金曉娟 劉肖 汪艷 陳瓊 李早榮

感染與血細(xì)胞形態(tài)

金曉娟 劉肖 汪艷 陳瓊 李早榮

某些感染性疾病（無論細(xì)菌或病毒感染），在發(fā)病早期即可引起周圍血細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變，而且，在診療早期，一般均需進(jìn)行血常規(guī)檢驗(yàn)。如若認(rèn)真地對血細(xì)胞形態(tài)進(jìn)行觀察，即可對臨床作出診療提示，而且簡便可行。但由于檢驗(yàn)分析儀器的普遍應(yīng)用（易漏檢）和顯微鏡復(fù)檢常易被忽視。故作者試圖通過形態(tài)學(xué)的描述，提高檢驗(yàn)工作者的重視，從而更好地為臨床感染性疾病的診療提供依據(jù)和幫助。

1 血細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變

與血細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變有關(guān)的感染有：細(xì)菌感染、病毒感染、寄生蟲感染及其它感染。感染時(shí)細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變機(jī)理：一般認(rèn)為感染時(shí)機(jī)體受到細(xì)菌等微生物刺激，血細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，其機(jī)制多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與以下因素有關(guān)：細(xì)胞攝取細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物等引起的血清蛋白變性；抗原抗體免疫復(fù)合物沉積對組織破壞作用；機(jī)體代謝毒性產(chǎn)物或腫瘤細(xì)胞增強(qiáng)了粒細(xì)胞集落刺激因子的活性作用等［1］。由此可見感染引起的細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，并非機(jī)體因細(xì)菌感染所特有的表現(xiàn)，多種病因均可誘發(fā)［1］。感染時(shí)細(xì)胞形態(tài)學(xué)動(dòng)力學(xué)：感染時(shí)，受感染因子刺激，影響骨髓中粒系細(xì)胞的增殖、成熟、釋放機(jī)制，同時(shí)增強(qiáng)了粒細(xì)胞的成熟功能，從而使骨髓象或血象出現(xiàn)粒細(xì)胞比例增高、核左移、胞體增大、中毒顆粒、杜氏小體、空泡、吞噬功能增強(qiáng)或顆粒減少、細(xì)胞凋亡加速（退行性改變、核碎裂、核溶解）等現(xiàn)象。

2 中性粒細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變

出現(xiàn)中毒顆粒、杜勒（D?hle）小體、空泡、核左移及其他形態(tài)學(xué)變化，如：胞體增大、吞噬功能增強(qiáng)或顆粒增多、減少、細(xì)胞凋亡加速等。細(xì)胞因子刺激時(shí)細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變：細(xì)胞增殖功能增強(qiáng)，表現(xiàn)在細(xì)胞數(shù)量增加、造血活性增加、核左移等方面；淋巴細(xì)胞在機(jī)體感染時(shí)細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變：可使淋巴細(xì)胞胞體增大及胞漿嗜堿性增強(qiáng)（出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞）；其他形態(tài)學(xué)異形改變還有胞體腫脹、吞噬功能增強(qiáng)或顆粒增多、減少、核漿發(fā)育不平衡、退行性變（凋亡）、核碎裂等。

2.1 中性粒細(xì)胞中毒性顆粒 中毒性顆粒形態(tài)：中毒性顆粒是一種在中性粒細(xì)胞胞漿中出現(xiàn)的、比正常中性顆粒粗大、大小不等、分布不均、呈黑色或紫黑色的顆粒。中毒性顆粒的檢查：靜脈血涂成薄片，干后瑞-姬氏染色，油鏡檢查，觀察100個(gè)成熟中性粒細(xì)胞，記錄每個(gè)細(xì)胞的中毒程度。中毒性顆粒判斷標(biāo)準(zhǔn)：通常根據(jù)中毒性顆粒大小、占中性粒細(xì)胞的比例，可將細(xì)胞中毒程度分為四級：輕度中毒（25%）（積分50～100分）；中度中毒（50%）（積分100～150分）；重度中毒（75%）（積分150～200分）；極重度中毒（100%）（積分200～400分）。中毒性顆粒意義：觀察中性粒細(xì)胞中的中毒性顆粒特別有助于預(yù)測急性細(xì)菌感染［2］。中毒性顆粒也常見于腹部大手術(shù)及產(chǎn)婦；空泡變性常同時(shí)出現(xiàn)。

