橋本氏病合并甲狀腺乳頭狀癌機(jī)制的研究進(jìn)展

趙遠(yuǎn)杰 羅定存 張煜 潘鋼 丁金旺 彭友

●綜 述

橋本氏病合并甲狀腺乳頭狀癌機(jī)制的研究進(jìn)展

趙遠(yuǎn)杰 羅定存 張煜 潘鋼 丁金旺 彭友

橋本氏?。╤ashimoto thyroiditis，HT）又稱橋本氏甲狀腺炎、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，以腺體彌漫性T淋巴漿細(xì)胞浸潤、體內(nèi)特異性抗體升高、甲狀腺組織結(jié)構(gòu)破壞并最終引起甲狀腺功能低下為主要特點(diǎn)。甲狀腺癌是頭頸部最為好發(fā)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，尤其甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最為常見，其發(fā)病率在全球迅速升高，成為美國20年來發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤，國內(nèi)也以平均5.92%年增幅快速增長，嚴(yán)重影響人類健康[1-2]。大量文獻(xiàn)報道HT可合并PTC，近年來兩者伴發(fā)的發(fā)生率不斷上升[3-4]，已引起醫(yī)學(xué)界的高度重視。筆者現(xiàn)就HT合并PTC機(jī)制的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行病特點(diǎn)

HT合并PTC最早由Dailey等于20世紀(jì)50年代報道，認(rèn)為兩者密切相關(guān)。其后學(xué)者通過大量回顧性分析對此觀點(diǎn)進(jìn)行了論述，支持了兩者的相關(guān)性。大量研究均表明HT的癌變率要高于其他甲狀腺疾病。甚至有學(xué)者報道，HT癌變的發(fā)生率是其他甲狀腺疾病的3倍[5]。HT合并PTC的發(fā)生率近年來不斷上升，男性患者較女性更為明顯。在一項(xiàng)對1 735例患者的回顧性研究中顯示，839例患者確診患有HT，其中247例伴發(fā)了PTC，HT組癌變率明顯高于非HT組（P＜0.05）。同時男性HT患者癌變率44.3%，遠(yuǎn)高于女性患者28.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[6]。文獻(xiàn)報道的HT合并PTC的發(fā)病率差異較大，國外為0.5%～22.3%，國內(nèi)為12.0%～29.4%，筆者認(rèn)為其主要原因可能為：在不同種族背景影響下，患者HT伴發(fā)PTC的發(fā)病率存在差異；其次也存在對HT合并微小癌、隱匿癌的漏診；或者是將癌灶周圍淋巴反應(yīng)診斷為HT，進(jìn)而誤診為兩者合并發(fā)生。

2 合并機(jī)制

2.1 HT可致PTC 臨床工作者首先觀察到，HT背景下的患者更易發(fā)生PTC。此后，大量的文獻(xiàn)報道也證實(shí)了此現(xiàn)象，認(rèn)為HT和PTC的關(guān)系密切，其具體機(jī)制尚在研究階段，目前的主要學(xué)說如下。

2.1.1 HT是PTC的一種癌前病變 HT是一種自身免疫性甲狀腺疾病。在多種因素作用下，機(jī)體對甲狀腺組織失去免疫耐受，導(dǎo)致自身抗原的暴露，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤，最終可致癌變發(fā)生。有學(xué)者報道HT的癌變率可達(dá)29.4%，遠(yuǎn)高于非HT組的19.4%（P＜0.05）[6]，表明了HT的背景下更容易發(fā)生PTC。在一項(xiàng)回顧性研究中顯示：HT患者的甲狀腺癌變率隨時間推移而逐年上升，為非HT患者的1.68倍，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）[7]。也有報道顯示HT合并PTC的平均發(fā)病年齡為44.9歲，遠(yuǎn)小于非HT組49.1歲，表明HT促進(jìn)了PTC的發(fā)生[8]。此外，HT作為一種自身免疫性炎癥，可通過炎癥致癌的機(jī)制介導(dǎo)癌的發(fā)生。相關(guān)研究報道，炎癥可通過活性氧簇啟動細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)DNA的破壞和促使細(xì)胞凋亡，從而使磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（PI3K/AKT）等類似通路過度激活進(jìn)而引起癌變，提示這可能與HT合并PTC的發(fā)生有關(guān)[9]。另有研究顯示：HT合并PTC時，HT病變區(qū)域與癌組織間可見上皮細(xì)胞增生，不典型增生及PTC的動態(tài)演變過程。而Lee等[10]研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)：HT合并PTC時，HT病變區(qū)域與明顯的癌巢區(qū)域之間伴上皮細(xì)胞過度增生、不典型增生過渡表現(xiàn)，而單純PTC的患者中并無此現(xiàn)象，這提示了PTC可能由HT演變而來。這些進(jìn)一步表明了HT是PTC的一種癌前病變。

