趙愛華 徐苗 鄭素華 逄宇 吳雪瓊 王國治

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·專家筆談·

針對(duì)世界衛(wèi)生組織對(duì)卡介苗兩次文件立場觀點(diǎn)差異的探討

趙愛華 徐苗 鄭素華 逄宇 吳雪瓊 王國治

對(duì)世界衛(wèi)生組織1995年發(fā)布的卡介苗聲明與2004年發(fā)布的卡介苗接種立場文件中的相關(guān)觀點(diǎn)進(jìn)行比較、分析、解讀，為重新認(rèn)識(shí)卡介苗提供參考依據(jù)。同時(shí)，從結(jié)核病預(yù)防控制策略角度，探討進(jìn)行卡介苗對(duì)青少年及成年人保護(hù)效力臨床評(píng)價(jià)的必要性，并對(duì)如何評(píng)價(jià)提出建議，以期充分發(fā)揮卡介苗的作用。

結(jié)核； 疫苗； 卡介苗

卡介苗(BCG)是目前預(yù)防結(jié)核病惟一可用的疫苗。雖然BCG對(duì)嬰幼兒結(jié)核性腦膜炎和播散型結(jié)核病有明顯的預(yù)防效果，但在嬰幼兒時(shí)期接種并不能預(yù)防青少年及成年人結(jié)核病的發(fā)生，這也是BCG備受爭議的主要原因。目前，普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為BCG無法預(yù)防青少年及成年人肺結(jié)核的發(fā)生。

WHO對(duì)BCG的系列立場觀點(diǎn)，不但影響著人們對(duì)BCG的認(rèn)識(shí)，也影響著國家衛(wèi)生政策的制定。1995年，WHO發(fā)布了《關(guān)于卡介苗復(fù)種預(yù)防結(jié)核病聲明》，認(rèn)為BCG的復(fù)種效果無法得到證實(shí)，WHO不提倡復(fù)種，對(duì)任何人都無需進(jìn)行多次復(fù)種[1]。該聲明發(fā)表后，實(shí)施BCG復(fù)種政策的國家陸續(xù)停止復(fù)種。中國原衛(wèi)生部于1997 年通知全國，停止BCG復(fù)種政策[2]。但中國人民解放軍一直實(shí)行對(duì)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陰性的入伍新兵接種BCG的策略[3]。目前，世界上僅有少數(shù)國家實(shí)施復(fù)種政策，甚至接種多次[4]。

WHO發(fā)布的“關(guān)于卡介苗復(fù)種預(yù)防結(jié)核病聲明(1995年)”有3個(gè)要點(diǎn)：(1)BCG對(duì)結(jié)核病保護(hù)效果為0%～80%，差異大；在印度Chingleput進(jìn)行的規(guī)模最大的試驗(yàn)，接種者超過20萬人，結(jié)果表明BCG沒有保護(hù)效果[5]；(2)用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)來決定BCG復(fù)種對(duì)象缺乏依據(jù)；(3)BCG的復(fù)種效果無法得到證實(shí)。

然而，隨著20世紀(jì)末大量結(jié)核病患者的出現(xiàn)，HIV感染和艾滋病(AIDS)疫情蔓延及分枝桿菌耐藥性的產(chǎn)生，WHO于2004年又發(fā)布了關(guān)于BCG的立場文件[6]，其部分觀點(diǎn)有別于1995年發(fā)布的關(guān)于BCG復(fù)種預(yù)防結(jié)核病的聲明，主要內(nèi)容如下：

1.BCG接種效果：立場文件指出，在結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性的個(gè)體中(無論其陽性結(jié)果是否由環(huán)境分枝桿菌、Mtb或BCG所致)，接種BCG并不能提高其對(duì)結(jié)核病的免疫力。該觀點(diǎn)實(shí)際上是明確了BCG的接種適應(yīng)對(duì)象為結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性個(gè)體。

以此為基礎(chǔ)，再來分析得出BCG無效的印度Chingleput臨床研究，可以發(fā)現(xiàn)，該研究的受試者多為結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽性者。該研究對(duì)入選人群是否感染Mtb進(jìn)行檢測，陰性以3 IU PPD-S ≤7 mm為判斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，總?cè)藬?shù)為260 000名的研究對(duì)象中，僅115 500名為陰性。而按照國際慣例，通常以5 IU PPD-S≤5 mm為陰性判斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，其篩選出的“陰性”人群，由于采用低劑量高判斷標(biāo)準(zhǔn)，極可能存在大量Mtb實(shí)際感染者；陽性則以3 IU PPD-S≥12 mm為分界標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果在15歲以上各年齡組人群中，男性陽性率高達(dá)62%～86%，女性陽性率為48.5%～72.3%。該研究同時(shí)對(duì)人群是否感染環(huán)境分枝桿菌進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究人群感染率隨年齡增加而升高。其中，1～4歲組感染率為34%，5～9歲組感染率為67%，10～19歲組感染率為92%，成年人中環(huán)境分枝桿菌感染率更高達(dá)90%。