2.2 中性粒細(xì)胞空泡變性 機(jī)理和意義：在中性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)空泡、大小不一，有時(shí)也可出現(xiàn)在核上，這是脂肪變性的結(jié)果；常見于嚴(yán)重感染、中毒、流行性出血熱患者，病情越重含空泡的細(xì)胞越多。Jordon空泡癥或稱中性脂肪貯藏癥，屬于常染色體隱性遺傳（不伴中毒性顆粒，易與感染時(shí)的空泡變性區(qū)別）。

2.3 D?hle小體 形態(tài)和機(jī)理：D?hle小體是一種出現(xiàn)于成熟粒細(xì)胞胞漿中的淡藍(lán)色小體，常分布于細(xì)胞邊緣，呈嗜堿性點(diǎn)、線片或云霧狀不規(guī)則形，有時(shí)不止一個(gè)。著色較模糊，稍不注意或染色不佳即不易發(fā)現(xiàn)。目前公認(rèn)其是紅色胞漿中殘留的一小塊淡藍(lán)色胞漿（化學(xué)成分為RNA），故也稱藍(lán)斑。常伴隨中毒性顆粒、空泡同時(shí)出現(xiàn)，偶見于孕婦或細(xì)胞毒治療的患者血涂片中［3］。有資料報(bào)道，在1例尿毒癥患者白細(xì)胞漿內(nèi)未出現(xiàn)中毒性顆粒，但中性粒細(xì)胞漿內(nèi)幾乎均可見D?hle小體［3］。

可見D?hle小體不一定與中性粒細(xì)胞的其他毒性改變同時(shí)出現(xiàn)，可以單獨(dú)或大量出現(xiàn)。在細(xì)菌感染的骨髓象中也可出現(xiàn)粒系幼稚細(xì)胞的核漿發(fā)育不平衡現(xiàn)象，與D?hle小體相似，據(jù)觀察其臨床意義相似。

2.4 粒系細(xì)胞核左移 檢查方法與判斷標(biāo)準(zhǔn)：疑似類白血病反應(yīng)時(shí)，WBC＞50×109/L或WBC＜50×109/L、可見幼稚細(xì)胞同時(shí)排除白血病。發(fā)生類白血病反應(yīng)時(shí)，臨床要求做先令氏（Schilling）分類：靜脈血涂成薄片，快速干燥后，瑞-姬氏染色，油鏡檢查，觀察100個(gè)中性粒細(xì)胞，記錄每個(gè)細(xì)胞的核分葉數(shù)。核分葉標(biāo)準(zhǔn)：核與核之間以細(xì)絲（1.1um）［4］相連或完全斷開者為分葉；核凹陷程度大于核假設(shè)直徑的1/2呈彎曲形態(tài)似桿狀為桿狀核；核凹陷程度小于核假設(shè)直徑的1/2為晚幼［5］。正常成年人標(biāo)準(zhǔn)：晚幼粒0%～1% ；桿狀粒3～5% ；2～5葉粒51%～67%。（5葉核粒細(xì)胞＞5%表示右移。分葉過多常見于巨幼貧或某些血液病。）

2.5 細(xì)菌感染時(shí)粒系細(xì)胞的其他異常形態(tài) 粒系細(xì)胞出現(xiàn)的其他形態(tài)異形改變；細(xì)胞漿內(nèi)顆粒過多、減少/缺失、核腫脹、凋亡現(xiàn)象、Pelger-hüet（陪爾格氏）異常與假性Pelger-hüet異常；陪爾格氏俗稱少分葉或不能分葉，常為兩葉、腫脹眼鏡狀，單個(gè)核者呈花生形或棒形、啞鈴形；較多出現(xiàn)于顯性遺傳的Pelger-hüet病，但此病罕見。臨床常見不分葉異常疾病是骨髓增生異常綜合癥（MDS）、白血病時(shí)的病態(tài)造血，故稱之為假性Pelger-hüet現(xiàn)象。不分葉現(xiàn)象可偶見于正常人，在重癥感染時(shí)也可見假性Pelger-hüet現(xiàn)象。

