解　紅，劉學政，劉新橋

1.天津中醫(yī)藥大學(天津 300193)；2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院

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進展性缺血性腦卒中的發(fā)病機制和危險因素研究進展

解紅1，劉學政2，劉新橋2

1.天津中醫(yī)藥大學(天津 300193)；2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院

關(guān)鍵詞：進展性缺血性腦卒中；危險因素；發(fā)病機制；顱內(nèi)低灌注壓；腦神經(jīng)損傷機制

進展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke，PIS)[1]是指腦卒中發(fā)生后，經(jīng)常規(guī)正確治療后短時間內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀呈漸進性加重的一類難治性缺血性腦卒中。由于其具有致殘率高、預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高、病死率高等特點，進展性腦卒中一直是臨床工作者較為重視的一種卒中，廣大學者也對其發(fā)病的機制及危險因素等進行大量研究?，F(xiàn)就進展性缺血性腦卒中有研究綜述如下，旨在增強對PIS的防范意識，提高早期預(yù)見性，為其預(yù)防和有效治療提供理論依據(jù)。

1進展性缺血性腦卒中的定義

關(guān)于進展性缺血性腦卒中的定義，目前國內(nèi)外醫(yī)學界尚未形成統(tǒng)一的標準，主要分歧在于觀察時間和神經(jīng)功能惡化程度上的界定。2004年歐洲進展性卒中研究小組(European Progressing Stroke Study Group，EPSS)[2]采用斯堪的納維亞(Scandinavian Stroke Scale，SSS)評分系統(tǒng)對進展性卒中進行定義，將意識水平、上下肢運動、眼球運動中任何一項評分加重≥2分和/或語言功能評分加重≥3分診斷為進展性卒中；其中神經(jīng)功能惡化發(fā)生在發(fā)病后3 d內(nèi)定義為早發(fā)型進展性卒中(early deterioration episode，EDE)，3 d～7 d出現(xiàn)惡化者定義為晚發(fā)型進展性卒中(late progressing stroke，LPS)。此外，有些國外學者采用加拿大卒中量表對PIS進行評估，將48 h內(nèi)評分下降≥1分診斷為早期神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化[3]。

2流行病學調(diào)查

流行病學調(diào)查顯示，我國腦卒中的發(fā)病率為110/10萬～180/10萬，年死亡率為80/10萬～120/10萬[4]。國外學者研究發(fā)現(xiàn)，PIS發(fā)病率為9.8%～37%[5]，約為卒中病人的30%[6-7]，致死率、致殘率明顯高于非PIS病人。國內(nèi)學者易興陽等[8]對486例缺血性卒中病人進行觀察，其中116例發(fā)展為進展性卒中，發(fā)生率為23.87%，其中完全前循環(huán)梗死、腔隙性腦梗死及后循環(huán)梗死者約83.63%。由于PIS病人病情較復(fù)雜，臨床治療難度較大，且預(yù)后不佳，因此對進展性卒中的危險因素進行早期評估，并采取相應(yīng)治療措施來預(yù)防PIS的發(fā)生是關(guān)鍵。

3發(fā)病機制認識

3.1顱內(nèi)低灌注壓腦灌注長時間不能恢復(fù)或持續(xù)下降，造成腦神經(jīng)功能可逆的缺血半暗帶區(qū)持續(xù)低灌注，最終缺血壞死，這是進展性卒中的主要發(fā)病機制[9]。除了腦卒中本身造成病灶供血區(qū)域腦組織低灌注外，腦卒中早期由于不適當?shù)难獕汗芾恚绕涫莿用}血壓偏低，腦灌注壓隨之降低，加之缺血區(qū)腦血流自身調(diào)節(jié)障礙，缺血區(qū)腦組織進一步缺血，進而導致神經(jīng)功能惡化，因此卒中急性期維持適當?shù)难獕簩ψ渲斜旧碛幸妗，F(xiàn)代研究表明[10]，腦卒中早期使用脫水藥物療效較不用者療效差，甚至有造成醫(yī)源性進展性腦梗死的危險?？赡芘c脫水藥物造成有效循環(huán)血量減少，血液呈高滲、高凝狀態(tài)，腦部血流淤滯，腦灌注壓降低，缺血半暗帶損傷加重有關(guān)。

