綜述

他汀類藥物多效性研究新看點

1976年美伐他汀問世以來，其臨床結(jié)果及藥理作用被逐步深入了解。他汀類藥物作為膽固醇合成中的限速酶，即羥甲基-戊二酸單酰輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，抑制肝臟膽固醇的合成。他汀類藥物除具有降低血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇作用外，還可以有效降低血甘油三酯和升高高密度脂蛋白膽固醇。他汀類藥物的調(diào)脂藥理作用已基本明白。治療血脂異常相關(guān)疾病研究的同時有許多新適應(yīng)證的報道已被FDA認(rèn)可[1]。近年來，隨著對他汀類藥物的廣泛臨床應(yīng)用和其作用機(jī)制的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)其尚有許多具有臨床意義的非調(diào)脂作用，即他汀類藥物的多效性，如抗凝、抗血小板、抗炎、抗心律失常等作用逐漸被認(rèn)識。本文就他汀類藥物的多效性研究作如下綜述。

1 抗凝作用

凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)纖維蛋白的形成及分解，對于有動脈粥樣硬化的患者來說，對凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有重要意義。組織因子（TF）是啟動外源性凝血的關(guān)鍵始動因子，在不穩(wěn)定的粥樣斑塊中TF水平可明顯升高。Colli等[2]的研究第一次報道了他汀類藥物對凝血系統(tǒng)的干預(yù)作用，證實氟伐他汀可通過抑制蛋白質(zhì)的二牛龍牛兒基丙?；鴾p少TF的生物合成。Undas等[3]納入低密度脂蛋白膽固醇＞3.4 mmol/L（130 mg/dl）的患者14例，均給予辛伐他汀治療3 d（40 mg/d），治療后因子Va（FVa）輕鏈生成降低20.2%（P=0.008），F(xiàn)Va重鏈生成降低 20.4%（P= 0.01)，凝血酶生成從（0.258±0.017）nmol·L-1·s-1下降到（0.176±0.014）nmol·L-1·s-1（P=0.006）。此項試驗表明，短期給予他汀類藥物即可引起凝血酶及FVa的減少，從而抑制凝血反應(yīng)。Tripodi等[4]的研究共納入51例他汀類藥物治療的高膽固醇患者，分別測定治療前與治療后2個月的總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及凝血酶水平。給予他汀類藥物治療后，凝血酶水平降低［2048 nM/min（1764-2375）比2372 nM/min（2008-2617），P＜0.01］，表明他汀類藥物與降低凝血酶生成直接相關(guān)。

血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）是一種促進(jìn)凝血酶活化蛋白 C（Protein C，PC）的輔助因子。TM可與凝血酶發(fā)生特異性的構(gòu)象改變，其形成的復(fù)合物可以下調(diào)凝血酶的促凝功能，并且還可增加PC的活化效率，活化的蛋白 C（activated protein C，APC）可使凝血因子Ⅴa、Ⅷa失活，可與Ⅹa因子結(jié)合從而抑制內(nèi)外源性凝血反應(yīng)。實驗[5,6]證實，他汀類可通過抑制類Rho蛋白（如Rac1和Cdc42）異戊二烯化及核因子-ΚB（unclear factor kappa B，NFΚB）的活性，使內(nèi)皮細(xì)胞TM的表達(dá)增加。

他汀類藥物可下調(diào)NF-ΚB的表達(dá)，從而抑制信號蛋白如Rho/Rho激酶的異戊二烯化而降低TF表達(dá)。實驗[7-9]發(fā)現(xiàn)，他汀可降低人單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的TF抗原活性及mRNA水平，其機(jī)制就是通過抑制信號蛋白如Rho/Rho激酶的異戊二烯化而實現(xiàn)的。

高脂血癥及脂質(zhì)代謝紊亂除了參與動脈粥樣硬化形成之外，還引發(fā)血氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）生成增多，同時可引起單核細(xì)胞表達(dá)CD36/TLR4/TLR6異源三聚體增加，該三聚體可被ox-LDL活化，從而誘導(dǎo)TF表達(dá)，促進(jìn)血栓前狀態(tài)的發(fā)生。Owens等[10]以高膽固醇血癥的LDL受體缺乏小鼠、非洲綠猴為研究對象，給予辛伐他汀治療4周后，ox-LDL、單核細(xì)胞來源的表達(dá)組織因子的微粒（TF+MP）活性、總微粒（MP）含量、白細(xì)胞的TF表達(dá)水平、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物 （thrombin-antithrombin complexes，TAT）、D-二聚體（DD）水平顯著下降，證明辛伐他汀可以抑制ox-LDL誘導(dǎo)的TF表達(dá)，并且與辛伐他汀的降血脂作用無關(guān)。

2 抗血小板作用

抑制血小板的活化是他汀類藥物抗血栓作用的另一種機(jī)制。他汀類藥物通過其強(qiáng)大的降脂作用，減少血管內(nèi)皮的脂質(zhì)浸潤及泡沫細(xì)胞的形成，從而延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)一步進(jìn)展，并同時降低血液的黏稠度和高凝狀態(tài)。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，LDL可介導(dǎo)ADP誘導(dǎo)的纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，且呈現(xiàn)LDL劑量依賴性。

