王雪成葛欣

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結(jié)直腸癌對腸壁神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

王雪成1葛欣2

【摘要】結(jié)直腸癌是全球第三大常見的惡性腫瘤，其源發(fā)于腸壁粘膜，在癌細(xì)胞生長浸潤的過程中漸次侵犯腸壁的各層。當(dāng)結(jié)直腸癌細(xì)胞侵犯到腸壁神經(jīng)系統(tǒng)的時(shí)候，可能影響腸壁神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、形態(tài)及其分泌的遞質(zhì)。很多學(xué)者希望通過對結(jié)直腸癌對腸壁神經(jīng)影響的研究，來解釋患者的臨床癥狀，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腸壁神經(jīng)系統(tǒng)的破壞也必定引起腸道功能的改變。本文就目前結(jié)直腸癌對腸壁神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究現(xiàn)狀做一個(gè)綜述。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤； 神經(jīng)系統(tǒng)； 神經(jīng)遞質(zhì)； PGP 9.5

結(jié)直腸癌是一種常見的惡性腫瘤。目前的研究認(rèn)為，大部分的結(jié)直腸癌是由息肉，尤其是腺瘤型息肉發(fā)生惡變導(dǎo)致的［1］。腺瘤性息肉起源于腸道腺隱窩中的上皮細(xì)胞，逐漸萌生并且向上生長。當(dāng)上皮細(xì)胞惡變后，癌變的細(xì)胞會突破基底膜向下侵犯腸壁各層。在腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中，無疑會累及腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS），并出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能上的變化。這種變化不僅會導(dǎo)致腸道功能的改變，而且也可能作為判斷預(yù)后的指標(biāo)。本文將在這兩方面做一個(gè)綜述。

一、ENS簡介

ENS由英國生理學(xué)家Langley首次發(fā)現(xiàn)并為其命名［2］。由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞共同組成的ENS，其神經(jīng)元的細(xì)胞體主要位于粘膜下神經(jīng)叢和肌間神經(jīng)叢中。粘膜下神經(jīng)叢可分為淺叢和深叢，其神經(jīng)元多為分泌型神經(jīng)元，主要支配腸道的粘膜，并與肌間神經(jīng)叢相互聯(lián)絡(luò)。位于環(huán)形肌和縱行肌之間的肌間神經(jīng)叢，通過釋放多種興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)來控制平滑肌的運(yùn)動，調(diào)節(jié)腸道的功能［3］。

根據(jù)分泌遞質(zhì)的不同，可將腸壁內(nèi)的神經(jīng)元分為膽堿能神經(jīng)元、腎上腺素能神經(jīng)元和肽能神經(jīng)元等類型。膽堿能神經(jīng)元分泌的乙酰膽堿，可以刺激腸道平滑肌收縮。而腎上腺素能神經(jīng)元分泌的神經(jīng)遞質(zhì)主要是去甲腎上腺素，其作用是引起腸道平滑肌的舒張。肽能神經(jīng)元能分泌胃泌素和神經(jīng)降壓素，前者可以刺激腸道上皮細(xì)胞增生，后者可以促進(jìn)結(jié)腸道粘膜生長［4-6］。由此可見，ENS分泌的腸道神經(jīng)遞質(zhì)是腸神經(jīng)功能的重要執(zhí)行者。

二、結(jié)直腸癌對神經(jīng)元和神經(jīng)纖維數(shù)量的影響

Basel等［7］用蛋白基因產(chǎn)物（protein gene product 9.5，PGP 9.5）對患結(jié)腸癌的大鼠腸道標(biāo)本染色后發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌大鼠的粘膜下層內(nèi)PGP 9.5陽性神經(jīng)纖維相對密度比正常組明顯增高（P=0.01），同樣在環(huán)形肌和縱行肌層內(nèi)的PGP 9.5陽性神經(jīng)纖維相對密度也比正常組增高（P＜0.05）。作者認(rèn)為，神經(jīng)纖維相對密度的增加可能是由于神經(jīng)纖維數(shù)量確實(shí)增加了，但也不能排除在誘導(dǎo)結(jié)腸癌的過程中，誘導(dǎo)劑的作用促使神經(jīng)纖維數(shù)量增加所致。Godlewski等［8］用PGP 9.5對人類腸神經(jīng)系統(tǒng)染色，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌侵犯的區(qū)域其粘膜下神經(jīng)叢和肌間神經(jīng)叢的位置發(fā)生了改變，引發(fā)了推擠效應(yīng)，并且引起其中的神經(jīng)元和神經(jīng)纖維消失。這兩篇研究結(jié)果矛盾的原因，一方面可能是由于樣本種屬上的差別，另一方面可能是因?yàn)槟[瘤發(fā)生機(jī)制上的不同所致，畢竟動物實(shí)驗(yàn)所用的化學(xué)誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)發(fā)生的腫瘤不同于在自然環(huán)境下發(fā)生的腫瘤。