2.1.2 內(nèi)分泌影響 促甲狀腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH）是腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺機(jī)能和生長的激素。目前認(rèn)為TSH的表達(dá)水平是PTC發(fā)生的獨(dú)立危險因素[11]，同時，PTC患者可通過口服甲狀腺素片抑制TSH水平而獲益。高水平的TSH作用于TSH受體使甲狀腺濾泡上皮增生活躍，長期過度刺激可使甲狀腺發(fā)生癌變。而HT介導(dǎo)的自身免疫性損傷可引起甲狀腺組織的破壞，彌漫炎性細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致甲狀腺素分泌的缺乏，通過負(fù)反饋軸使TSH分泌異常增加，從而促使了HT的癌變。

2.1.3 免疫作用 輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）和抑制性T細(xì)胞（suppressor T cell，Ts）在人類正常的免疫過程中扮演了重要角色，這兩者相互影響，使CD4+T和CD8+T細(xì)胞維持在正常范圍，使免疫系統(tǒng)正常運(yùn)作。兩者若失衡，任意一方升高或降低，將打破最佳比例，從而造成免疫微環(huán)境的紊亂，引起疾病的發(fā)生。腫瘤和免疫是一個高度復(fù)雜的過程，免疫細(xì)胞的制衡系統(tǒng)是功能正常運(yùn)作的關(guān)鍵。同時這個系統(tǒng)極為敏感和富有效率，免疫活躍可導(dǎo)致自身抗原暴露，引起自身損傷和癌基因的突變，而免疫低下使自身免疫監(jiān)視不足，導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸。經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為CD4+T細(xì)胞過度激活CD8+自然殺傷T細(xì)胞是介導(dǎo)HT發(fā)生和損傷的首要原因。隨著炎癥的加強(qiáng)，CD8+T細(xì)胞不斷募集，致使局部CD4/CD8比值異常，影響了免疫微環(huán)境從而可能造成腫瘤的發(fā)生。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HT患者的CD4+T細(xì)胞較非HT組數(shù)量減少，而CD8+T細(xì)胞數(shù)量則顯著增加，從而造成CD4/CD8比值失調(diào)，引起免疫失衡，促使了腫瘤免疫逃逸的發(fā)生，使HT患者更易發(fā)生癌變[12]。

目前認(rèn)為HT的發(fā)病機(jī)制是從樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DCs）浸潤開始的。DCs呈遞抗原并介導(dǎo)淋巴細(xì)胞浸潤，暴露自身抗原，最終導(dǎo)致甲狀腺的特異性免疫應(yīng)答，造成免疫殺傷。隨著自身免疫反應(yīng)增強(qiáng)，甲狀腺濾泡上皮增生顯著，導(dǎo)致了原癌基因的突變，使HT易發(fā)生癌變。DCs介導(dǎo)了HT的發(fā)生、發(fā)展。而事實(shí)上，DCs也存在于PTC中，通過誘導(dǎo)幼稚的CD4+T細(xì)胞分化來介導(dǎo)免疫逃逸，促進(jìn)癌的發(fā)展[13]。首先DCs呈遞抗原誘導(dǎo)了自身免疫，導(dǎo)致了HT的發(fā)生，其次隨著自身免疫增強(qiáng)，原癌基因的突變和CD4+T的異常分化，使HT發(fā)生了癌變。提示DCs在HT發(fā)生癌變過程中發(fā)揮了重要作用。

