賈衍堯 胡桃紅 丁力平

綜 述

吸煙對氯吡格雷療效及安全性的影響

賈衍堯 胡桃紅 丁力平

冠狀動脈疾??； 吸煙； 血小板活性； P2Y12； 氯吡格雷

吸煙是公認(rèn)的冠心病危險因素。然而，國外很多研究表明，吸煙能增強(qiáng)氯吡格雷對血小板聚集的抑制率，吸煙者比非吸煙者更能顯著地從氯吡格雷中獲益。但這一有悖于常識的結(jié)論一直存在爭議，其機(jī)制尚未完全闡明。另外，如果吸煙能增強(qiáng)氯吡格雷抗血小板療效，那伴隨的腦血管、消化道出血等不良反應(yīng)是否也會相應(yīng)增加呢？如何權(quán)衡其中的獲益與風(fēng)險，是心內(nèi)科臨床醫(yī)師面臨的一個亟待解決的問題。本文從氯吡格雷的作用機(jī)制出發(fā)，對其研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，以期找到吸煙對氯吡格雷療效及安全性的影響。

1 氯吡格雷作用機(jī)制和吸煙的相互作用

氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，在心血管疾病治療中發(fā)揮著重要作用。它屬于噻吩吡啶類抗血小板藥物，主要作用機(jī)制是通過與血小板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受體（P2Y12）結(jié)合，使 ADP結(jié)合位點數(shù)目不足，間接地抑制GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，導(dǎo)致血小板不能相互聚集，從而發(fā)揮抑制血小板的作用。氯吡格雷為無活性的前體藥物，本身不具有抗血小板活性，需經(jīng)肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素P450酶系活化才能代謝為活性藥物，其中主要涉及的酶有CYP19、CYP1A2、CYP2B6等。而煙草中的多環(huán)芳香烴是細(xì)胞色素P450酶系如CYP1A2的誘導(dǎo)劑，吸煙能增強(qiáng)P450酶系的生物活性[1]。因此，有研究認(rèn)為吸煙可以增強(qiáng)氯吡格雷的代謝，增強(qiáng)其臨床療效[2]。

2 目前國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及分析

2.1 吸煙增強(qiáng)氯吡格雷療效 國外多數(shù)研究觀察到吸煙者與非吸煙者相比，在接受氯吡格雷治療后，心血管事件的發(fā)生率降低[3,4]。2009年，Berger等[5]研究人員在Circulation發(fā)表了一篇多中心、隨機(jī)、雙盲、設(shè)置安慰劑對照的研究，在符合條件的12 152名受試者中，研究人員按不同吸煙狀態(tài)（一直吸煙、曾經(jīng)吸煙、從未吸煙）將其分為3組，分別評估應(yīng)用氯吡格雷對死亡、心血管、出血及癌癥死亡率的影響。分析表明，對一直吸煙的心血管病患者，氯吡格雷可以降低其心血管疾病的死亡率（減少了25%），而在曾經(jīng)吸煙和從未吸煙的患者中未見類似影響。但是，從安全性方面來講，一直吸煙的患者在氯吡格雷治療中更容易發(fā)生中度或重度出血（發(fā)生率為3.1%），而從未吸煙的患者出血程度輕，兩者的出血風(fēng)險比為1.48（HR=1.48，95%CI 1.09～2.00）。因此，研究者建議，一直吸煙的患者應(yīng)用氯吡格雷治療可能抑制血小板聚集的效果更佳，但同時面臨更大的出血風(fēng)險，這意味著臨床應(yīng)用氯吡格雷時應(yīng)考慮患者的吸煙狀態(tài)，權(quán)衡風(fēng)險收益的關(guān)系。

同年，Desai等[2]就吸煙數(shù)量是否對氯吡格雷藥效有不同影響進(jìn)行了研究。納入3429例ST段抬高型心肌梗死患者，分成5組：當(dāng)前不吸煙組（1732例）、每日 1～9支組（206例）、每日 10～19支組（354例）、每日20～29支組（715例）、每日≥30支組（422例）。結(jié)果顯示，每日吸煙≥10支的患者30 d內(nèi)氯吡格雷在減少心血管死亡、再發(fā)心肌梗死和再次緊急血運重建方面更有效（OR=0.54，95%CI 0.38～0.76）。