三、結(jié)直腸癌對腸道神經(jīng)遞質(zhì)的影響

2010年Kaleczyc等［9］應(yīng)用PGP 9.5抗體和其它相關(guān)抗體進(jìn)行雙標(biāo)記觀察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)結(jié)直腸癌侵犯到粘膜下神經(jīng)叢和肌間神經(jīng)叢時(shí)，各神經(jīng)叢中降鈣素基因相關(guān)肽的陽性神經(jīng)元數(shù)目和神經(jīng)纖維的密度比正常大腸均明顯減低（P≤0.05），由此推斷，患者出現(xiàn)的疼痛可能是由于結(jié)直腸癌在生長過程中對感覺神經(jīng)的破壞或者刺激所引起。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)各神經(jīng)叢內(nèi)的P物質(zhì)陽性神經(jīng)纖維密度也明顯減低，作者推測這可能是由于結(jié)直腸癌在侵犯過程中，引起神經(jīng)的破壞，導(dǎo)致分泌P物質(zhì)的神經(jīng)纖維減少，最終引起P物質(zhì)含量的降低。P物質(zhì)的減少，會抑制腸道的運(yùn)動和分泌功能，并且影響腸壁血運(yùn)。

Godlewski J的研究報(bào)道顯示［10］，當(dāng)結(jié)直腸癌侵犯到粘膜下和肌間神經(jīng)叢時(shí)，各神經(jīng)叢內(nèi)分泌神經(jīng)肽Y的神經(jīng)元數(shù)目和神經(jīng)纖維的密度比正常結(jié)腸均明顯減低（P≤0.05），作者推測，神經(jīng)肽Y的減低可能部分抑制腸道的收縮功能。該作者還研究了血管活性腸肽和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽神經(jīng)元及其纖維密度的變化。研究發(fā)現(xiàn)，雖然血管活性腸肽和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽的神經(jīng)元數(shù)量與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩者神經(jīng)元纖維的密度和對照組相比卻明顯降低。結(jié)合著兩種神級遞質(zhì)的功能，可以推測腸道的收縮、舒張以及分泌功能不可避免的會受到影響。

Pidsudko等［11］采用免疫熒光雙標(biāo)記法和酶聯(lián)免疫法檢測大腸癌和正常大腸神經(jīng)元數(shù)量的表達(dá)，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：采用免疫熒光雙標(biāo)法標(biāo)記的兩者粘膜下神經(jīng)叢中的甘丙肽神經(jīng)元數(shù)量相差不多，而在大腸癌侵犯的肌間神經(jīng)叢中，甘丙肽神經(jīng)元數(shù)量比正常組明顯增多且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但在免疫酶聯(lián)法中發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織中甘丙肽的含量低于正常組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作者認(rèn)為，這兩種結(jié)果之間存在明顯分歧的原因除了可能由技術(shù)和組織標(biāo)本的差異外，還有可能是因?yàn)槊庖呙笜?biāo)發(fā)不僅僅標(biāo)記了存在于神經(jīng)元和神經(jīng)纖維中的神經(jīng)肽，也包括了釋放到細(xì)胞外的神經(jīng)肽。

腸道神經(jīng)遞質(zhì)一方面會受到腫瘤細(xì)胞的影響，反過來，也會影響著腫瘤細(xì)胞的生長。如研究發(fā)現(xiàn)，大劑量的胃泌素可以明顯刺激腫瘤細(xì)胞的生長，而單獨(dú)的生長抑素可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長［12］。可以看出，腸道神級遞質(zhì)和腫瘤細(xì)胞之間的作用是雙向的，這種雙向的作用能給我們帶來什么樣的啟迪，能否給臨床醫(yī)生治療結(jié)直腸癌患者帶來新的治療方式，值得進(jìn)一步研究。

四、結(jié)直腸癌的嗜神經(jīng)侵襲現(xiàn)象（perineuralinvasion，PNI）

PNI的定義目前還沒有完全統(tǒng)一，大致的概念是在病理標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞存在于神經(jīng)周間隙、神經(jīng)束膜或神經(jīng)內(nèi)膜內(nèi)［13］。PNI被認(rèn)為是腫瘤的第五種轉(zhuǎn)移方式，也被認(rèn)為是結(jié)直腸癌重要的不良預(yù)后因素［14-15］。

Peng等［16］通過對173例T3N0直腸癌切片進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，PNI陽性組比PNI陰性組的局部復(fù)發(fā)率高2.5倍，經(jīng)多因素分析顯示，PNI是局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Shin等［17］將PNI定義為癌細(xì)胞浸潤到肌間神經(jīng)叢。他們經(jīng)過對II，III期結(jié)腸癌和III期直腸癌患者隨訪發(fā)現(xiàn)，PNI陽性組的預(yù)后要比PNI陰性組差，他們認(rèn)為癌細(xì)胞侵犯肌間神經(jīng)叢，對于預(yù)測局部復(fù)預(yù)測發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移都是一種重要的因素。Hideki等［18］對2845例結(jié)直腸癌切片進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，有肌間神經(jīng)叢侵犯的病人，其5年無病生存率明顯低于無肌間神經(jīng)叢侵犯的病人，肌間神經(jīng)叢癌細(xì)胞侵犯和傳統(tǒng)的TNM分期，血管侵犯以及腸壁外神經(jīng)侵犯等指標(biāo)一樣，是一種獨(dú)立的預(yù)后因素。

