宋翠 趙建勇 鄭剛

綜 述

LCZ696在心力衰竭治療中的臨床療效研究進展

宋翠 趙建勇 鄭剛

LCZ696； 心力衰竭； 進展

心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜的臨床綜合征，其臨床表現(xiàn)主要為乏力、呼吸困難、活動耐量受限及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為心臟疾病的終末期，發(fā)病率及病死率均高[1]。有研究對我國10 714例心衰病例進行回顧性調(diào)査，結(jié)果表明各年齡段心衰病死率均高于同期其他心血管疾病，主要死亡原因分別為左心衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）[2]。目前最有效的治療靶點是抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldoster-one System，RAAS）。我國心衰指南多次提出心衰治療的“金三角”，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，能改善心衰的預(yù)后，但仍有50%的患者在確診后5年內(nèi)死亡[3]。LCZ696是一種新型治療心衰的藥物。2016年5月，美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟協(xié)會（AHA）、美國心衰協(xié)會（HFSA）對2013版心衰管理指南進行了更新，將血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）納入治療推薦[4]；同日歐洲心衰指南也作出相似推薦。本文即對LCZ696藥理及心衰治療的研究作一綜述。

1 LCZ696簡介

1.1 LCZ696的分子及生物活性 LCZ696是一種首創(chuàng)藥，由腦啡肽酶抑制劑前體AHU377的分子基團和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦組成，作用于利鈉肽、RAS雙重系統(tǒng)。LCZ696口服給藥可劑量依賴地使SD大鼠心房利鈉肽增加；同樣，在高血壓雙轉(zhuǎn)基因鼠中劑量依賴地降壓。在一項健康志愿者參與的隨機雙盲空白對照試驗（n=80）中，分別單次（200～1200 mg）和多次（每次 50～900 mg，持續(xù) 14 d）給予LCZ696口服，結(jié)果顯示，纈沙坦的血漿濃度迅速達到高峰（1.6～4.9 h），AHU377（0.5～1.1 h）激活為其活性狀態(tài) LBQ657（1.8～3.5 h）[5]。有研究結(jié)果顯示，LCZ696比纈沙坦單用降壓效果更優(yōu)[6]。

1.2 LCZ696的作用機制

1.2.1 抑制RASS 心室重構(gòu)是心衰發(fā)生發(fā)展的基本機制，其中RAAS等神經(jīng)內(nèi)分泌和多種細胞因子的過度激活，導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進而導(dǎo)致了心肌肥厚、間質(zhì)纖維化、心肌凋亡，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)[7]。心室重構(gòu)加重心肌損傷和心功能的惡化，反過來又進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和多種細胞因子的分泌，形成惡性循環(huán)。纈沙坦作為ARB即RASS抑制劑，起到舒張血管、降壓、抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等作用[8]。Val-HeFT研究[9]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入5010例心衰患者，納入標(biāo)準(zhǔn)是年齡≥18歲，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<0.40，NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療（包括β受體阻滯劑、ACEI、利尿劑和地高辛等）至少2周，隨機分為纈沙坦組（40～160 mg/d，每天2次）或安慰劑組，觀察終點為心衰死亡率與全因死亡率，結(jié)果顯示，纈沙坦在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上（包括ACEI）可顯著降低心衰死亡率13%。

