張令春 王姣峰 祁獻芳 秦玉花

兩性霉素B治療侵襲性曲霉菌致肝損傷及影響因素分析

張令春 王姣峰 祁獻芳 秦玉花

兩性霉素B；侵襲性曲霉菌；肝損傷；影響因素

兩性霉素B(amphotericin B)是結節(jié)性鏈絲菌產生的一種大環(huán)多烯類廣譜抗真菌藥物［1］,是治療大多數深部真菌感染的首選藥物,但其不良反應也最為顯著,如電解質紊亂、血細胞破壞以及腎臟、心臟和肝臟的毒性等。其中腎毒性最為常見,而肝毒性易被忽視。本文就本院近年來27例應用兩性霉素B治療侵襲性曲霉菌時發(fā)生的肝臟毒性反應作以下總結,并就減少兩性霉素B肝損傷的措施加以分析?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院 2012～2013年呼吸科和呼吸重癥監(jiān)護室收治的具有典型臨床癥狀及真菌培養(yǎng)陽性的27例患者,男15例,女12例,年齡45～79歲,平均年齡67歲。

1.2治療方法 所有患者均采用兩性霉素B粉針劑 (上海新亞藥業(yè)有限公司,國藥準字H31020821)治療,兩性霉素B的具體用法：開始使用兩性霉素B 5 mg,加入10%葡萄糖液500 ml緩慢靜脈滴注,若無嚴重不良反應,第5天起劑量可增加 5 mg/d,直至劑量達20～30 mg/d,治療過程中每3天監(jiān)測1次肝功能。以后維持該劑量靜脈滴注。兩性霉素B累積總量一般＞2 g,少數患者總量＞3 g。對伴有細菌感染者,在抗真菌治療的同時根據藥敏選擇高敏抗生素輔助治療,對伴有高血壓者同時服用降壓藥。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1肝損傷的發(fā)生情況及轉歸 27例患者在治療前檢查肝功能各項指標,其中谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素及凝血酶原活動度等指標均正常,在應用兩性霉素B治療過程中有15例出現肝功能異常。ALT增高15例,ALT平均為201 U/L；AST增高12例,平均為79.3 U/L； 黃疸7例,總膽紅素平均為42.6 mmol/L。發(fā)生肝損傷的患者給予停用兩性霉素B注射液,并給予保肝藥物復方甘草酸苷,應用數天后,11例患者肝功能基本恢復。

2.2肝損傷與兩性霉素B劑量的關系 初次發(fā)生肝損害時兩性霉素B的累積劑量平均為(672.0±1.2)mg,出現最顯著肝損害時兩性霉素B的累積劑量平均為(1277.0±1.3)mg,初次發(fā)生肝損害時兩性霉素B的累積劑量與出現最顯著肝損害時兩性霉素B的累積劑量比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03＜0.05)。

3 討論

目前常用的抗真菌藥物殺滅真菌的同時也對宿主細胞產生毒性作用,國內外均有抗真菌藥物導致肝損傷的報道［2］。在國產注射用兩性霉素B的說明書中寫到其肝毒性較少見,可致肝細胞壞死,急性肝功能衰竭亦有發(fā)生。國外報道兩性霉素B所致肝損害較為少見,而國內學者報道其發(fā)生較為明顯,是兩性霉素B最常見的不良反應之一［3］,并且兩性霉素B的肝毒性與其累積劑量密切相關［4］。兩性霉素B可引起肝毒性,不容忽視,其肝毒性與其累積劑量密切相關,具體關系需做進一步的研究。臨床藥師在監(jiān)測兩性霉素B用藥的過程中,應注意密切監(jiān)測肝功能指標的變化,計算兩性霉素B的累計劑量,減少其肝毒性的發(fā)生。

另據文獻［5］報道兩性霉素B所致肝損傷大都為可逆的。本試驗觀察發(fā)現患者發(fā)生肝損傷時,采取一定措施大部分肝功能均能基本恢復。這提示兩性霉素B造成的肝損傷,通過及時、正確的方法糾正是可以恢復的,臨床藥師在監(jiān)測兩性霉素B不良反應的過程中,應嚴密注意肝功能的改變,靜脈滴注時減慢輸液速度；并有報道稱預防性使用保肝藥物,有可能減輕抗真菌藥肝毒性的程度；當發(fā)現有肝損傷的時候,應立即停藥并給予細胞色素C、輔酶A等對癥支持、加用保肝藥物進行治療［5］。本試驗還發(fā)現兩性霉素B所致肝損傷的發(fā)生與藥物的累積劑量有密切的關系,在用藥過程中必須謹慎加量,必要時進行血液藥物濃度檢測。