3.2側(cè)支循環(huán)障礙不充分的側(cè)支循環(huán)導致缺血半暗帶的擴大甚至進一步壞死，是進展性卒中發(fā)生的重要機制。腦梗死早期尚殘存部分缺血半暗帶，這部分神經(jīng)細胞的功能是可逆的，如腦血流短時間內(nèi)恢復(fù)，這部分神經(jīng)細胞可恢復(fù)生理功能[11]；如長時間或持續(xù)的腦血流障礙，缺血半暗帶最終會壞死，形成不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷，這也是早期進展性卒中的重要發(fā)病機制之一。分水嶺區(qū)及側(cè)腦室體部的供應(yīng)血管均為終末血管，缺乏側(cè)支循環(huán)，對缺血缺氧的耐受性差，當供應(yīng)這部分的動脈血管狹窄，則會導致灌注壓下降，隨時間的延長損傷逐步加重，故分水嶺區(qū)的腦梗死較其他部位的梗死更易發(fā)展為進展性卒中[12]。有研究顯示，側(cè)支循環(huán)建立不良者進展性腦卒中的發(fā)生率為側(cè)支循環(huán)建立充分者的近3倍，是進展性卒中形成的獨立危險因素[13]。國外研究也表明[11]，側(cè)支循環(huán)建立障礙是進展性卒中發(fā)生的基本機制之一，早期臨床癥狀加重是由于細胞傳到功能障礙導致，如果腦血流及時再通，腦細胞膜完整，則這部分神經(jīng)細胞可恢復(fù)功能，如不能及時得到充分血流灌注，則可影響神經(jīng)細胞的生理功能，局部組織代謝產(chǎn)物堆積，損傷細胞膜，使細胞膜通透性增強，腦細胞水中，產(chǎn)生顱高壓，發(fā)生進展性卒中。

3.3易損斑塊破裂，血栓進展隨著高血壓、高血脂、糖尿病發(fā)病率的增多，動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生越來越普遍，不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化斑塊破裂是腦血管事件發(fā)生的重要原因[14]。劉斌等[15]通過分析進展性卒中病人256層螺旋CT頭頸部血管成像特點，得出進展性卒中與頭頸部動脈粥樣斑塊狹窄及狹窄程度和不穩(wěn)定性斑塊有關(guān)，斑塊性質(zhì)和動脈狹窄程度可作為病情進展的預(yù)測指標，同時分析認為早期進展性卒中病人動脈狹窄程度較晚期發(fā)現(xiàn)者嚴重。

3.4腦神經(jīng)損傷機制腦梗死急性期由于低灌注導致局部組織代謝產(chǎn)物蓄積，如氧自由基、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)等生成增多而清除能力下降，導致神經(jīng)細胞酸中毒、細胞水腫及功能障礙。同時激發(fā)機體內(nèi)細胞因子及黏附分子向局部腦缺血區(qū)聚集，參與免疫反應(yīng)，對進展性缺血性卒中的發(fā)病有重要的作用[16]。

3.5機體系統(tǒng)紊亂機制包括病人的血壓、心率、繼發(fā)的感染、機體內(nèi)環(huán)境紊亂及病人緊張焦慮情緒等均可干擾腦代謝，加重神經(jīng)功能損傷程度。

4危險因素分析

4.1血壓的影響長期高血壓和卒中早期血壓偏低，是進展性卒中的重要預(yù)見指標。長期的高血壓導致全身動脈血管粥樣硬化，動脈粥樣硬化斑塊形成，動脈管腔狹窄甚至閉塞，是缺血性腦卒中發(fā)生的主要因素。研究表明[17]，進展性卒中病人中高血壓者明顯高于對照組，且實驗組高血壓病程和高血壓控制水平均高于對照組；同時發(fā)現(xiàn)高血壓病人發(fā)病早期動脈血壓水平、平均動脈壓低于平均水平，兩者間比較差異有統(tǒng)計學意義。李瑞華等[18]研究也表明，進展組高血壓比例較非進展組高，且進展組晝夜血壓波動異常較非進展組多，尤其是夜間進展組血壓處于較高水平者，更易發(fā)展為進展性卒中。

4.2高血糖和糖尿病多項研究表明高血糖是進展性卒中的獨立危險因素，糖尿病使腦卒中進展的危險性增加2倍左右[19]。姚志厚[20]將急性腦梗死病人分為糖尿病組和非糖尿病組，結(jié)果兩組間入院血糖水平差異有統(tǒng)計學意義，入院時血糖水平偏高者更易發(fā)展為進展性卒中。無論既往是否有糖尿病，腦卒中發(fā)病24 h高血糖均提示預(yù)后不良。糖尿病導致進展性卒中主要機制為長期血糖升高引起微血管病變，造成病人微循環(huán)障礙；同時也會累計大動脈，如主動脈、冠狀動脈、腦基底動脈、腎動脈等動脈粥樣硬化，造成動脈狹窄甚至閉塞引起組織器官灌注不足。高血糖使缺血腦組織無氧酵解增加，乳酸堆積，氧自由基生成增多，能量代謝障礙，使缺血半暗帶缺氧加重，神經(jīng)細胞酸中毒和水腫壞死。高血糖導致滲透性利尿，使血黏度增大，使微循環(huán)血流更加瘀滯，引發(fā)腦卒中的進展。