血小板被激活后，血小板內(nèi)部的CD40L可迅速表達(dá)于血小板表面，進(jìn)而被水解為可溶性CD40L，可溶性CD40L具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和促進(jìn)凝血的生物學(xué)活性，他汀類藥物可降低可溶性CD40L水平及可溶性CD40L介導(dǎo)的高凝狀態(tài)[12]進(jìn)而發(fā)揮抗血小板及抗凝作用。

CD62P是血小板活化的特異性標(biāo)志物，屬于選擇素黏附分子家族，主要存在于靜止血小板胞漿內(nèi)的α顆粒中。當(dāng)血小板活化時CD62p隨α顆粒內(nèi)容物的釋放與質(zhì)膜融合表達(dá)于血小板膜，除了反映血小板活化程度及功能狀態(tài)之外，還介導(dǎo)血小板與中性粒細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的黏附功能。國內(nèi)研究[13]發(fā)現(xiàn)，給予急性冠狀動脈綜合征（ACS）、冠狀動脈介入術(shù)后患者不同劑量的辛伐他汀治療，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀20 mg/d和40 mg/d均具有抑制血小板膜糖蛋白CD62、CD63的作用，并且辛伐他汀40 mg/d組抑制更明顯。趙燕等[14]采用流式細(xì)胞術(shù)（FCM）及單克隆抗體標(biāo)記法，測定CD62p、CD40L的百分率，發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林+阿托伐他汀組CD62p、CD40L的百分率（%）與服藥前及只服用阿司匹林相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

Endres等[15]的研究提示，他汀類藥物可專一性的上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）表達(dá)。一氧化氮（NO）與血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)，不僅介導(dǎo)血管擴(kuò)張，同時也被證明可以在體內(nèi)外發(fā)揮抑制血小板聚集的功能。Laufs等[16]發(fā)現(xiàn)，他汀類可上調(diào)血小板本身的eNOS活性來對抗血小板本身的聚集反應(yīng)。

3 抗炎作用

3.1 心血管系統(tǒng)疾病 他汀類藥物已廣泛用于冠心病的一、二級預(yù)防[17,18]。越來越多的證據(jù)顯示其具有顯著抗炎作用。

ACS是冠狀動脈性心臟病的一種特殊疾病譜，ACS的發(fā)生機(jī)制是由于斑塊的潰蝕、破損基礎(chǔ)上導(dǎo)致血栓形成。冠脈斑塊內(nèi)有激活的巨噬細(xì)胞，其能促進(jìn)斑塊破裂、血栓形成和血管收縮。ACS患者外周血白細(xì)胞升高、血沉增快和C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎癥標(biāo)志物水平升高?？寡讓⒊蔀轭A(yù)防和治療ACS的趨勢。

有研究[19]顯示，在ACS發(fā)病48 h內(nèi)服用阿托伐他汀可迅速降低CRP濃度，因此說明斑塊的不穩(wěn)定性與炎癥反應(yīng)有關(guān)。另有研究[20]顯示，ACS患者早期應(yīng)用阿托伐他汀4周，可明顯降低血漿高靈敏度CRP（hs-CRP）水平，從而發(fā)揮抗炎作用。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 大量研究表明，他汀類藥物不僅對卒中有一級、二級預(yù)防作用，還有神經(jīng)保護(hù)作用。其中抗炎在神經(jīng)保護(hù)中起到顯著作用。

一項多中心隨機(jī)對照試驗[21]納入17 802例低密度脂蛋白膽固醇水平正常，但hs-CRP升高的患者，其結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀組患者h(yuǎn)s-CRP較對照組下降37%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，主要心血管事件及卒中風(fēng)險減少顯著，提示他汀類藥物可能通過抗炎作用而發(fā)揮其神經(jīng)血管保護(hù)作用。另一研究[22]也發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀及瑞舒伐他汀可以通過顯著減少患者血小板活性和氧化低密度脂蛋白、hs-CRP水平而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3.3 呼吸系統(tǒng)疾病 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統(tǒng)的常見疾病。近年來相關(guān)他汀類藥物研究顯示，其可能在抑制COPD炎癥反應(yīng)及改善COPD氣道重塑等方面有較好的作用。臨床和動物實驗[23,24]均顯示，他汀類藥物對體循環(huán)和肺循環(huán)都具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，這可能有助于COPD抗炎治療。

Maher等[25]的研究顯示，他汀類藥物減少肺組織嗜中性粒細(xì)胞匯集，這很有可能較大程度降低炎癥事件，如巨噬細(xì)胞匯集、淋巴細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的釋放，特別是對肺部嗜中性粒細(xì)胞性炎癥具有重要影響的IL-8的釋放受到抑制。Younis等[26]回顧性分析485例吸煙或戒煙的老年患者，研究他汀類藥物對肺功能的影響，結(jié)果顯示他汀類組COPD患者的肺功能較對照組患者肺功能明顯改善，并且指出他汀類藥物均可延緩吸煙或戒煙老年COPD患者的肺功能惡化。另有研究[27,28]顯示，他汀類藥物與提高COPD患者急性加重期生存率具有相關(guān)性，并且聯(lián)用糖皮質(zhì)激素更有利于改善患者預(yù)后。

