陶波 蔣學(xué)俊 方釗 魯明

綜述

冠狀動(dòng)脈生物可降解支架的研究現(xiàn)狀

陶波 蔣學(xué)俊 方釗 魯明

冠狀動(dòng)脈； 生物可降解支架； 聚合物； 金屬合金

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[1]是指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞致心肌缺血缺氧而引起的心臟病，已成為威脅人類(lèi)生命的重要?dú)⑹?。?977年Gruentzig[2]第1例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTCA）開(kāi)始，冠心病的治療有了新的突破。隨著介入心臟病學(xué)的發(fā)展、金屬裸支架（BMS）及藥物涂層支架（DES）的出現(xiàn)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)（PCI）在冠心病的治療上達(dá)到新的里程碑。但是金屬裸支架長(zhǎng)期存留在血管內(nèi)造成血管壁慢性損傷，刺激內(nèi)膜下平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致血管內(nèi)再狹窄的發(fā)生[3]。而覆蓋抗增殖藥物的藥物涂層支架（DES）雖然能夠很好地抑制血管內(nèi)膜增生，極大地減少血管內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，但仍然可以導(dǎo)致亞急性或晚期血栓形成，故需要12個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間的雙聯(lián)抗血小板治療；并且藥物涂層支架的金屬異物存在也會(huì)導(dǎo)致血管的慢性炎癥，長(zhǎng)時(shí)間服藥對(duì)患者的依從性和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)都是巨大的挑戰(zhàn)[4]。因此，生物可降解支架（BDS）的出現(xiàn)成為必然的趨勢(shì)。

1 生物可降解支架的優(yōu)點(diǎn)

理想的冠狀動(dòng)脈生物可降解支架的優(yōu)點(diǎn)[5,6]：①具有良好的組織相容性；②早期提供足夠的機(jī)械支撐，隨后完全降解，重建了血管的正常血流，降低了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；③生物可降解性，降解產(chǎn)物對(duì)機(jī)體組織無(wú)害；④可攜帶比金屬支架更多的抗增殖藥物，局部緩慢釋放；⑤較低的免疫源性和血栓源性；⑥使MRI等無(wú)創(chuàng)檢查成為可能，便于患者術(shù)后的隨訪。

2 生物可降解支架的類(lèi)型

目前主要研究的三大生物可降解支架為可降解聚合物支架、可降解鎂合金支架及可降解鐵合金支架。

2.1 生物可降解聚合物支架 生物可降解聚合物支架是目前研究最多的一種，它是以高分子聚合物為骨架，在早期提供足夠的血管支撐，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝排出體外。目前美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于人體的高分子聚合物有聚乳酸（PLA）、聚己內(nèi)酯（PCL）、聚羥基乙酸（PGA）、聚羥基烷酸酯及聚乳酸/聚羥基乙酸（PLGA）共聚物等，其中聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）研究最為廣泛[7,8]。聚乳酸有左旋和右旋之分，由于人體內(nèi)主要為左旋聚乳酸（PLLA），所以一般選用左旋聚乳酸。綜合考慮機(jī)械性能、生物組織相容性及可降解性能，PLA及PGA最適合作為高分子骨架材料，而PLA強(qiáng)度高，降解較慢；PGA強(qiáng)度低，降解快。綜合利用兩者的優(yōu)缺點(diǎn)，通過(guò)適當(dāng)?shù)淖饔?，將兩者共聚，得到不同的PLGA，滿(mǎn)足對(duì)降解時(shí)間的調(diào)控。目前在全球范圍內(nèi)開(kāi)展臨床研究的有：日本Igaki公司的Igaki-Tamai支架（IT）、美國(guó)雅培公司的生物可降解依維莫司洗脫支架（BVS）、美國(guó)生物吸收公司的Ideal支架、美國(guó)Reva醫(yī)療科技公司的REVA支架、美國(guó)Elixir公司的DESOLVE支架、法國(guó)ART的ART18Z支架及上海微特生物技術(shù)公司的XINSORB支架。