此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是細(xì)胞外維穩(wěn)的重要免疫抑制力量，甲狀腺炎可通過下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能而被誘導(dǎo)。同時有研究表明，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量或功能下降，可使自身免疫T細(xì)胞活化增強(qiáng)，導(dǎo)致免疫失衡，促進(jìn)了癌變的發(fā)生[14]。提示這可能是HT患者發(fā)生癌變的另一個重要原因。

2.1.4 RET/PTC假說 RET基因是一個在轉(zhuǎn)化中發(fā)生重排的原癌基因，定位于第10號染色體10q11.2區(qū)，由21個外顯子組成,編碼一種穿膜的酪氨酸蛋白激酶受體。RET基因TM區(qū)與TK區(qū)之間的內(nèi)含子中，RET基因斷裂，TM區(qū)及細(xì)胞外區(qū)丟失，而TK區(qū)與一異源基因的5′末端融合，形成融合基因RET/PTC。RET原癌基因經(jīng)基因重排后被稱為PTC癌基因，與PTC的發(fā)生密切相關(guān)。（1）炎癥促進(jìn)了RET/PTC重排的發(fā)生：首先，HT作為一種自身免疫性疾病，募集炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生、細(xì)胞因子的分泌和細(xì)胞增殖，進(jìn)而誘發(fā)了甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的RET/PTC重排。RET/PTC基因引起胞外區(qū)的半胱氨酸殘基磷酸化，激活下游信號途徑,或使胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的底物特異性發(fā)生改變，使下游信號異常激活，啟動了一系列級聯(lián)反應(yīng)，細(xì)胞增殖分化過度導(dǎo)致腫瘤形成。RET/PTC癌基因的表達(dá)幾乎只存在于PTC中,而有學(xué)者在HT患者中也檢出了RET/ PTC重排的發(fā)生，提示HT與PTC密切相關(guān)。其次，在對262例PTC患者的研究中，RET/PTC重排的的發(fā)生率在PTC伴HT組76.47%，遠(yuǎn)高于非HT組53.33%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義[15]。提示了炎癥的存在促進(jìn)了重排的發(fā)生。（2）RET/PTC加劇了炎癥的發(fā)生：RET/PTC重排通過下游的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)激活和癌蛋白的釋放，加劇了炎癥反應(yīng)的進(jìn)行。RET基因產(chǎn)物在細(xì)胞外環(huán)境與細(xì)胞核之間起著連接作用，通過有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）及P13K通路激活細(xì)胞因子，介導(dǎo)了甲狀腺上皮細(xì)胞中的多種炎癥蛋白質(zhì)的合成，通過級聯(lián)反應(yīng)促使了炎癥的發(fā)生。

一方面HT通過自身免疫反應(yīng)募集炎癥細(xì)胞促進(jìn)了RET/PTC重排的發(fā)生，另一方面重排的發(fā)生又加劇了炎癥反應(yīng)的進(jìn)行，兩者相互促進(jìn)，最終導(dǎo)致了PTC的發(fā)生。

2.1.5 細(xì)胞角蛋白19（CK19） CK19是一種相對分子量為40 000、等電點(diǎn)為5.2的可溶性酸性多肽，廣泛分布于全身各種單層和假復(fù)層上皮細(xì)胞，參與細(xì)胞骨架的構(gòu)成，含量極微,以寡聚物形式存在。CK19在細(xì)胞癌變時含量特異性升高并被釋放入人體，是腫瘤診斷良好的標(biāo)志物。大多數(shù)甲狀腺良性疾病中CK19的表達(dá)為陰性或弱陽性，而在PTC均表達(dá)為彌漫性的CK19強(qiáng)陽性，這是區(qū)分PTC和良性結(jié)節(jié)、濾泡性癌的重要指標(biāo)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HT中腺瘤樣結(jié)構(gòu)區(qū)CK19強(qiáng)表達(dá)，在PTC組織中，CK19的陽性率為100%，表達(dá)強(qiáng)而廣泛，并且兩者表達(dá)均高于正常組織[16]。HT患者出現(xiàn)不典型細(xì)胞伴CK19高表達(dá)可能是與PTC發(fā)生密切關(guān)聯(lián)的一種癌前狀態(tài)，兩者細(xì)胞學(xué)變化相似，在慢性炎癥刺激下，濾泡上皮的一部分可能會出現(xiàn)再生、增生、嗜酸細(xì)胞化生和不典型增生，最終導(dǎo)致惡變。