1.2.2 抑制腦啡肽酶（Neprilysin NEP） 利鈉肽包括心房利鈉肽（ANP）、B 型利鈉肽（BNP）、C 型利鈉肽（CNP），其中BNP通過管理水鈉的平衡，避免水鈉潴留造成的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。利鈉肽可以直接擴張血管，減低血管前負荷、血管阻力和動脈壓；同時還可使腎小球濾過率（eGFR）升高，利尿減輕水鈉潴留。利鈉肽減少腎近球細胞腎素分泌，減少血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮的生成，間接舒張血管。利鈉肽水平可以作為心血管獨立危險因素，用以預(yù)測心源性病死率[10]，也可以被視作血流動力學(xué)改變、心源性水腫、心力衰竭嚴(yán)重程度的可靠標(biāo)志物。腦啡肽酶屬于一種中性肽鏈內(nèi)切酶，可降低利鈉肽、緩激肽、P物質(zhì)的生物活性，而最重要的作用是水解利鈉肽，因此腦啡肽酶阻滯后，利鈉肽水平升高，可以起到保護靶器官、控制血壓、維持理想的水鈉平衡、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用。由于腦啡肽酶具有潛在的水解血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素的作用，腦啡肽酶抑制劑單獨應(yīng)用不能改善心力衰竭伴高血壓患者的血壓情況，因此，將腦啡肽酶抑制劑和RAAS抑制劑聯(lián)合應(yīng)用成為心力衰竭藥物開發(fā)的一個重要方向[11]。奧馬曲拉是由BMS公司開發(fā)的腦啡肽酶和ACEI雙重抑制劑，盡管被證實能夠改善患者的發(fā)病率和死亡率，但是因嚴(yán)重增加血管性水腫的風(fēng)險而導(dǎo)致退市[12,13]。造成上述不良反應(yīng)增加的原因是該藥物同時抑制了腦啡肽酶、ACEI和氨肽酶P，而使緩激肽和P物質(zhì)在體內(nèi)蓄積（特別是黑色人種）[14]。LCZ696（纈沙坦/AHU377）是第一個血管緊張素Ⅱ受體-腦啡肽酶雙重抑制劑，它為心力衰竭的藥物治療提供了一個新的途徑[15]。

2 LCZ796對心衰的研究

2.1 射血分?jǐn)?shù)減低性心衰（heart failure with reduced left ventricular election fraction，HF-REF）PARADIGM-HF[16-18]是一項平均隨訪時間長達27個月的大型Ⅲ期臨床試驗，比較了對于HF-REF患者，依那普利 10 mg，1 次/d，與 LCZ696 200 mg，2次/d，降低心衰發(fā)病率、病死率是否更優(yōu)。該研究共納入了8442例NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級的HF-REF患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為，射血分?jǐn)?shù)≤40%，NT-proBNP≥600 ng/ml，或 1年內(nèi)因心力衰竭住院而NT-proBNP≥400 ng/ml，以及至少使用相當(dāng)于10 mg/d依那普利的ACEI/ARB類藥物治療4周，患者同時使用了β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑。觀察的一級終點是心血管死亡或者因心衰入院治療。依那普利是ACEI藥物中唯一證實能降低大部分HF-REF患者病死率的藥物，故被選作與LCZ696對照。LCZ696 200 mg，2 次/d，相當(dāng)于 160 mg，2次/d的纈沙坦，已達到心力衰竭的治療劑量，與依那普利 10 mg，2次/d提供的RAS阻滯劑是相似的，前者同時也達到了腦啡肽酶的完全阻滯。入選患者被隨機分配到LCZ696組（200 mg/d，每天2次）和依那普利組（10 mg/d，每天2次），結(jié)果顯示，LCZ696組一級終點事件發(fā)生率為21.8%，依那普利組為26.5%，LCZ696組的風(fēng)險降低20%；LCZ696組總死亡率17.0%，依那普利組19.8%，LCZ696使全因死亡率的風(fēng)險下降了16%，其中使心血管死亡的風(fēng)險降低20%；使用LCZ696的患者因心衰再次住院的次數(shù)減少21%，同時心衰臨床癥狀和活動耐量也得到改善。LCZ696組不良反應(yīng)發(fā)生率低于依那普利組，而血管神經(jīng)水腫的發(fā)生率無明顯差異。對各組數(shù)據(jù)進一步分析表明，LCZ696能更有效地阻止心力衰竭患者的病情進展，包括心力衰竭臨床惡化的多種表現(xiàn)；其對心力衰竭的鞏固作用、生活質(zhì)量的改善及醫(yī)療資源的應(yīng)用有著重要的影響[19]。由于LCZ696的臨床優(yōu)越性和安全性，該試驗被提前結(jié)束。