2.1.1 Igaki-Tamai支架（IT） IT支架是最早的植入人體進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可降解支架，它是以左旋聚乳酸（PLLA）為骨架，采用螺旋設(shè)計(jì)，完全降解大概需要24～36個(gè)月。1999年，Tamai等[9]公布了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，顯示6個(gè)月支架結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。2000年，Tamai等[10]進(jìn)行了臨床試驗(yàn)研究，在15例患者的19處病變植入25例支架，術(shù)后30 d沒(méi)有發(fā)生血管內(nèi)血栓和主要心臟不良事件，并且第一次證實(shí)與裸金屬支架相比，生物可降解支架并沒(méi)有引起過(guò)度的內(nèi)膜增生。2012年，Nishio等[11]公布了一項(xiàng)10年的臨床前瞻性研究的隨訪結(jié)果，10年間患者免于全因死亡、心臟性死亡和主要心臟不良事件的存活率為87%、98%和50%，靶血管血運(yùn)重建率第1年是16%、第5年是18%、第10年是28%。這一結(jié)果證明了IT支架在人體的長(zhǎng)期安全性及可行性。但是此項(xiàng)研究樣本量較小，仍然需要更大規(guī)模的、多中心的大型臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估其安全性及可行性。另外，由于IT支架是熱誘導(dǎo)的自我膨脹性支架，它需70°C熱水的提前誘導(dǎo)，使支架膨脹撐開(kāi)，這種熱誘導(dǎo)過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致局部的動(dòng)脈壁壞死、血管內(nèi)膜的過(guò)度增生及血小板的黏附，從而引起血栓的形成，這在一方面也降低了其臨床的可行性。新一代的IT支架進(jìn)行了相關(guān)改良，改用球囊擴(kuò)張方式進(jìn)行釋放。此外IT支架沒(méi)有搭載抗增殖藥物，其抗內(nèi)膜增生、預(yù)防再狹窄等作用仍需進(jìn)一步加強(qiáng)。

2.1.2 BVS支架 BVS支架是2006年由美國(guó)雅培公司研發(fā)，以PLLA材料作為骨架，PDLA材料作為材料涂層釋放載體，搭載抗增生藥物依維莫司。早期雅培開(kāi)展了ABSORB A臨床試驗(yàn)。2009年Serruys等[12]研究結(jié)果顯示，30例植入第一代BVS的患者29例無(wú)支架血栓形成，僅在第46天出現(xiàn)一例非Q波型心肌梗死，心血管主要不良事件發(fā)生率為3.4%，這顯示BVS支架在人體的長(zhǎng)期安全性及可行性。6個(gè)月后血管內(nèi)超聲（IVUS）顯示支架面積術(shù)后即刻減少了11.8%[13]，表明出現(xiàn)了管腔回縮及管腔丟失。隨后雅培公司改進(jìn)了支架的設(shè)計(jì)，進(jìn)行了ABSORB B臨床試驗(yàn)。ABSORB B試驗(yàn)選擇101例患者植入BVS1.1支架，隨訪試驗(yàn)結(jié)果[14,15]顯示，6個(gè)月管腔丟失為（0.19±0.18）mm，管腔丟失率為5.4%，無(wú)血栓事件產(chǎn)生，12個(gè)月管腔丟失（0.27± 0.32）mm，管腔丟失率為1.94%，MACE發(fā)生率為7.1%。BVS1.1與BVS1.0相比，晚期的血管回縮基本消失，降解更加緩慢，支撐作用時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)。Murmatsu等[16,17]進(jìn)行了關(guān)于BVS支架植入后分支血管阻塞情況的ARSORB-EXTEND試驗(yàn)，結(jié)果顯示支架植入后分支血管阻塞發(fā)生率為6.0%，由此所致的圍手術(shù)期心肌梗死發(fā)生率為6.5%，表明與金屬支架相比，BVS有更高的小分支（≤0.05mm）血管阻塞率。ABSORB-Ⅱ中期研究[18]納入了501例患者，接受BVS的有335例患者（364處病變），接受依維莫司洗脫金屬支架的有166例患者（182處病變），術(shù)后兩組植入后急性回縮均為0.19mm，定量冠狀動(dòng)脈造影顯示前者為1.15mm，后者為1.46mm，定量血管內(nèi)超聲顯示前者為2.85mm2，后者為3.60mm2；隨訪1年顯示，心絞痛發(fā)生率前者為22%，后者為30%，主要靶病變失敗率（TLF）前者為4.8%，后者為3.0%。數(shù)據(jù)表明，與接受依維莫司洗脫金屬支架的患者相比接受BVS的患者的即刻管腔獲得（ALG）顯著降低，且二者在ALG方面的差異與支架植入后的即刻支架回縮無(wú)關(guān)，兩種支架對(duì)臨床結(jié)局和心絞痛狀態(tài)的影響并無(wú)顯著差異。這一結(jié)果令人鼓舞，但仍需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪評(píng)估其可能的更遠(yuǎn)期效益。據(jù)了解，ABSORBⅢ和ABSORBⅣ研究已經(jīng)開(kāi)展，期待能為我們帶來(lái)更好的結(jié)果。