3 細(xì)胞因子刺激時(shí)細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變

細(xì)胞因子是重要的體液造血調(diào)節(jié)因子，已知的細(xì)胞因子對細(xì)胞形態(tài)學(xué)有明顯影響的是粒（單）細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）和γ-干擾素（IFN-γ）、白介素-2 （IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF）等。

2.1 給予G-CSF或GM-CSF治療適應(yīng)癥 臨床由于某些感染、粒細(xì)胞缺乏癥、巨幼細(xì)胞性貧血、急性造血停滯，以及因造血系統(tǒng)腫瘤藥物治療后引起的骨髓抑制，或粒細(xì)胞減少時(shí)給予G-CSF或GM-CSF治療。機(jī)理：重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF），是一種應(yīng)用生物工程技術(shù)生產(chǎn)的造血生長因子，G-CSF為糖蛋白，相對分子量約19.6×103，含有174個(gè)氨基酸，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生。rhG-CSF不僅可促進(jìn)骨髓中造血干細(xì)胞向外周血釋放，還可特異性誘導(dǎo)粒系祖細(xì)胞的增殖、分化及成熟，從而增加外周血中性粒細(xì)胞數(shù)量。正常人內(nèi)源性G-CSF 水平較低，細(xì)菌感染時(shí)可增高數(shù)十倍，皮下注射單劑rhGCSF（惠爾血）300μg，4h后血清G-CSF 濃度可達(dá)基礎(chǔ)水平的千倍［6］。形態(tài)學(xué)改變主要表現(xiàn)：骨髓涂片可見早（中）幼粒細(xì)胞胞體增大，約30～50μm大小，外形欠規(guī)則；核增大，可伴異形性（如雙核、多核、大小不一）改變；胞漿豐富，著色較深或在細(xì)胞邊緣呈明顯嗜堿性，?？梢娍张?，漿內(nèi)顆粒增多（MDS患者顆業(yè)常缺乏）；有時(shí)早幼粒細(xì)胞百分比可高達(dá)30%～50%，易與急性早幼粒細(xì)胞白血病混淆。有資料報(bào)道對30例健康供供血者皮下注射惠爾血5μg/（㎏·d），連續(xù)5～6d，對照檢查注射前后，白細(xì)胞總數(shù)及中毒性顆粒、空泡、D?hle小體、胞體大小變化情況。白細(xì)胞總數(shù)變化（n=30）：注射前1d WBC6.1（4.2～7.5）×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值4.05（2.51～5.19）×109/L；注射后白細(xì)胞總數(shù)逐日增加，至第5天已達(dá)40.24（26.0～54.8）×109/L。中性粒細(xì)胞絕對值達(dá)31.7（18.1～59.7）×109/L［7］。注射前、后中性粒細(xì)胞的形態(tài)改變：漿內(nèi)顆粒：注射前有5例（16.7%）中性粒細(xì)胞漿中含有少量中毒顆粒，注射后所有觀察對象中性粒細(xì)胞中性顆粒減少，粗大深染的“中毒”顆粒增多?？张荩鹤⑸淝坝?例（6.7%）胞漿內(nèi)出現(xiàn)空泡，數(shù)量＜3個(gè)，平均陽性率為4%；注射后所有觀察對象中性粒細(xì)胞中均出現(xiàn)空泡，空泡數(shù)量＜3個(gè)的占25.9%，≥4個(gè)占74.1%。D?hle小體：注射前均難以見到；注射后所有觀察對象中性粒細(xì)胞中均可見D?hle小體，平均陽性率占20.5%。胞體大小變化：注射前粒細(xì)胞大小無明顯變化，直徑＜15μ m，注射后所有觀察對象中性粒細(xì)胞體積增大，直徑＞15μ m者平均數(shù)為（97±13）%［8］。

