范俊柏，郭　政，楊建新，秦文艷

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肺微血管病變機制中的血糖因素

范俊柏，郭政，楊建新，秦文艷

山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(太原 030001)，E-mail：fjb1971@163.com

關(guān)鍵詞：肺微血管病變；病理生理；機制；血糖；進(jìn)展

糖尿病病人肺部微血管異常是亞臨床類型，盡管肺部存在著大量的毛細(xì)血管網(wǎng)，但糖尿病病人肺部的并發(fā)癥常常被忽視。這主要因為肺泡的毛細(xì)血管系統(tǒng)具有特征性的微血管儲備，并且糖尿病病人肺的異常情況通常是亞臨床的，臨床癥狀不明顯[1-2]，糖尿病的并發(fā)癥，主要引起血管損害，它在糖尿病的病理生理學(xué)上扮演了主要角色[3-4]。在急慢性病理條件下的肺，包括麻醉手術(shù)、肺部微血管儲備的損失可能增加了缺氧的風(fēng)險。肺微血管病變機制中的血糖因素在其發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，然而探討糖尿病肺微血管病變機制中的血糖因素文獻(xiàn)及報道較少。本研究綜述了肺微血管病變的病理生理基礎(chǔ)，并在總結(jié)這些機制的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出了研究方向。

1肺微血管病變的病理生理基礎(chǔ)

肺泡內(nèi)氣體與肺泡壁毛細(xì)血管血液之間共有6層結(jié)構(gòu)，其中彈力纖維和膠原纖維構(gòu)成呼吸膜的網(wǎng)狀間隙。正常情況下呼吸膜厚度平均僅為0.6 mm，氣體通過呼吸膜的擴散非常迅速。某些病理情況下呼吸膜厚度可顯著增加，例如肺纖維化(即肺泡壁纖維組織增生)、肺水腫(肺泡壁內(nèi)液體積聚、肺泡內(nèi)液體層增厚)等。呼吸膜厚度增加1倍，氣體擴散速率即降低1倍。特別是在運動時機體耗氧量增加，同時肺血流速度加快，縮短了交換時間，因而出現(xiàn)氣體交換不良，導(dǎo)致運動能力下降。嚴(yán)重時在安靜狀態(tài)亦可因氣體交換不良而出現(xiàn)缺氧。

1.1糖基化作用糖尿病微血管病變主要包括解剖形態(tài)的改變，如毛細(xì)血管基膜增厚、毛細(xì)血管管腔橫截面積的減少等。糖尿病病人肺微血管損害的根本機制還不完全清楚，近年來研究證明，高血糖狀態(tài)時，膠原蛋白的非酶糖基化作用使膠原降解減弱、膠原積聚在肺的結(jié)締組織，膠原使其彈性下降、變硬，導(dǎo)致肺彈性下降[5-6]，臨床表現(xiàn)為肺活量和肺總量下降。Ⅳ型膠原和層粘連蛋白的積聚使基膜成分變化，肺上皮細(xì)胞基膜和肺血管基膜增厚，導(dǎo)致肺彌散功能下降，對生理性應(yīng)激或藥物的血管舒張反應(yīng)障礙，內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮生物利用率降低，微血管壁對生物大分子的通透性增加等。一些人體解剖和支氣管活檢證實糖尿病病人存在肺泡-毛細(xì)血管基膜增厚，甚至有部分肺泡壁發(fā)生結(jié)節(jié)性纖維化。動物模型試驗證實糖尿病鼠的肺臟存在更高的血管通透性，單核細(xì)胞匯聚，細(xì)胞增殖，間質(zhì)細(xì)胞增生，基膜增生纖維化，這一系列的變化最終導(dǎo)致肺泡塌陷[7]。Tayyib小組研究顯示，糖尿病病人的肺功能與尿蛋白負(fù)相關(guān)，提示肺功能的改變與微血管病變相關(guān)[8]。