2.1.3 Ideal支架 Ideal支架是由多聚物酸酐為骨架，骨架表明涂層為雷帕霉素組成的完全可降解球囊擴(kuò)張支架。WHISPER研究[19]總共納入11例患者，IVUS和光學(xué)相關(guān)斷層掃描（OCT）均未發(fā)現(xiàn)彈性回縮，但術(shù)后隨訪1年發(fā)現(xiàn)有明顯的內(nèi)膜增生，可能與搭載的抗增殖藥物較少或洗脫速度較快有關(guān)。隨后該支架進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，增加了搭載的藥物量，延長(zhǎng)了洗脫過(guò)程。目前該支架還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

2.1.4 REVA支架 REVA支架是由多聚碘化酪氨酸烷基碳酸酯為骨架的可降解支架，其在體內(nèi)可降解為水、二氧化碳、乙醇等對(duì)人體無(wú)毒副作用的產(chǎn)物，完全降解需要36個(gè)月。第一代REVA支架并未涂層抗增殖藥物，它采用獨(dú)特的“滑動(dòng)與鎖定”設(shè)計(jì)，能為支架提供較好的徑向支撐力，使急性回縮率明顯降低。RESORB研究[20]納入25例患者，血管造影顯示植入支架后的最小管腔直徑由（0.88± 0.39）mm增加到（2.76±0.36）mm，與金屬支架相似，但隨訪4～6個(gè)月發(fā)現(xiàn)主要靶病變失敗率（TLF）顯著增高。因此支架被重新設(shè)計(jì)，第二代采用螺旋滑動(dòng)與鎖定的結(jié)構(gòu)，并搭載抗增殖藥物西羅莫司。目前REVA公司正在開(kāi)展RESTORE和RESTORE-Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

2.1.5 DESOLVE支架 DESOLVE支架是以PLLA為骨架，搭載兩種抗增殖藥物（Novolimus和My－olimus），完全降解需要18～36個(gè)月。Verheye[21]開(kāi)展了FIM（首次用于人體的臨床）試驗(yàn)，納入16例患者，術(shù)后30天1例患者出現(xiàn)螺旋性?shī)A層而行冠脈搭橋術(shù)，30～180天1例患者需要進(jìn)行靶病變血運(yùn)重建（TLR），術(shù)后6個(gè)月隨訪，全因死亡率、心肌梗死率及支架內(nèi)血栓發(fā)生率為0。基于以上結(jié)果，Elixir公司正在開(kāi)展一項(xiàng)多中心的大型前瞻性試驗(yàn)DESOLVE NX試驗(yàn)，初步納入120例患者，進(jìn)一步評(píng)估DESOLVE支架的安全性與有效性。

2.1.6 ART18Z支架 ART18Z支架是以PDLLA為骨架，未攜帶抗增殖藥物，18～24個(gè)月后完全降解。ARTDIVA研究已經(jīng)正式啟動(dòng)，主要研究終點(diǎn)為術(shù)后6個(gè)月主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生率。目前研究已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果尚未公布。

2.1.7 XINSORB支架 XINSORB支架是由我國(guó)首個(gè)自主開(kāi)發(fā)的生物可降解支架，是以聚天冬氨酸-共-丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯和聚乙交酯所構(gòu)成的球囊擴(kuò)張可降解支架，它搭載有抗增殖藥物雷帕霉素，其兩端有不透X線的標(biāo)記以指示支架是否正確放置。XINSORB FIM研究已于2013年正式開(kāi)展，納入30例患者，主要終點(diǎn)為術(shù)后1個(gè)月MACE發(fā)生率和6個(gè)月晚期管腔丟失（LLL）。前期結(jié)果顯示MACE率及血栓發(fā)生率為0%，目前還在處于隨訪階段。