由此可見，該研究人群特點(diǎn)是青少年及成年人Mtb感染率非常高，同時(shí)，全人群環(huán)境分枝桿菌感染率異常高，不符合BCG接種對(duì)象應(yīng)為結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性者的要求。因此，該研究的結(jié)果只能證明BCG對(duì)已感染Mtb或環(huán)境分枝桿菌的人群無效，對(duì)未感染人群無效的結(jié)論尚無確切證據(jù)，僅單純憑此認(rèn)為BCG對(duì)成年人無保護(hù)作用的理由不充分[7]。

2.結(jié)核菌素試驗(yàn)與BCG復(fù)種：WHO于1995年發(fā)表的聲明認(rèn)為，BCG接種后導(dǎo)致的結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽轉(zhuǎn)與BCG疫苗誘導(dǎo)的保護(hù)性免疫不相關(guān)；結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽性無法判斷是由BCG接種引起的，還是Mtb感染引起的，用結(jié)核菌素試驗(yàn)來決定BCG復(fù)種對(duì)象缺乏依據(jù)。BCG對(duì)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽性者接種是安全的，否定了結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性為BCG復(fù)種的指征。同時(shí)，明確指出“那些使用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)決定BCG復(fù)種的地方必須停止這么做”。

2004年度立場文件則重新定位了結(jié)核菌素試驗(yàn)與BCG接種的關(guān)系，指出結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽性是Mtb和其他分枝桿菌抗原產(chǎn)生遲發(fā)型過敏反應(yīng)的標(biāo)志，但不一定意味著機(jī)體對(duì)再感染產(chǎn)生了免疫力；肯定了以結(jié)核菌素試驗(yàn)篩選BCG接種者的做法，雖然通常不建議在成年人中接種BCG，但對(duì)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)呈陰性，而又不可避免地會(huì)密切接觸多重耐藥結(jié)核病患者的人，則可考慮接種BCG。明確BCG對(duì)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽性者無效的觀點(diǎn)，雖然結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽性者接種BCG是安全的，但有可能影響其有效性。

3.BCG復(fù)種效果：WHO于1995年發(fā)表聲明指出，目前并無可靠的證據(jù)表明反復(fù)接種BCG可以預(yù)防結(jié)核病。對(duì)已經(jīng)接種過BCG者不提倡復(fù)種，因?yàn)闆]有任何科學(xué)證據(jù)支持這一做法，對(duì)任何人都無須進(jìn)行多次復(fù)種。2004年度立場文件中，WHO建議結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)應(yīng)在嬰兒出生后盡快接種BCG。某些國家還在開展加強(qiáng)免疫，但這種策略的價(jià)值尚未得到證實(shí)。如受接種者在接種后結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)呈陰性，也可復(fù)種。同時(shí)提到，通常不建議在成年人中接種BCG，但對(duì)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)呈陰性，而又不可避免地會(huì)密切接觸多重耐藥結(jié)核病患者的人，則可考慮接種BCG。

通過對(duì)WHO于2004年發(fā)布的立場文件內(nèi)容分析，并將其與1995年發(fā)布的聲明內(nèi)容進(jìn)行比較，可見，WHO基本否定了1995年聲明中的相關(guān)建議，肯定了結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陰性為BCG接種的指征；BCG接種對(duì)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽性人群無效；BCG接種后結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)呈陰性，可復(fù)種；結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)呈陰性的成年人，可以接種BCG。

然而，WHO于2004年發(fā)布的立場文件中的觀點(diǎn)并未得到人們足夠的重視。人們?nèi)耘f認(rèn)為BCG對(duì)成年人無效。同時(shí)，由于BCG本身存在免疫原性不足等缺陷，研究人員一直致力于結(jié)核新型疫苗的研究。然而，隨著人們對(duì)結(jié)核病預(yù)防控制策略逐漸形成共識(shí)，以及第一個(gè)結(jié)核新型疫苗臨床實(shí)驗(yàn)宣布失敗，BCG對(duì)結(jié)核病的預(yù)防保護(hù)效果重新引起了人們的思考與評(píng)估[8-13]。其中，迄今為止收集數(shù)據(jù)最多的系統(tǒng)回顧與Meta分析給出的結(jié)論為：BCG對(duì)結(jié)核病的預(yù)防保護(hù)效果存在變異；臨床研究中沒有剔除研究對(duì)象已受分枝桿菌致敏和研究現(xiàn)場靠近赤道(環(huán)境分枝桿菌影響)這兩個(gè)因素，而這兩個(gè)因素則可解釋為何大部分BCG臨床研究無效；BCG對(duì)結(jié)核病有預(yù)防作用，保護(hù)效期長達(dá)10 年之久；由于大多數(shù)臨床研究隨訪時(shí)間不夠長，以致未觀察到BCG是否存在更長的保護(hù)期，僅有的1個(gè)臨床結(jié)果表明BCG保護(hù)效力可超過15年。并且，針對(duì)BCG長期保護(hù)效力研究的缺失，不能作為判斷BCG對(duì)成年人無效的證據(jù)。該研究最后建議：考慮目前仍缺乏BCG長久保護(hù)效力的臨床證據(jù)，有必要進(jìn)行BCG更長時(shí)間保護(hù)效果的研究；研究時(shí)應(yīng)考慮受試者接種BCG時(shí)的結(jié)核菌素試驗(yàn)反應(yīng)狀態(tài)[12]。