1.2炎癥介質(zhì)作用Rodolfo等[9]橫斷面研究表明，2型糖尿病病人的糖化血紅蛋白與 C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)的表達(dá)呈正相關(guān)， 糖尿病病人存在炎癥介質(zhì)高表達(dá)，尤其是伴隨有肺部慢性炎癥反應(yīng)的。胰島素抵抗與炎癥反應(yīng)會產(chǎn)生廣泛的微血管病變[6]，從而損害肺功能，導(dǎo)致機體處于慢性低氧狀態(tài)。低氧狀態(tài)會導(dǎo)致胰島素抵抗，低氧同時可導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥[10]，進(jìn)一步加重胰島素抵抗影響了糖代謝。糖尿病引起的組織低氧與炎癥反應(yīng)損害了肺功能，若能改善低氧狀態(tài)，降低炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗，則可能緩解二者的相互促進(jìn)過程。有研究發(fā)現(xiàn)，伴有糖尿病的COPD 病人中白三烯4含量較無糖尿病的COPD 病人和哮喘病人高4倍[11]。炎癥介質(zhì)通過多種途徑生成氧自由基，導(dǎo)致肺臟慢性纖維化、肺氣腫等肺部損傷，致使肺順應(yīng)性減低，最終導(dǎo)致了限制性通氣障礙[12]。

1.3自主神經(jīng)病變據(jù)Kaul等統(tǒng)計，糖尿病自主神經(jīng)病變是糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，其發(fā)病率逐年提高[13]。在糖尿病自主神經(jīng)病變病人，晚期糖基化終產(chǎn)物可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使細(xì)胞中的自由氧被轉(zhuǎn)化為超氧化陰離子，損害血管內(nèi)皮，最終導(dǎo)致肺部的微血管的損害。非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)是另一類自主神經(jīng)，它對肺血管張力和肺通氣有重要調(diào)節(jié)作用，主要通過釋放非腎上腺素能非乙酰膽堿能(NANC)遞質(zhì)(如血管活性肽、一氧化氮)來調(diào)節(jié)肺功能。當(dāng)自主神經(jīng)發(fā)生病變時，這些促進(jìn)氣道擴張與降低氣道反應(yīng)性的神經(jīng)遞質(zhì)相應(yīng)減少，從而影響肺功能[9]。

1.4氧化應(yīng)激與代謝障礙糖尿病病人葡萄糖的利用障礙和高血糖本身對肺血管的損害，主要是由于線粒體三羧酸循環(huán)中多個關(guān)鍵酶如己糖激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶等表達(dá)活性下降，能量物質(zhì)供應(yīng)不足，導(dǎo)致細(xì)胞肥厚、纖維化。高脂血癥是糖尿病的顯著特征之一，在糖尿病時，脂肪酸的攝取超過了氧化速度，因此細(xì)胞發(fā)生“脂中毒”現(xiàn)象[14-15]，脂質(zhì)過氧化會進(jìn)一步損傷糖尿病病人的微血管。高血糖會引起較強的氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。糖尿病病人體內(nèi)高水平同型半胱氨酸還能直接經(jīng)過氧化應(yīng)激形成氧自由基損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露于糖基化終末產(chǎn)物下，通過細(xì)胞因子引起血管炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致微循環(huán)功能受損。

2肺微血管病變引起血流動力學(xué)與肺功能改變

2.1通氣功能改變糖尿病病人肺上皮細(xì)胞膜和肺血管膜增厚，使肺通氣功能下降。肺通氣功能下降，以限制性通氣功能下降為主，肺功能降低時常伴有低氧血癥，目前有動物實驗證實，低氧血癥不但影響肥胖小鼠的空腹血糖和糖耐量，也會導(dǎo)致胰島素抵抗[17]。細(xì)支氣管壁主要由平滑肌構(gòu)成，平滑肌收縮時細(xì)支氣管口徑縮小，氣流阻力急劇升高，出現(xiàn)渦流時氣道阻力明顯增高，氣道阻力增高可導(dǎo)致呼吸困難。Iiyori等[18]試驗結(jié)果提示，即使在健康的、體型較瘦的動物中，間歇性缺氧也會導(dǎo)致急性胰島素抵抗，并且會使氧化肌纖維的葡萄糖利用率降低，且這種改變不受自主神經(jīng)系統(tǒng)影響。低氧血癥導(dǎo)致胰島素抵抗和糖代謝紊亂，增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險。國外一些長期研究表明，肺功能降低可能是糖尿病發(fā)生的獨立危險因素。Ford等[19]研究提示用力肺活量(FVC)與一秒用力呼氣容積(FEV1)的基線降低和糖尿病發(fā)病風(fēng)險的增加有關(guān)。