然而，也有不同的報(bào)道。Florian等［19］對673例結(jié)腸癌患者的病理標(biāo)本做了細(xì)致的研究，并且建立了PNI侵犯嚴(yán)重程度的評分。他們發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌PNI患者在673例患者中僅為210例（31.2％），雖然高PNI分值的結(jié)腸癌患者5年生存率明顯降低，但多因素分析卻顯示PNI并不是判斷預(yù)后的獨(dú)立因素。同時(shí)，離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，和直腸癌細(xì)胞以及胰腺癌細(xì)胞相比，結(jié)腸癌細(xì)胞對神經(jīng)元的細(xì)胞親和力并不強(qiáng)，并且神經(jīng)元細(xì)胞粘附因子低表達(dá)，這似乎可以解釋結(jié)腸癌PNI發(fā)生率低的原因。

雖然對PNI的研究還沒有定論，但在新版NCCN［20］指南中明確將PNI列為Ⅱ期病人的一個(gè)局部復(fù)發(fā)高危因素。隨著研究的深入，PNI的意義也會越來越明了。

五、神經(jīng)再生對大腸癌預(yù)后的影響

新生的血管、神經(jīng)及炎癥因子在腫瘤生長過程起著重要作用。Albo等［21］的研究證實(shí)了大腸癌能夠誘導(dǎo)神經(jīng)的再生，并且發(fā)現(xiàn)神經(jīng)再生和患者的預(yù)后有一定關(guān)聯(lián)性。他們選取神經(jīng)密度和直徑為神經(jīng)再生的標(biāo)志，通過研究發(fā)現(xiàn)，高度神經(jīng)再生患者與無神經(jīng)再生和低神經(jīng)再生患者相比，其5年生存率和明顯降低，并且局部復(fù)發(fā)率明顯增高。進(jìn)一步通過多因素分析顯示，高度神經(jīng)再生的患者，特異生存率和無病生存率明顯減低。他們再將患者分為淋巴結(jié)陰性患者和淋巴結(jié)陽性患者兩組亞群，在淋巴結(jié)陰性患者中高度神經(jīng)再生者比無神經(jīng)再生者的5年生存率及無病生存率均明顯降低，雖然淋巴結(jié)陽性患者組中比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也有降低的趨勢。Florian等［19］人檢測神經(jīng)軸突的密度，判斷癌細(xì)胞的神經(jīng)再生功能，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞不能刺激神經(jīng)再生，但直腸癌細(xì)胞卻能刺激神經(jīng)的再生。所以作者認(rèn)為這或許是直腸癌患者其生存率比結(jié)腸癌患者低的原因。

綜上所述，本文主要闡述了結(jié)直腸癌在生長過程中，對腸神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展。但目前這些研究，還不能完全解釋患者出現(xiàn)的癥狀。早期結(jié)直腸癌缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，常常被忽視而延誤了診治。隨著未來研究的深入，如對腸神經(jīng)系統(tǒng)功能的進(jìn)一步認(rèn)識和早期結(jié)直腸癌對腸神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究，越來越多的早期結(jié)直腸腫瘤會被重視與診治，從而降低患者的死亡率，使越來越多患者受益。

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（本文編輯：楊明）

王雪成， 葛欣. 結(jié)直腸癌對腸壁神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展［J/CD］. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2016， 5（3）： 260-262.

The research progress of colorectal cancer′s effect on the intestines nervous system

Wang Xuecheng1，Ge Xin2. 1The Third Department of General Surgery， The First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154007， China；2The Third Department of General Surgery， Heilongjiang Province′s Hospital，Harbin 150036， China
Corresponding author: Ge Xin， Email: gexincom@163.com.

【Abstract】Colorectal cancer is the third most common cancer， which is located in the intestinal mucosa. As the cancer cells grow， they gradually infiltrate all the layers of the intestine. If the intestinal nervous system is involved， the nerve morphology， structure and function is altered， which results in disorders of the intestinal function. Therefore， researches about intestinal nervous system invaded by colorectal cancer might contribute to interpret clinical symptoms and evaluate prognosis of patients with colorectal cancer. In this paper， we provide a brief review of the current researches about the effects of colorectal cancer to the intestinal nervous system.

【Key words】Colorectal neoplasms； Nervous system； Neurotransmitter； PGP 9.5

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.013

基金項(xiàng)目：佳木斯大學(xué)研究生科技創(chuàng)新課題（No.LM2015_027）

作者單位：154007 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外三科1；150036 哈爾濱，黑龍江省醫(yī)院普外三科2

通訊作者：葛欣，Email：gexincom@163.com

收稿日期：（2016-03-29）