McMurray等[20]設(shè)計了一項假定分析研究，分析LCZ696和安慰劑對HF-REF患者的療效。選用SOLVD-T研究[21]作為參考試驗，用ACEI與安慰劑療效作對比；CHARM-Preserved研究[22]作為參考試驗，用ARB與安慰劑療效作對比，LCZ696與安慰劑風(fēng)險比的獲得是通過LCZ696與依那普利風(fēng)險比估計所得，終點事件與PARADIGM-HF試驗相同。結(jié)果顯示，與SOLVD-T研究安慰劑組比較，LCZ696使終點事件的風(fēng)險降低43%，心血管的病死率降低34%，心衰的入院率降低49%，全因死亡率降低28%；與CHARM-Alternative研究的安慰劑組比較，LCZ696使終點事件的風(fēng)險降低39%，心血管的病死率降低32%，心衰的入院率降低46%，全因死亡率降低26%。而且此研究結(jié)果是在患者使用了β受體阻滯劑和MRA基礎(chǔ)上獲得的，說明LCZ696對心力衰竭有良好的效果。LCZ696通過抑制血管緊張素受體及腦啡肽酶，降低血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的活性，使ANP、BNP活性升高，從而使心衰患者神經(jīng)激素紊亂狀態(tài)重新達到平衡[23]。2014年8月30日歐洲心臟病學(xué)會年會首次公布了PARADIM-HF的研究成果即引起醫(yī)藥學(xué)界的轟動，認為 LCZ696將對傳統(tǒng)心衰藥物治療進行革新，心衰治療將迅速進入一個新的時代，為心衰患者的治療帶來新的希望[24]。

2.2 射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（heart failure with preserved left ventricular election fraction，HF-PEF）舒張性心衰主要由高血壓、冠狀動脈狹窄等因素導(dǎo)致的心肌慢性缺血所致，約占心力衰竭患者的50%。病理機制主要有：延遲增加的左室充盈壓、血管硬化、舒張功能異常、心肌纖維化等，發(fā)病率及死亡率均高。但目前卻缺少有效的治療方法，常用的ACEI、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑、ARB均沒有明確是否獲益[25,26]。LCZ696可能是通過血漿利鈉肽水平的升高來抗心肌纖維化，從而達到改善舒張性心力衰竭的目的。

PARAMOUNT研究[27]是一項Ⅱ期臨床試驗，入選 13個國家的 308例HF-PEF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：射血分?jǐn)?shù)＞45%，存在心力衰竭癥狀及體征，同時伴有NT-proBNP升高。分為LCZ696 200 mg，2次/d組和纈沙坦160 mg，2次/d組，主要終點是NT-proBNP的改變。經(jīng)12周治療后，LCZ696組患者NT-proBNP水平降低23%，且糖尿病患者降低更明顯。經(jīng)36周治療后，LCZ696組患者左房體積減小（P=0.003），紐約心功能分級改善（P=0.05），更可貴的是，僅有1例患者發(fā)生了不需要入院治療的血管性水腫。

3 安全性及不良反應(yīng)

奧帕曲拉是第一個阻斷利鈉肽降解和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物，因其抑制了緩激肽降解酶，引起緩激肽的堆積，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的血管性水腫。LCZ696則不會阻斷ACEI或氨肽酶 P，所以能避免緩激肽的堆積所造成的血管水腫等不良反應(yīng)。在PARAMOUNT試驗中，LCZ696治療組有1例出現(xiàn)了血管性水腫，15%的患者有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而纈沙坦組中有20%。LCZ696的安全性屬可接受的范圍，耐受性與纈沙坦差別不明顯。但在PARADIGM-HF試驗中，LCZ696則沒有增加嚴(yán)重血管水腫的風(fēng)險，與依那普利治療組比較，LCZ696治療組高鉀血癥、腎功能損害及咳嗽的發(fā)生率較低，而輕度血管水腫及低血壓的發(fā)生率較高。

4 總結(jié)

LCZ696在藥物設(shè)計上吸取了奧馬曲拉失敗的教訓(xùn)，降低了血管性水腫的風(fēng)險，提高了患者的順應(yīng)性。PARADIGM-HF研究顯示，LCZ696可顯著降低HFREF患者的死亡或住院風(fēng)險，減緩心臟功能衰竭速度，潛在改變疾病進展。PARAMOUNT試驗顯示，LCZ696可降低NT-proBNP水平，改善患者舒張功能。LCZ696無疑是心衰治療領(lǐng)域的一個偉大突破，將掀開心衰治療的新篇章。

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Research development of LCZ696 in the treatment of heart failure

LCZ696； Heart failure； Development

300250 天津市，天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科（宋翠、鄭剛）；天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（趙建勇）

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．11．003

R541.6

A

1672-5301（2016）11-0970-04

2016-06-21）