4 抗心律失常作用

近年來他汀類藥物在心律失常的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)逐漸增多，尤其是抗房性和室性心律失常。臨床和基礎(chǔ)研究均顯示他汀類藥物具有除調(diào)脂作用之外的諸多作用。一項薈萃分析[29]結(jié)果顯示，他汀治療后，房顫（AF）發(fā)生RR=0.73（95%CI 0.62～0.86），室性心律失常（VA）發(fā)生RR=0.64（95%CI 0.44～0.94），兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，他汀類藥物可使AF和VA的發(fā)生率及復(fù)發(fā)率降低。Young等[30]隨訪449例穩(wěn)定型冠心病患者顯示他汀治療能夠減少AF的發(fā)病率。ARMYDA研究[31]也證實，擇期行體外循環(huán)心臟手術(shù)的200例患者術(shù)前給予阿托伐他汀，與安慰劑組比較，能降低術(shù)后AF的發(fā)生率（P= 0.017），OR=0.39（95%CI 0.18～0.85），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另一項研究[32]納入2980例患者，結(jié)果顯示，他汀類藥物與降低心臟搭橋術(shù)后房顫的風(fēng)險有關(guān)（P<0.01），OR=0.42（95%CI 0.27～0.66），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并且術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物（特別是阿托伐他?。┛擅黠@降低房顫的發(fā)生風(fēng)險。De Sutter等[33]研究78例冠心病合并惡性VA而植入ICD的患者，結(jié)果顯示，他汀組（27例）患者惡性VA復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（51例）（P=0.004）。另有一項研究[34]對654例植入ICD的冠心病患者進(jìn)行17個月隨訪，結(jié)果顯示，規(guī)律服用他汀類藥物組惡性VA或心臟性猝死的發(fā)生率明顯低于不規(guī)律用藥組（P=0.01）。

5 在射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭中的作用

左室肥厚是射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭形成最重要的病理基礎(chǔ)之一。動物及人類肥厚型心肌病模型實驗均可發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能逆轉(zhuǎn)心室肥厚[35-37]。氧化應(yīng)激與心衰密切相關(guān)。有研究[38]指出，通過減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物也可以抑制心肌肥厚。

Tehrani等[39]研究270例射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者，隨訪5年，發(fā)現(xiàn)他汀類治療組患者較非他汀類治療組患者生存率明顯改善（P=0.029），HR= 0.65（95%CI 0.45～0.95）。另有一項對17 958例射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFPEF）的大型病例研究[40]發(fā)現(xiàn)，從2005-2013年使用他汀類治療的患者死亡率呈明顯減低趨勢，他汀類藥物的應(yīng)用可使死亡風(fēng)險降低 40%（P<0.01），RR=0.60（95%CI 0.49～0.74）。然而近期有研究[41]發(fā)現(xiàn)，他汀類治療血脂異常的左室舒張功能障礙患者并不能明顯改變主要終點事件（E/E′）。因此，他汀類藥物治療射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭仍需更多臨床研究來了解其對HFPEF的治療機(jī)制。

6 其他

他汀類藥物的多效性甚至在癌癥領(lǐng)域也發(fā)揮效果。他汀類藥物競爭性地抑制HMG-CoA還原酶，并且是抑制HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸的主要限速酶。具體地說，通過他汀類抑制HMG-CoA還原酶已被證明可阻止甲羥戊酸（Ras，Rho和Rac的前體）的合成從而發(fā)揮抗癌作用。他汀類藥物可以抑制多種癌細(xì)胞類型，包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、間皮瘤和急性髓性白血病細(xì)胞的生長[42]。一項薈萃分析納入了2 403 644例患者，其中2465例白內(nèi)障患者，結(jié)果顯示，他汀類可減低19%白內(nèi)障的發(fā)生風(fēng)險（P= 0.0009），OR=0.81（95%CI 0.72～0.92）。此外該研究還顯示，白內(nèi)障摘除術(shù)后終點病理檢查差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），OR=0.66（95%CI 0.61～0.71）[43]。

綜上所述，他汀類藥物的多效性在多系統(tǒng)疾病的防治中都顯示出較好結(jié)果，但其作用機(jī)制尚未十分明確，仍需多中心大樣本的前瞻性基礎(chǔ)和臨床研究來進(jìn)一步佐證。但是我們相信，隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，其多效性在今后多系統(tǒng)、多領(lǐng)域疾病的防治中必會起到更加重要的作用。

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The review of pleiotropic effects statins

李雪松 賈新未 王艷飛 高淑賢

他汀類； 抗凝； 抗血小板

Statins； Anticoagulation； Antiplatelet

河北大學(xué)附屬醫(yī)院青年基金（項目編號：2015Q015）

071000 河北省保定市，河北大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

賈新未，E-mail:jxw1967@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.006

R54

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1672-5301（2016）04-0309-05

2015-12-16）