由于兩性霉素B的不良反應嚴重,近年來,兩性霉素B的其他劑型相繼出現。兩性霉素B脂質體的有效成分為兩性霉素B,脂質體包裹后增加了對真菌膜內上麥角固醇的親和力,降低了對哺乳動物細胞膜膽固醇的親和力,從而提高了抗真菌活力,對宿主器官的損傷則大為降低,副作用小。有報道［6,7］稱兩性霉素B脂質體、兩性霉素B脂質體復合物、兩性霉素B膠體分散體3種劑型,這3種制劑均可降低傳統(tǒng)兩性霉素B的毒性,且療效更好。作者考慮這可能與患者對兩性霉素B 脂質體的耐受性較好,可較快達到維持劑量并且更容易與真菌細胞膜的麥角固醇相結合有關。兩性霉素B脂質體價格較貴,經濟條件允許的情況下可考慮使用兩性霉素B脂質體減少肝毒性的發(fā)生。

在中國知網和萬方數據庫里均檢索不到兩性霉素B致谷氨酰轉肽酶升高的文獻。谷氨酰轉肽酶催化以下反應：谷胱甘肽+氨基酸→谷氨酰氨基酸+半胱氨酰甘氨酸。谷氨酰轉肽酶在肝臟的活性強度居第三位(腎＞胰＞肝),在肝臟廣泛分布于肝細胞毛細膽管一側和整個膽管系統(tǒng)［8］。在膽汁淤滯、特異性谷氨酰轉肽酶同工酶生成(肝癌)、酒精性肝損害等情況時升高。兩性霉素B與谷氨酰轉肽酶之間的關系需要提供更多病例的佐證。

總之,針對兩性霉素 B 的肝毒性,臨床藥師在監(jiān)護患者用藥的過程中,應注意監(jiān)測肝功能的改變,從小劑量開始緩慢靜脈滴注,對于有基礎病、免疫力差的患者預防給予保肝藥物；一旦出現肝損傷,應立即停藥并給予保肝藥物、并給與細胞色素C、輔酶A等對癥支持治療。另外還可通過改變藥物劑型降低肝毒性,經濟條件允許的患者可應用新型高效低毒的抗真菌藥兩性霉素B膠態(tài)分散體或兩性霉素B脂質體,減輕兩性霉素B肝毒性的程度。

［1］蔣正立,林建群.多烯類抗真菌藥物的研究新進展.中國藥業(yè),2006,15(7):62.

［2］白艷,李悅,劉斌.抗真菌藥肝毒性的文獻計量學分析.藥物不良反應雜志,2014,16(3):134-136.

［3］盧鑫,孫文逵,高偉,等.霧化吸入兩性霉素B對侵襲性肺曲霉病預防效果的Meta分析.中國呼吸與危重癥監(jiān)護雜志,2012,11(1):28-36.

［4］朱利平,石堯忠,翁心華,等.兩性霉素B治療隱球菌腦膜炎所致肝損害及其危險因素分析.中華內科雜志,2002,41(7): 484-485.

［5］Bleibel W,Kim SD,Silva K,et al.Drug-induced liver injury: review article.Dig Dis Sci,2007,52(10):2463-2471.

［6］梁蓓蓓,王睿.抗真菌藥研究進展與不良反應.臨床藥物治療雜志,2004,2(2):5-12.

［7］張靜,徐敬根.兩性霉素B 與兩性霉素B 脂質體治療真菌感染的療效比較.當代醫(yī)學,2011,17(9):102-104.

［8］榮令,周新.米卡芬凈單藥及聯合兩性霉素B對小鼠侵襲性肺曲霉病的治療作用.實用臨床醫(yī)藥雜志,2008,12(12):12-15.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.17.146

2016-04-27］

450003 河南省人民醫(yī)院藥學部臨床藥學科

秦玉花