邢力剛

●述 評(píng)

2015年肺癌放療研究進(jìn)展回顧

邢力剛

2016年伊始，回顧肺癌臨床研究領(lǐng)域的進(jìn)展，放射治療的進(jìn)步令人矚目。無(wú)論是早期、局部晚期還是晚期肺癌，都取得了突出成績(jī)，盡管部分研究是陰性結(jié)果，多數(shù)報(bào)道還尚存較大爭(zhēng)議，但認(rèn)真“盤(pán)點(diǎn)”并比較這些研究報(bào)道，無(wú)疑將為我們的臨床實(shí)踐及研究工作提供非常好的借鑒。

1 可手術(shù)早期NSCLC立體定向放療——“再掀波瀾”

大分割立體定向放療（SBRT）或立體定向消融放療（SABR）已成為早期不可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)治療手段（注：在具備相應(yīng)技術(shù)資質(zhì)的醫(yī)療單位）。然而，對(duì)于可手術(shù)的早期NSCLC，SBRT能否成為標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)（肺葉切除加淋巴結(jié)清掃）外的另一種有效治療手段或選擇，存在很大爭(zhēng)議。因此，有必要開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行確定。遺憾的是，兩項(xiàng)著名研究（“STARS”和“ROSEL”）均因入組困難而提前終止。

因兩項(xiàng)研究入組標(biāo)準(zhǔn)基本一致，張（Chang）等將來(lái)自“STARS”研究的36例和“ROSEL”研究的22例Ⅰ期可手術(shù)NSCLC病例合并進(jìn)行分析[《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncol）2015;16∶630]，共58例患者，31例接受SABR，27例接受手術(shù)。3年總生存（OS）率SABR組為95%，明顯高于手術(shù)組的79%（P=0.037）；兩組3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為86%和80%（P=0.54）；3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率手術(shù)組高于SABR組。這些數(shù)據(jù)證實(shí)SABR可作為可手術(shù)Ⅰ期NSCLC的治療選擇。同時(shí)，研究者也指出，由于樣本量小、隨訪時(shí)間短，仍需要開(kāi)展更多的可手術(shù)早期NSCLC手術(shù)與SABR對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照研究。

該報(bào)道在國(guó)內(nèi)外放射腫瘤學(xué)和胸外科領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注，國(guó)內(nèi)甚至開(kāi)展了由國(guó)內(nèi)外學(xué)者參與的學(xué)科辯論。爭(zhēng)論焦點(diǎn)主要為：①這是兩項(xiàng)入組失敗的小樣本研究的合并分析，循證級(jí)別低；②隨訪時(shí)間短（SABR組40.2個(gè)月，手術(shù)組35.4個(gè)月），均未達(dá)到中位OS期；③手術(shù)組不良反應(yīng)高，可能與當(dāng)代先進(jìn)技術(shù)（如胸腔鏡手術(shù)）應(yīng)用不足（僅5例）有關(guān)；④SABR組8例（26%）無(wú)病理診斷，手術(shù)組6例（22%）術(shù)前無(wú)病理診斷（1例手術(shù)良性）。毋庸置疑，這些因素在解讀該報(bào)道時(shí)需要注意，而SABR治療Ⅰ期可手術(shù)NSCLC的療效也不是本研究首次發(fā)現(xiàn)。目前，多項(xiàng)SBRT與手術(shù)對(duì)照治療可手術(shù)Ⅰ期NSCLC的前瞻性隨機(jī)對(duì)照的臨床研究均在開(kāi)展或籌備中，其中包括由我院于金明院士和美國(guó)佐治亞大學(xué)孔（Kong）醫(yī)生共同主導(dǎo)的國(guó)內(nèi)五家中心開(kāi)展的研究（RTOG3502）、美國(guó)退伍軍人醫(yī)師協(xié)會(huì)組織開(kāi)展的研究（VALOR）以及英國(guó)開(kāi)展的高?？墒中g(shù)病例的研究（SBRTooth）。

我們期待國(guó)內(nèi)學(xué)者更多關(guān)注這一領(lǐng)域，并鼓勵(lì)患者參與相關(guān)臨床研究。

2 局部晚期NSCLC同步放化療——“力爭(zhēng)突破”