2.2 干擾素（IFN）和腫瘤壞死因子（TNF）刺激時(shí)細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變 IFN和TNF是淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，在許多病理情況下可導(dǎo)致骨髓巨噬細(xì)胞增多并呈現(xiàn)吞噬現(xiàn)象；吞噬中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、少量紅細(xì)胞或血小板，空泡形成明顯；胞漿明顯分層或內(nèi)含紫紅色顆粒者，常為原發(fā)或繼發(fā)感染時(shí)的巨噬細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征。若吞噬大量紅細(xì)胞或數(shù)個(gè)有核紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞者，幾乎均見惡性腫瘤，尤其是T淋巴細(xì)胞瘤骨髓浸潤時(shí)。

3 病毒感染時(shí)細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化

淋巴細(xì)胞胞體增大胞漿嗜堿性增強(qiáng)-出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞。

3.1 異型淋巴細(xì)胞的生成機(jī)理 由于機(jī)體受病毒感染，病毒與B淋巴細(xì)胞受體結(jié)合，在增殖、復(fù)制過程中，被T淋巴細(xì)胞識別，從而激發(fā)抑制性T淋巴細(xì)胞（主要為增殖，同時(shí)自身發(fā)生轉(zhuǎn)化，形成細(xì)胞毒效應(yīng)，即胞體增大和胞漿嗜堿性改變。

3.2 異型淋巴細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn) 即淋巴細(xì)胞胞體增大，胞漿嗜堿性，用胸腺嘧啶標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)此類細(xì)胞處于S期階段（DNA合成期）；電鏡觀察見胞漿內(nèi)產(chǎn)生了大量核糖體和擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。異型淋巴細(xì)胞，也叫病毒細(xì)胞、非典型淋巴細(xì)胞、傳染性單核細(xì)胞、或刺激性淋巴細(xì)胞。

3.3 異型淋巴細(xì)胞從形態(tài)上通常分為三型 （1）泡沫型：約占44.6%；胞體增大、胞漿呈泡沫狀染深藍(lán)色。（2）不規(guī)則型：約占38.3%：胞體增大、外形不規(guī)則、邊緣濃染呈深藍(lán)色。（3）幼稚細(xì)胞型：約占17.1%：胞體增大、胞漿深藍(lán)、核仁隱顯；還可見漿細(xì)胞型及單核細(xì)胞型，漿細(xì)胞型：胞體增大、胞漿深藍(lán)、核偏位、不明顯的核周淡染區(qū)；單核細(xì)胞型：外型類似單核細(xì)胞。

3.4 臨床意義 異型淋巴細(xì)胞可出現(xiàn)于EB病毒、巨細(xì)胞病毒感染、流行性出血熱、自身免疫性疾病、病毒性肝炎、流行性感冒、原蟲或細(xì)菌感染、螺旋體感染及腫瘤性疾病。特異性不強(qiáng)，常于傳染性單核細(xì)胞增多癥（EB病毒），僅比例達(dá)10%～20%時(shí)，結(jié)合臨床才有意義；正常人也偶可見異型淋巴細(xì)胞。

4 討論

細(xì)菌感染患者中，中性粒細(xì)胞中毒顆粒、空泡或核左移現(xiàn)象發(fā)生率可達(dá)91%，同時(shí)患者的淋巴細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常［7］；相反，病毒感染患者的淋巴細(xì)胞均可見一定比例的異型淋巴細(xì)胞，而中性粒細(xì)胞形態(tài)異常改變極少見（僅6%），在實(shí)際工作中儀器易將異型淋巴細(xì)胞計(jì)入單核細(xì)胞而造成漏檢；由此可見，有針對性的血細(xì)胞形態(tài)學(xué)顯微鏡檢查是必要的（一方面臨床醫(yī)生根據(jù)病情提出檢查項(xiàng)目，另一方面檢驗(yàn)人員根據(jù)血象和儀器提示進(jìn)行復(fù)檢）；無論是局部或全身感染，均會(huì)使機(jī)體的血細(xì)胞形態(tài)發(fā)生不同程度的異常改變（感染程度不同引起細(xì)胞形態(tài)改變也會(huì)有差異）。由于血細(xì)胞形態(tài)檢查較為簡便快捷，所以，臨床作為常規(guī)應(yīng)用；而如今各實(shí)驗(yàn)室均采用血細(xì)胞分析儀進(jìn)行血常規(guī)檢驗(yàn)，易造成部分細(xì)胞形態(tài)改變的漏檢，故需要引起足夠重視。

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