2.1.6 其他 有學(xué)者報道，HT合并PTC組PI3K/AKT通路表達(dá)遠(yuǎn)高于非HT的PTC組[17]，已知PI3K/AKT通路的異常激活與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，可以推測PI3K/AKT通路被過度激活可能與HT合并PTC有關(guān)。也有觀點(diǎn)提出活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平上升可能是HT癌變的高危因素。Yi等[18]通過對ROS相關(guān)基因表達(dá)水平的假設(shè)檢驗(yàn)對上述觀點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)ROS的高表達(dá)促進(jìn)了HT的癌變。此外p53基因及Bcl-2基因通過調(diào)節(jié)或擾亂細(xì)胞凋亡在HT癌變過程中也發(fā)揮了重要作用。

2.2 HT與PTC共同發(fā)生 與此同時，也有學(xué)者認(rèn)為兩者并無特異性聯(lián)系[19]，兩者合并只是因?yàn)橛泄餐闹虏』A(chǔ)。支持上述觀點(diǎn)的有以下幾個方面因素。

2.2.1 免疫因素 HT為自身免疫性疾病，體內(nèi)可見特異性抗體甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin body，TGAb）和甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody，TMAb）升高。TGAb主要由IgG1、IgG2和IgG4構(gòu)成，是甲狀腺自身免疫性疾病一種常見自身抗體。TGAb可與甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）結(jié)合，通過介導(dǎo)Fc受體免疫通路而激活自然殺傷（NK）細(xì)胞，從而導(dǎo)致對甲狀腺靶細(xì)胞的損害和破壞。此外TGAb還可催化Tg水解，影響Tg的合成和攝取，促進(jìn)了非顯著性T細(xì)胞抗原決定簇的自身免疫反應(yīng)，使炎癥加劇，疾病惡化。甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是甲狀腺免疫過程中產(chǎn)生的自身抗體，TPO是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶。它與雙重氧化酶-1、窖蛋白-1和其他蛋白組成甲狀腺素小體，后者是甲狀腺細(xì)胞頂面進(jìn)行甲狀腺激素合成必需的多蛋白復(fù)合體。TPOAb是擁有兩個免疫優(yōu)勢區(qū)的高親和力IgG類抗體，參與了免疫循環(huán)，進(jìn)一步介導(dǎo)了破壞的加劇和發(fā)生。HT患者血中兩種抗體顯著升高，而在PTC患者中，TGAb、TPOAb均可呈陽性表達(dá)，相關(guān)研究表明：TGAb、TPOAb在HT與PTC患者血清中均呈陽性表達(dá)，并且TGAb＞1μU/ml是PTC的獨(dú)立危險因素[20]，可見兩者有共同的免疫致病基礎(chǔ)。

2.2.2 環(huán)境因素 和人類其他惡性腫瘤類似，PTC的發(fā)生不僅受到遺傳因素的影響，而且環(huán)境因素在其發(fā)生、發(fā)展中也扮演了相當(dāng)重要的角色。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高劑量碘不僅可促進(jìn)HT的發(fā)生，使其發(fā)病率成倍增加，也會導(dǎo)致PTC發(fā)病率的升高[21]。另有研究顯示，PTC患者的尿碘含量顯著高于良性結(jié)節(jié)組，且正常對照組的尿碘含量遠(yuǎn)低于前兩者水平，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；并且PTC患者中高尿碘組更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和具有更高的臨床分級，提示高劑量碘是PTC發(fā)生的高危因素[22]。以上均說明HT和PTC發(fā)生有共同的環(huán)境因素。