2.2 生物可降解鎂合金支架 鎂是人體含量較多的必需元素，而支架降解產(chǎn)生的鎂不會(huì)產(chǎn)生不良影響[22]。降解后產(chǎn)生的鎂離子具有抗心律失常作用，對(duì)心肌梗死的治療有較好的促進(jìn)作用；此外鎂離子還具有抗血栓、抑制平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用[23,24]，所以鎂支架目前被認(rèn)為有很大的潛力。由于單純的鎂支架降解速率較快，現(xiàn)主要研究的是鎂合金支架。目前被廣受關(guān)注的鎂合金支架為Biotronik的AMS支架。2007年Erbel等[25]在美國(guó)心臟病學(xué)年會(huì)上公布了FIM試驗(yàn)（PROGRESSAMS），納入63例患者，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)前兩個(gè)月并無(wú)MACE發(fā)生，4個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)LLL達(dá)到（1.08± 0.49）mm，TLR的發(fā)生率為23.8%，12個(gè)月MACE發(fā)生率達(dá)到26.7%。這一方面說(shuō)明AMS支架的安全性，但由于其過(guò)早降解導(dǎo)致晚期管腔丟失（LLL）。為此，Biotronik對(duì)支架進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，并搭載了抗增殖藥物紫杉醇，形成AMS-2支架（DREAMS 1.0）。BIOSOLVE-1研究[26]評(píng)價(jià)了AMS-2支架（DREAMS 1.0），納入了46例患者，術(shù)后隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)MACE率4%，1年發(fā)現(xiàn)MACE率7%，期間發(fā)生了2起TLR及1起MI，LLL達(dá)到（0.52±0.39）mm，比 AMS-1的 LLL有所減少。AMS-3支架（DREAMS2.0）改用了雷帕霉素作為抗增殖藥物，目前還處在動(dòng)物試驗(yàn)階段。

2.3 生物可降解鐵合金支架 鐵是人體重要的必需元素，鐵合金用作生物可降解支架有合適的降解速率，擁有較好的力學(xué)性能、晚期的ST發(fā)生率等優(yōu)勢(shì)。2001年P(guān)euster等[27]首次將由Armco鐵制成的生物可降解支架植入了新西蘭兔降主動(dòng)脈，術(shù)后無(wú)明顯的炎性反應(yīng)及增生反應(yīng)，第一次證實(shí)了鐵合金支架的安全性。2006年P(guān)euster等[28]將純鐵支架植入豬的降主動(dòng)脈，術(shù)后隨訪1年發(fā)現(xiàn)支架性能良好，未出現(xiàn)鐵過(guò)量及相關(guān)器官的毒性反應(yīng)。2008年Waksman等[29]將純鐵支架植入豬的冠狀動(dòng)脈，術(shù)后28天未出現(xiàn)炎癥反應(yīng)及血栓形成，但4個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)支架仍可見(jiàn)，說(shuō)明鐵降解緩慢。未來(lái)生物鐵合金可降解支架主要研究重點(diǎn)是如何調(diào)控速率及改善支架的設(shè)計(jì)，以更好地開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

3 小結(jié)和展望

目前大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)生物可降解支架植入人體的安全性和療效。但生物可降解支架仍然存在著較多的局限性，主要是機(jī)械力學(xué)性能與降解速率。生物可降解聚合物支架在降解速率上有很好的優(yōu)勢(shì)，但機(jī)械力學(xué)性能方面與生物可降解金屬支架相比，仍然有不小的差距，而生物可降解金屬支架存在降解速率方面的問(wèn)題。最理想的生物可降解支架材料應(yīng)具有良好的組織相容性，不引起炎癥反應(yīng)，不引起血管內(nèi)膜及平滑肌的增生，有不錯(cuò)的機(jī)械支撐性能，合適的降解時(shí)間以利于血管恢復(fù)。隨著材料科學(xué)的不斷發(fā)展，相信生物可降解支架肯定能成為心血管介入史上下一座里程碑。

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The research of biodegradable coronary artery stents

Coronary artery； Biodegradable stents； Polymer； Metal alloy

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81170307）

430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

蔣學(xué)俊，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.001

R541.4

A

1672-5301（2016）04-0289-04

2015-11-29）