高滴度的抗EBV抗體。有報(bào)道，在重型CAEBV中可出現(xiàn)高熱、肝脾大、全血細(xì)胞減少[26- 27]。目前認(rèn)為CAEBV病理生理機(jī)制為EBV感染T或NK細(xì)胞，導(dǎo)致T或NK細(xì)胞活化和永生化[28]。CAEBV爆發(fā)期間，危及生命；常臨床進(jìn)展為NK細(xì)胞或T細(xì)胞淋巴瘤；成人起病的CAEBV似乎比兒童期起病的病例進(jìn)展快，更具侵犯性；加之CAEBV具有化療抵抗性[28]，所以早期診斷、治療非常重要。CAEBV可模擬SLE患者中自身免疫肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)的惡化，僅根據(jù)一般的肝臟病理結(jié)果很難鑒別兩者。當(dāng)臨床上遇到難治性AIH，除了AIH本身惡化，還應(yīng)想到CAEBV的可能性。鑒別要點(diǎn)：(1)抗核糖體抗體參與SLE相關(guān)的肝臟疾病起病，患者外周血抗核糖體抗體陽(yáng)性，更傾向于AIH[29]。(2)根據(jù)Okano等[30]提出的診斷CAEBV標(biāo)準(zhǔn)，必須同時(shí)滿足以下幾條：①持續(xù)或反復(fù)的類似IM癥狀；②不常見的抗EBV抗體形式，伴抗VCA和EA抗體水平升高，和(或)受侵及組織(包括外周血)中檢測(cè)到升高的EBV基因組；③診斷CAEBV時(shí)，無(wú)法用其他已知的疾病過(guò)程(在CAEBV病程中，常發(fā)展為一個(gè)EBV相關(guān)疾病如嗜血淋巴組織細(xì)胞增生癥，或主要起源于T/NK細(xì)胞系的淋巴增殖性疾病/淋巴瘤)解釋該慢性疾病。對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充說(shuō)明及推薦的特異性實(shí)驗(yàn)室檢查：(1)類似IM的癥狀通常包括發(fā)熱，淋巴結(jié)腫脹，肝脾大；已報(bào)道過(guò)的大多數(shù)IM患者的額外并發(fā)癥，包括血液疾病、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟、眼睛、皮膚和(或)心血管疾病(包括動(dòng)脈瘤和瓣膜疾病)。(2)增高的抗EBV抗體水平，通常包括VCA-IgG≥1∶640和EA-IgG≥1∶160，常有抗VCA和(或)EA IgA抗體陽(yáng)性。(3)推薦的特異性實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：(a)在侵及組織中(包括外周血)檢測(cè)到EBV-DNA、EBV-RNA、EBV相關(guān)抗原和克?。?i)聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)(定量、定性)，外周血單核細(xì)胞中通常檢測(cè)到>102.5 copies/μg DNA，PCR定性分析示健康個(gè)體偶有陽(yáng)性結(jié)果；(ii)原位雜交(如EBERs)；(iii)免疫熒光等(如EBNA、LMP)；(iv)DNA印跡法(包括EBV克隆性)；(v)弄清EBV感染的靶細(xì)胞，推薦使用免疫熒光法、免疫組織學(xué)染色或磁珠，進(jìn)行EBNA復(fù)染色或B、T、NK細(xì)胞或單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞/組織細(xì)胞的標(biāo)志物檢測(cè)EBER或EBV DNA。(b)組織病理學(xué)和分子學(xué)評(píng)估：(i)一般的組織病理學(xué)；(ii)免疫組織學(xué)染色；(iii)染色體分析；(iv)重組研究(如免疫球蛋白、T細(xì)胞受體)。(c)免疫學(xué)研究：(i)通常的免疫學(xué)研究；(ii)外周血標(biāo)志物分析(包括人白細(xì)胞DR抗原)；(iii)細(xì)胞因子分析[30]。

原發(fā)性神經(jīng)精神狼瘡和顱內(nèi)病毒感染都可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)相似：發(fā)熱、精神癥狀、認(rèn)知功能障礙，癲癇發(fā)作、情緒障礙。發(fā)熱、神經(jīng)精神癥狀、頭部MRI不足以鑒別兩者。鑒別要點(diǎn)：檢測(cè)血清和腦脊液中EBV病毒標(biāo)志物(如EBV-IgG和IgM抗體、EBV-DNA)。伴急性病毒感染的SLE患者采用抗病毒治療后，患者生存率可有明顯提高。有學(xué)者認(rèn)為，活動(dòng)性SLE合并EBV病毒腦炎治療方案可采用激素逐漸減量，同時(shí)更昔洛韋(避免阿昔洛韋的腎毒性)抗病毒；在病毒腦炎完全痊愈后，再予環(huán)磷酰胺[31]。

急性EBV感染關(guān)節(jié)受累的臨床表現(xiàn)多樣：類似RA關(guān)節(jié)受累、炎性多關(guān)節(jié)痛、大關(guān)節(jié)受累的非對(duì)稱少關(guān)節(jié)炎，以炎性關(guān)節(jié)疼痛為主。累及25～75歲女性，大多數(shù)為育齡期。臨床起病發(fā)生在EBV感染前3個(gè)月內(nèi)，沒有前驅(qū)癥狀或關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)，呈季節(jié)性(冬季和春季)；治療方面：非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)或短期口服糖皮質(zhì)激素大都可控制病情，癥狀緩解。但當(dāng)疾病表現(xiàn)為大小關(guān)節(jié)受累的對(duì)稱多發(fā)性關(guān)節(jié)炎時(shí)，可轉(zhuǎn)為慢性，在使用NSAIDs和糖皮質(zhì)激素控制病情失敗后，需使用慢作用抗風(fēng)濕藥[32]。

本文從免疫調(diào)節(jié)的角度，總結(jié)了EBV在結(jié)締組織病發(fā)病中的研究熱點(diǎn)；從臨床的視角，分層探討，解析EBV和結(jié)締組織病的關(guān)聯(lián)。未來(lái)需要進(jìn)一步研究、探索出EBV感染在結(jié)締組織病中的發(fā)病機(jī)制與作用靶點(diǎn)，期望在免疫病易感人群中實(shí)現(xiàn)病毒疫苗的早期接種，預(yù)防甚至阻止自身免疫病的發(fā)生；也有待在未來(lái)臨床實(shí)踐中，進(jìn)一步明確EBV和結(jié)締組織病間關(guān)聯(lián)，早期識(shí)別出結(jié)締組織病中EBV感染及相關(guān)疾病的臨床特點(diǎn)，建立對(duì)患者早期診斷、分流、隨訪的體系，提高社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

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