BCG作為預(yù)防結(jié)核病的惟一疫苗，已在全世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，未來仍將繼續(xù)使用。但早期由于人們對(duì)其認(rèn)識(shí)存在局限性，也限制了其作用的發(fā)揮。尤其目前臨床上缺少結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性青少年及成年人接種BCG是否有保護(hù)效果的相關(guān)研究，其對(duì)結(jié)核的預(yù)防保護(hù)作用尚需再評(píng)價(jià)。在目前國內(nèi)外廣泛關(guān)注BCG的背景下，我國應(yīng)根據(jù)國內(nèi)結(jié)核病疫情現(xiàn)狀，對(duì)BCG的保護(hù)效果重新進(jìn)行評(píng)估，以更有利于整體疾病預(yù)防控制策略的制定。尤其對(duì)于耐藥結(jié)核病高發(fā)地區(qū)未感染人群的預(yù)防，目前除了BCG并無合適的疫苗。我國為耐藥結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，耐藥性結(jié)核發(fā)病特別普遍，約25%的結(jié)核病患者對(duì)異煙肼、利福平或兩種耐藥，10%為多耐藥結(jié)核病患者[14]。因此，對(duì)高危人群進(jìn)行預(yù)防是控制結(jié)核病的重要手段。

在此，筆者提出一些建議，供各位專家學(xué)者參考。首先，證實(shí)BCG是否有效，只能通過接種疫苗或安慰劑后評(píng)價(jià)結(jié)核病發(fā)病率。目前，多數(shù)臨床研究結(jié)果表明BCG有效，而個(gè)別無效的臨床研究結(jié)果只能證明BCG對(duì)已經(jīng)感染人群無效；而BCG對(duì)未感染，且結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性人群無效的結(jié)論缺少依據(jù)，應(yīng)組織結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性人群進(jìn)行BCG接種效果的再評(píng)價(jià)。第二，依據(jù)兒童結(jié)核病相對(duì)發(fā)病率低，及接種一針BCG保護(hù)力可達(dá)到10年的狀況，建議BCG初次免疫10年后開始進(jìn)行體內(nèi)分枝桿菌感染狀態(tài)篩查，試驗(yàn)陰性者可考慮再接種；10歲以下的兒童無需進(jìn)行BCG再接種。第三，WHO認(rèn)為新生兒BCG免疫劑量通常為年齡較大兒童的1/2[6]。目前，我國BCG免疫劑量為每人份0.05 mg，在進(jìn)行結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陰性青少年及成年人BCG接種效果評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮BCG的接種劑量。第四，不同發(fā)病率地區(qū)、不同結(jié)核分枝桿菌感染危險(xiǎn)程度的人群，BCG接種策略應(yīng)有所不同。重點(diǎn)是針對(duì)結(jié)核病高危人群中、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陰性的未感染人群的接種，主要包括老年人、與活動(dòng)性肺結(jié)核患者密切接觸的人群、糖尿病患者、免疫抑制劑使用者、監(jiān)獄犯人、醫(yī)療工作者和高結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)的易感群體。

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[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部．關(guān)于停止卡介苗復(fù)種的通知(衛(wèi)疾控發(fā)[1997]第26號(hào))．1997-08-14．

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(本文編輯：李敬文)

Discussion on the differences of World Health Organization position on BCG in the two documents

ZHAOAi-hua*,XUMiao,ZHENGSu-hua,PANGYu,WUXue-qiong,WANGGuo-zhi.

*DivisionofTuberculosisVaccines,NationalInstitutesforFoodandDrugControl,Beijing100050,China

WANGGuo-zhi,Email:tbtestlab@nifdc.org.cn

There are some different views on BCG vaccine in the two WHO documents. One of them was the WHO statement on BCG revaccination published in 1995, and the other was WHO position opened in 2004. The above different views were compared and interpreted in this review, expected to provide some reference for taking a new understanding about BCG vaccine. At the same time, from the perspective of tuberculosis prevention and control, the authors tried to analyze the necessity of clinical trials to evaluate BCG efficacy in adolescents and adults, and gave some suggestions on how to evaluate the efficacy. All those are hoped that BCG vaccine can play a key role in preventing tuberculosis.

Tuberculosis; Vaccines; BCG

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.002

“十二五”國家科技重大專項(xiàng)(2012ZX10004701)

100050 北京，中國食品藥品檢定研究院結(jié)核病疫苗室(趙愛華、徐苗、王國治)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所流行病學(xué)研究室(鄭素華)；中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心 國家結(jié)核病參比實(shí)驗(yàn)室(逄宇)；解放軍第三〇九醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所 全軍結(jié)核病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 結(jié)核病診療新技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(吳雪瓊)

王國治，Email:tbtestlab@nifdc.org.cn

2015-12-17)