2.2彌散功能改變高血糖亦可導(dǎo)致肺彌散功能障礙，在肺功能檢查中反映彌散功能障礙最敏感和特異性的指標(biāo)是一氧化碳彌散量(DLCO)，有學(xué)者認(rèn)為DLCO可作為糖尿病病人是否合并微血管病變的預(yù)測指標(biāo)[20]。非酶糖基化和氧化應(yīng)激作用導(dǎo)致肺泡基膜彌漫性增厚。糖尿病病人的肺部微血管發(fā)生廣泛病變、增厚，進(jìn)一步加大了氧氣彌散距離，從而影響肺功能。正常人肺泡基膜厚為80 nm～250 nm，糖尿病病人的基底膜可增厚達(dá)500 nm～800 nm[21]，基膜周圍有蛋白質(zhì)沉積，使得肺泡間隔增寬，氧氣彌散距離增加，從而影響肺功能。另外肺毛細(xì)血管直徑只有5 μm左右，略小于紅細(xì)胞的直徑(6 μm～8 μm)。因此紅細(xì)胞是“擠”過肺泡毛細(xì)血管的，與肺泡氣之間的距離幾乎等于呼吸膜。糖化血紅蛋白與氧的親和力增高，氧的傳遞與釋放下降，容易發(fā)生低氧血癥，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管和表面活性物質(zhì)異常，氣體彌散距離增大，彌散能力減低。糖尿病病人血黏度增高，外周阻力增加，血流速度慢，導(dǎo)致肺血流量減少，從而影響肺彌散功能。肺組織病變肺臟的慢性炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致多種肺部損傷，亦會影響肺部彌散功能。

2.3血流動力學(xué)改變糖基化的血紅蛋白攜氧能力下降，機體代償性增生的紅細(xì)胞，血小板聚集性增強，產(chǎn)生高凝狀態(tài)，在糖尿病高血糖的情況下，葡萄糖會更多地通過多元醇途徑進(jìn)行代謝，在這個病理生理過程中不但會產(chǎn)生大量的山梨醇，而且會消耗大量的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。山梨醇的大量積累會導(dǎo)致細(xì)胞損傷，而還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的大量消耗會減少谷胱甘肽含量，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷[22]。在抗活性氧方面，谷胱甘肽是體內(nèi)一個非常重要的抗氧化劑[23]。高血糖水平與高氧化應(yīng)激狀態(tài)使得紅細(xì)胞變形力和血小板聚集力增高[24]。此外，血管損傷導(dǎo)致肺動脈壁肺毛細(xì)血管基膜增寬，外周阻力增高，血流速度更進(jìn)一步受到了影響，肺血流量減少，最終導(dǎo)致肺通氣功能降低。

3糖尿病病人高血糖水平與肺微血管損害的相互影響

近年來研究表明，糖尿病病人肺被認(rèn)為是一個靶器官[25]，目前能確定的與急性或慢性肺和/或心臟伴隨的疾病是呼吸的紊亂。另外，在糖尿病病人高血糖水平累及肺功能的臨床結(jié)果是加速肺功能的衰退，這個結(jié)果和目前在解剖與生物學(xué)的變化上對衰退肺的描述相類似，表明“糖尿病肺”可以認(rèn)為是一個加速衰老的模式。基于此研究，越來越多的人開始關(guān)注糖尿病和肺功能之間的關(guān)系以及糖尿病與肺功能損害相互影響的機制。流行病學(xué)和臨床研究證明，與無糖尿病健康對照組相比，糖尿病病人的肺功能有所降低，尤其是限制性通氣功能和彌散功能，并且這種變化與吸煙和肥胖無關(guān)[26-28]。

“糖尿病肺”的準(zhǔn)確術(shù)前評估，可以為麻醉、手術(shù)的順利進(jìn)行提供安全保障。鑒于目前對糖尿病和肺疾病關(guān)系的觀點，建議加強對“糖尿病肺”的研究，以加強圍術(shù)期的安全。糖尿病時肺部血管的變化，認(rèn)為肺是糖尿病微血管病變的靶器官之一。國外的一些長期研究表明，肺功能降低可能是糖尿病發(fā)生的獨立危險因素。1型與2型糖尿病病人的各種呼吸疾病被描述。然而，這種臨床上潛在的相互關(guān)系還沒有被完全闡明。臨床如何診斷糖尿病肺微血管病變、有無更敏感的肺功能實驗、肺臟病變與糖尿病病程、血糖控制和全身其他器官病變的相關(guān)性[26]。

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(本文編輯薛妮)

基金項目：山西省科技攻關(guān)項目面上項目(No.20150313008-3)

中圖分類號：R587.1R255.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．12．014

文章編號：1672-1349(2016)12-1353-03

(收稿日期：2015-12-29)