2013年，Gagne等[6]對6個臨床試驗進(jìn)行了Meta分析，對于吸煙者，氯吡格雷減少了25%的主要血管事件的發(fā)生，而對于非吸煙者，氯吡格雷減少了8%的主要血管事件的發(fā)生。在安全性方面，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林的風(fēng)險比率不同，從未吸煙組為1.31，曾經(jīng)吸煙組為1.43，一直吸煙組為1.62，提示吸煙狀態(tài)下增加了出血風(fēng)險。與該文同時刊出的評論認(rèn)為，目前迫切需要前瞻性的臨床試驗以進(jìn)一步評估吸煙對血小板抑制的影響[7]。

2014年，Heart再次發(fā)表了一篇Meta分析[8]，納入7項大規(guī)模臨床研究和12項實驗室研究。基于臨床研究匯總分析得知，在非吸煙人群中氯吡格雷抗血小板治療僅能使主要心血管事件降低10%，而在吸煙者中則可以降低29%的主要心血管事件，吸煙者獲益是非吸煙者的2.9倍?；趯嶒炇已芯糠治龅弥鼰熣呓?jīng)氯吡格雷治療后血小板反應(yīng)性明顯降低，但是不同研究間存在明顯異質(zhì)性（I276.2%，P=0.000）。研究結(jié)果認(rèn)為，吸煙者較非吸煙者對氯吡格雷臨床獲益更明顯，吸煙能改變氯吡格雷藥效學(xué)特征。但是研究者反復(fù)強(qiáng)調(diào)研究中觀察到吸煙獲益更為顯著的“矛盾結(jié)果”不能被解釋成應(yīng)提倡吸煙，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)吸煙是心血管疾病重要危險因素；同時指出，吸煙者經(jīng)氯吡格雷治療后血小板反應(yīng)具有變異性，并有待進(jìn)一步的研究證實。

2016年，Reed等[9]研究了吸煙的影響性與氯吡格雷劑量的關(guān)系。納入5429名PCI術(shù)后患者，隨機(jī)分為2組，一組服用氯吡格雷75 mg，另一組服用150 mg，根據(jù)吸煙與否分層，分別在術(shù)后30 d及6個月監(jiān)測血小板反應(yīng)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在氯吡格雷75 mg組，吸煙者的血小板抑制率要高于非吸煙者，而在氯吡格雷150 mg組，兩者之前沒有顯著差異，這提示我們，非吸煙者要想達(dá)到同樣的抑制率，可能需要服用雙倍的氯吡格雷。

由于血小板對氯吡格雷的藥物反應(yīng)性受遺傳基因的影響，Edem等[10]還專門探討了“吸煙獲益”的結(jié)果在土耳其人群是否同樣存在，得到的結(jié)論也是一致的。

2.2 吸煙降低氯吡格雷療效 然而，上述研究并未得到公認(rèn)，也有人認(rèn)為吸煙可誘發(fā)抗血小板藥物反應(yīng)低下的發(fā)生，降低抗栓治療效果[11-13]。這可能與吸煙導(dǎo)致纖維蛋白結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[14]。

國內(nèi)學(xué)者對這方面研究較少。2011年張瑋等[15]評價了吸煙對急性心肌梗死患者服用氯吡格雷后血小板聚集率的影響，發(fā)現(xiàn)吸煙可以增加氯吡格雷抵抗，但吸煙數(shù)量與氯吡格雷抵抗發(fā)生率無關(guān)。次年，徐鵬等[16]選擇PCI術(shù)后的患者42例，分為吸煙組（22例）和非吸煙組（20例），采用常用的血小板活化標(biāo)記物CD61、CD62p作為檢測血小板活化程度的指標(biāo)。服藥前用流式細(xì)胞儀測定各組CD61、CD62p的陽性表達(dá)率，術(shù)后24 h、72 h再次測定CD61、CD62p的陽性表達(dá)率，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)論為吸煙未能增強(qiáng)PCI術(shù)后近期氯吡格雷的抗血小板作用。2013年，黃大海和齊海梅[17]探討吸煙對老年急性冠脈綜合征患者血小板活化功能的影響。將56例老年人分為非吸煙組30例和吸煙組26例，均給予氯吡格雷75 mg/d聯(lián)合阿司匹林100 mg/d，運用流式細(xì)胞儀測定兩組血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）的陽性表達(dá)率。結(jié)果顯示，吸煙明顯增加患者GPⅡb/Ⅲa的陽性表達(dá)率，使血小板活化性增加，從而降低抗血小板藥物的療效。然而，上述研究樣本量偏少，未考慮患者合并高血壓等疾病的影響，未考慮藥物間的相互反應(yīng)，結(jié)果有一定的局限性。因此，國內(nèi)尚需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步探討。