2.3 PTC可導(dǎo)致HT 研究人員還發(fā)現(xiàn)PTC與HT關(guān)系可能不止上述兩種：因?yàn)榫哂邢嗨频拿庖甙悬c(diǎn)，腫瘤交叉免疫反應(yīng)可導(dǎo)致PTC背景下HT的發(fā)生。免疫系統(tǒng)在抗腫瘤反應(yīng)中可導(dǎo)致自身抗原的暴露，介導(dǎo)了自身免疫的發(fā)生和加強(qiáng)，這種機(jī)制被稱為“腫瘤防御誘導(dǎo)的自身免疫”，在多種針對腫瘤的免疫干預(yù)中多次被提及。在甲狀腺炎易感性小鼠模型中，自身免疫性甲狀腺炎介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在治療性腫瘤免疫干預(yù)中得到了顯著增強(qiáng)[23]。HT的發(fā)生可能是尚未診斷的乳頭狀甲狀腺微癌（PTMC）引起的。因PTMC與PTC具有相似的基因表達(dá)譜，PTMC并不能僅僅視作隱藏的惰性甲狀腺癌，而更應(yīng)該看成是在甲狀腺生成的生長因子誘導(dǎo)下最終進(jìn)展為PTC的早期階段。有學(xué)者推測這些小型惡變可能誘導(dǎo)局部意義上的抗腫瘤免疫應(yīng)答，隨即發(fā)生局部的炎癥，并可能促進(jìn)交叉作用，進(jìn)而誘導(dǎo)抗原表位特異性自身免疫應(yīng)答的發(fā)生，介導(dǎo)了HT的發(fā)生。

3 HT合并PTC的預(yù)后

HT合并PTC的原發(fā)灶較小，并且淋巴結(jié)較少轉(zhuǎn)移，具有更好的臨床分期，復(fù)發(fā)率低，預(yù)后更佳。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)合并HT組原發(fā)灶明顯小于非HT組，并且具有更好的臨床分期[24]。也有學(xué)者通過對BRAF基因V600E的突變檢測對HT合并PTC的預(yù)后進(jìn)行了預(yù)測，結(jié)果顯示HT合并PTC組的BRAFV600E突變率明顯低于非HT組，同樣表明了HT合并PTC具有更佳的預(yù)后[25]。

這可能是由于HT患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能受損所致。有學(xué)者觀察發(fā)現(xiàn)，HT患者與健康對照組患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)，但HT來源調(diào)節(jié)性T細(xì)胞部分伴有功能缺失，其對免疫抑制的能力弱于對照組，致使自身免疫活躍[26]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可生成抑制性細(xì)胞因子、膜表面分子等，可通過調(diào)控B淋巴細(xì)胞及DCs等的免疫功能，干擾T效應(yīng)細(xì)胞的正常代謝，從而對腫瘤特異性抗原免疫反應(yīng)產(chǎn)生了抑制，使PTC腫瘤得以逃避免疫攻擊，促進(jìn)了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。HT患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能下降，其對效應(yīng)T細(xì)胞抑制減弱，從而對抗腫瘤免疫的抑制能力下降，減少了免疫耐受和腫瘤逃逸的可能，使HT合并PTC預(yù)后相對較好。

綜上所述，HT與PTC密切相關(guān)。一方面HT可促進(jìn)PTC的發(fā)生，另一方面HT也可由PTC的腫瘤交叉免疫所誘導(dǎo)，兩者相互促進(jìn)，相互發(fā)展。擁有共同的發(fā)病基礎(chǔ)和免疫靶點(diǎn)是HT合并PTC發(fā)病率高的重要原因。HT中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能下降，促進(jìn)了PTC的發(fā)生，同時也減少了腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)會，可能是HT合并PTC愈后較好的原因。然而有關(guān)HT合并PTC具體的分子機(jī)制和信號通路尚不明確，需要進(jìn)一步深入的探究。這對于臨床患者的早期診斷、治療方案的精準(zhǔn)把控、以及預(yù)后的預(yù)測具有深遠(yuǎn)的意義。

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2016-07-01）

（本文編輯：馬雯娜）

杭州市重大科技創(chuàng)新專項(xiàng)項(xiàng)目（20131813A08）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項(xiàng)目（2014KYB203）

310006 杭州，南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州醫(yī)院、杭州市第一人民醫(yī)院腫瘤外科

羅定存，E-mail：ldc65@163.com