4.3發(fā)熱發(fā)熱是公認的進展性腦卒中的重要危險因素。卒中伴發(fā)熱，一般是感染所致，以肺感染和泌尿系統(tǒng)感染居多，發(fā)病前期感染也可是卒中發(fā)生的重要因素，而卒中早期體溫升高可使腦細胞代謝加快，耗能增加，加重細胞缺氧，同時由于白細胞、炎性因子增多及一系列炎性反應(yīng)加重梗死區(qū)腦組織損傷，造成缺血半暗帶不可逆損傷。國外研究發(fā)現(xiàn)[21]，卒中發(fā)生后24 h內(nèi)發(fā)熱可明顯加重腦損傷，是腦梗死面積擴大(OR=3.230)和神經(jīng)功能損傷加重(OR=3.060)的獨立危預(yù)測因素，而卒中發(fā)生后30 h～36 h后這種關(guān)系消失，說明卒中早期體溫升高提示預(yù)后不良，可造成腦卒中的進展。同時，卒中早期非感染性發(fā)熱提示梗死面積較大，神經(jīng)功能損傷嚴重，病人預(yù)后不良。國內(nèi)學者顧曉波等[22]對492例缺血性腦卒中病人進行研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱多見于神經(jīng)功能損傷較嚴重者，尤其是完全前循環(huán)更死者發(fā)熱比例和病死率較高。

4.4高血脂、高纖維蛋白原濃度高脂血癥能損傷血管內(nèi)皮，使脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜堆積，是動脈粥樣硬化形成的始動因素，可造成動脈管腔狹窄、閉塞、血栓形成等。動物實驗表明[23]，血液中的膽固醇尤其是低密度脂蛋白增加能使血液黏稠度增加，白細胞變形能力減弱，血小板聚集增加，使血流淤滯，血流阻力增大，增加血栓形成的風險。腦梗死病人中高脂血癥比率明顯升高，同時腦卒中病人是否合并高脂血癥與其神經(jīng)功能恢復(fù)密切相關(guān)[24]。同時對腦卒中病人血脂水平進行強化控制，其療效明顯優(yōu)于對照組，病人神經(jīng)功能恢復(fù)情況良好[25]。

4.5大面積腦梗死腦卒中發(fā)生后，損傷組織缺血缺氧易形成細胞水腫和血管源性水腫，水腫壓迫周圍毛細血管，造成微循環(huán)淤血，加重腦缺血；而大面積腦梗死可使靜脈回流受阻及腦管住阻力增大，使微循環(huán)淤血加重，形成缺血-水腫-顱高壓惡性循環(huán)，嚴重者可發(fā)生腦疝危及生命。

4.6腦梗死的部位與梗死面積相比，梗死部位對進展性卒中的影響更重要，尤其是小腦、腦干等部位的梗死[26]，易造成嚴重的神經(jīng)功能損傷及全身功能障礙，較早出現(xiàn)合并癥，影響病人預(yù)后。陳素芬[26]等對683例缺血性腦卒中病人梗死部位進行分析，發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室體旁梗死和分水嶺梗死病人進展性卒中發(fā)生率分別為37.4%和34.2%，明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義。王振威等[27]采用英國牛郡社區(qū)腦卒中規(guī)劃(oxfordshire community stroke project，OCSP)提出的OCSP分型法，對356例缺血性進展性腦卒中進行分析，得出完全前循環(huán)梗死(TACI)和部分前循環(huán)梗死(PACI)發(fā)病率較其余兩組高，差異有統(tǒng)計學意義。

5展望

由于進展性卒中具有高致殘率和高死亡率，且治療難度較大，故其越來越受到大家重視，對其發(fā)病機制、影響因素的研究也越來越多，但對其治療仍未有進一步突破，相信隨著基礎(chǔ)研究的更加深入，神經(jīng)功能檢查技術(shù)的不斷完善，能更加及時有效地對進展性卒中進行干預(yù)治療，及早遏制病人神經(jīng)功能損傷，減少其復(fù)發(fā)，降低死亡率，減少致殘率，更好地為缺血性卒中病人服務(wù)。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-10-14)

中圖分類號：R743R255.2

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．017

文章編號：1672-1349(2016)06-0612-03

通訊作者：劉學政，E-mail：2449292082@qq.com