2.3 吸煙對氯吡格雷療效無顯著影響 Patti等[18]納入了250例PCI術(shù)后患者，通過VerifyNow P2Y12監(jiān)測患者P2Y12反應(yīng)單位（簡稱PRU，PRU值越高，說明氯吡格雷對血小板抑制水平越低），試驗前排除PRU>240的患者?；颊呷虢M后共監(jiān)測3個值，分別為患者基線PRU值、戒煙15 d后的PRU值、再次吸煙15 d后的PRU值，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)上述值并無顯著差異，吸煙與否及吸煙的數(shù)量并不影響氯吡格雷療效。研究者認(rèn)為，他們得到的結(jié)論之所以與“吸煙獲益”的結(jié)論不同，是因為該研究排除了高血小板反應(yīng)性的患者，而以往的研究并沒有剔除這部分患者。

3 吸煙增強(qiáng)氯吡格雷藥效的可能機(jī)制

雖然存在各種質(zhì)疑的聲音，但總體來講，認(rèn)為吸煙增強(qiáng)氯吡格雷療效者為多數(shù)。我們認(rèn)為影響機(jī)制主要有以下幾點：①煙草中的尼古丁可以增加血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞表面P2Y12受體的表達(dá)，增加氯吡格雷作用的靶點，從而使氯吡格雷抗血小板作用增加[19]。②吸煙增加了血小板表面P2Y12受體的結(jié)合力[20]。③吸煙可以干擾CYP亞型，誘導(dǎo)CYP1A2等的表達(dá)，從而促進(jìn)氯吡格雷向活性產(chǎn)物方向代謝[21,22]。并且吸煙影響CYP1A2活性是以一種劑量相關(guān)的方式，在健康志愿者中，CYP1A2活性的增加與每日吸煙量相關(guān)[23]，每日吸煙量在10支或以上者其CYP1A2酶的活性可增加66%[24]。④還有一種觀點認(rèn)為[25]，吸煙本身有急性誘導(dǎo)血小板聚集的作用，氯吡格雷阻斷血小板聚集作用的增強(qiáng)是一種對吸煙者造成凝血功能失調(diào)的反應(yīng)，在某種程度上也表明吸煙者與非吸煙者可能在血栓發(fā)生機(jī)制上有所不同，吸煙者更需要氯吡格雷的治療。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，目前國外多數(shù)研究均顯示吸煙口服氯吡格雷的受試者可能會獲益。但氯吡格雷受遺傳和環(huán)境影響，國內(nèi)尚需進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床研究，觀察吸煙是否影響氯吡格雷的療效，從而評估吸煙者使用常規(guī)劑量氯吡格雷的有效性和安全性，為臨床個體化用藥提供參考依據(jù)。

另外，如果研究結(jié)果顯示吸煙能增強(qiáng)氯吡格雷療效，這并非鼓勵患者繼續(xù)吸煙，而是旨在指導(dǎo)臨床用藥。因為仍有部分冠心病患者戒煙十分困難，那么對這部分人而言，在選用單聯(lián)抗血小板藥物時，氯吡格雷將是最佳方案。

［1］Bates Eric R，Lau Wei C，Angiolillo Dominick J.Clopidogreldrug interactions.J Am Coll Cardiol，2011，57：1251-1263.

［2］ Desai NR，Mega JL，Jiang S，et al.Interaction Between Cigarette Smoking and Clinical Benefit of Clopidogrel.J Am Coll Cardiol，2009，53：1273-1278.

［3］Young-Hoon J，Jung-Hyun C，Min-Kyung K，et al.Smoking at least 10 cigarettes per day increases platelet inhibition by clopidogrel in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction.Thromb Res，2010，126：e334-338.

［4］Gurbel PA，Bliden KP，Logan DK，et al.The influence of smoking status on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel and prasugrel：the PARADOX study.J Am Coll cardiol，2013，62：505-512.

［5］Berger JS，Bhatt DL，Steinhubl SR，et al.Smoking，clopidogrel，and mortality in patients with established cardiovascular disease.Circulation，2009，120：2337-2344.

［6］Gagne JJ，Bykov K，Choudhry NK.Effect of Smoking on Comparative Efficacy of Antiplatelet Agents： Systematic Review，Meta-Analysis，and Indirect Comparison.BMJ，2013，347：872.

［7］Hirschl MM.Smoking status and the effects of antiplatelet drugs.BMJ，2013，347：f5909-f5909.

［8］Zhen-Gang Z，Mao C，Yong P，et al.The impact of smoking on clinical efficacy and pharmacodynamic effects of clopidogrel：a systematic review and meta-analysis.Heart，2014，100：192-199.

［9］Reed GW，Cannon CP，Waalen J，et al.Influence of smoking on the antiplatelet effect of clopidogrel differs according to clopidogrel dose：Insights from the GRAVITAS trial.Catheter Cardiovasc Interv，2016 Feb 23.［Epub ahead of print］

［10］Edem E，Kirdok AH，Kinay AO，et al.Does “smoker′s paradox”exist in clopidogrel-treated Turkish patients with acute coronary syndrome.Platelets，2016，27：240-244.

［11］Willibald H，Dietmar T，Mega JL，et al.Impact of smoking on antiplatelet effect of clopidogrel and prasugrel after loading dose and on maintenance therapy.Am Heart J，2011，162：518-526.e5.

［12］Ahmadshah M，Eliot P，James S，et al.Frequency of aspirin resistance in a community hospital.Am J Cardiol，2006，98：577-579.

［13］Siasos G，Kioufis S，Oikonomou E，et al.Impact of C34T P2Y12 ADP receptor polymorphism and smoking status on cardiovascular outcome in coronary artery disease patient receiving clopidogrel.Int J Cardiol，2016，210：161-163.

［14］ Barua RS，Sy F，Srikanth S，et al.Acute cigarette smoke exposure reduces clot lysis——association between altered fibrin architecture and the response to t-PA.Thromb Res，2010，126：426-430.

［15］張瑋，湯新強(qiáng)，蔣麗華.吸煙對急性心肌梗死男性患者氯吡格雷抑制血小板功能的影響.中國藥物與臨床，2011，11：1014-1016.

［16］徐鵬，王寧夫，周亮，等.吸煙對氯吡格雷抗血小板活化作用的影響.醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41：127-130.

［17］黃大海，齊海梅.吸煙對老年急性冠狀動脈綜合征患者血小板活化功能的影響研究.中華全科醫(yī)師雜志，2013，12：202-204.

［18］Patti G，Polacco M，Taurino E.Effects of cigarette smoking on platelet reactivity during P2Y12 inhibition in patients with myocardial infarction undergoing drug -eluting stent implantation：results from the prospective cigarette smoking on platelet reactivity（COPTER） study.J Thromb Thrombolysis，2016，41：648-653.

［19］Cucina A，F(xiàn)uso AP，Cavallaro A.Nicotine inhibits apoptosis and stimulates proliferation in aortic smooth muscle cells through a functionalnicotinic acetylcholine receptor.J Surg Res，2008，150：227-235.

［20］Cho JR，Desai B，Haas MJ，et al.Impact of cigarette smoking on p2y12 receptor binding activity before and after clopidogrel therapy in patients with coronary artery disease.J Cardiovasc Transl Res，2014，7：47-52.

［21］Yousef AM，Arafat T，Bulatova NR，et al.Smoking behaviour modulates pharmacokinetics of orally administered clopidogrel.J Clin Pharm Ther，2008，33：439-449.

［22］Peng L，Zhang LN，Yang J，et al.Joint effects of CYP2C19*2 and smoking status on clopidogrel responsiveness in patients with acute coronary syndrome.Int J Cardiol，2015，180：196-198.

［23］ Bliden KP，Dichiara J，Lawal L，et al.The association of cigarette smoking with enhanced platelet inhibition by clopidogrel.J Am Coll Cardiol，2008，52：531-533.

［24］Vistisen K，Loft S，Poulsen HE.Cytochrome P450 IA2 activity in man measured by caffeine metabolism：effect of smoking，broccoli and exercise.Adv Exp Med Biol，1991，283：407-411.

［25］Chakroune AT，Asma A.Clopidogrel but not Aspirin prevents acute smoking-induced platelet aggregation in patients with stable coronary artery disease.Thromb Res，2008，123：640-643.

The impact of cigarette smoking on efficacy and safety of Clopidogrel

Coronary heart disease； Smoking； Platelets reactivity； P2Y12； Clopidogrel

100088 北京市，火箭軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科

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10．3969/j．issn．1672－5301．2016．09．002

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1672-5301（2016）09-0773-03

2016-03-30）