由于分期的復(fù)雜性及需要多學(xué)科參與，局部晚期（Ⅲ期）NSCLC的治療一直是臨床研究的重點(diǎn)。2015年多項(xiàng)研究紛紛發(fā)布了結(jié)果，然而無(wú)論是可手術(shù)還是不可手術(shù)病例，困境依然。

可手術(shù)局部晚期（ⅢA/N2期）NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是新輔助化療加手術(shù)，加入新輔助放療是否有意義呢？

普勒斯（Pless）等報(bào)道瑞士抗癌研究聯(lián)盟（SAKK）Ⅲ期臨床研究的最終結(jié)果[《柳葉刀》（Lancet）2015;386∶1049]，共232例患者入組，其中117例接受新輔助放化療（3周期多西他賽+順鉑化療，然后胸部放療44Gy/22次），對(duì)照組115例患者只接受新輔助化療。新輔助放化療明顯提高了客觀有效率（ORR），但淋巴結(jié)降期比例和病理完全緩解（pCR）率無(wú)明顯差異。隨訪結(jié)果顯示，中位無(wú)事件生存（主要研究終點(diǎn)）和中位OS期在兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（12.8個(gè)月對(duì)11.6個(gè)月；37.1個(gè)月對(duì)26.2個(gè)月），顯而易見(jiàn)，新輔助放療并不能進(jìn)一步提高患者長(zhǎng)期生存。

該研究存在幾點(diǎn)不足：①為降低急性不良反應(yīng)以免延誤手術(shù)，放化療是序貫進(jìn)行的；②常規(guī)分割44Gy的放療劑量稍顯不足；③研究設(shè)計(jì)不能檢測(cè)較小差異。

2015年發(fā)表的“ESPATUE”研究[《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）2015;33∶4194]，在ⅢA/N2及選擇性ⅢB期NSCLC病例采用了同步新輔助放化療（3周期新輔助紫杉醇+順鉑后長(zhǎng)春瑞濱+順鉑同步放療），放療采用了加速超分割（45 Gy，1.5 Gy每日兩次），并看到了一些希望。

然而，該研究因入組速度慢而終止，246例患者中，161例在新輔助放化療后再評(píng)估為可切除，隨后進(jìn)行隨機(jī)；81例隨機(jī)入手術(shù)組；另外80例接受放療增量（65～71Gy）同步化療（減量長(zhǎng)春瑞濱+順鉑）；兩組5年OS率分別為44%和40%，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率分別為35%和32%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩種治療模式均取得了令人滿意的療效。

不可手術(shù)ⅢA/B期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療，提高放療劑量和（或）聯(lián)合抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）靶向藥物是否能提高療效？

為回答該問(wèn)題，美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）開(kāi)展了近年來(lái)肺癌領(lǐng)域最大規(guī)模的臨床試驗(yàn)RTOG0617（Lancet Oncol 2015;16∶187），該研究采用析因設(shè)計(jì)，患者隨機(jī)分為4組：常規(guī)劑量放療（60Gy）、常規(guī)劑量放療+西妥昔單抗、高劑量放療（74Gy）和高劑量放療+西妥昔單抗，4組均同步給予紫杉醇+卡鉑化療，并均接受兩周期紫杉醇+卡鉑鞏固化療。但結(jié)果令人困惑，高劑量照射不但沒(méi)有提高療效，中位OS期反而明顯低于常規(guī)劑量組（20.3個(gè)月對(duì)28.7個(gè)月，P=0.004）；加用西妥昔單抗也未提高療效（西妥昔單抗組25個(gè)月，不加組24個(gè)月，P=0.29）。60Gy胸部放療同步化療仍是標(biāo)準(zhǔn)模式。

針對(duì)該結(jié)果，研究者在不同場(chǎng)合進(jìn)行了深入解讀和進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析。具體可分為幾個(gè)方面：①高劑量照射組和西妥昔組單抗組治療相關(guān)死亡率較高，高劑量組8例、低劑量組3例，聯(lián)合西妥昔單抗組10例、不聯(lián)合西妥昔單抗組5例，具體原因不明；②受不良反應(yīng)限制，高劑量照射組同步化療的完成率較低；③受正常組織受量限制，高劑量組放療劑量分布較差，例如計(jì)劃靶區(qū)95%等劑量線覆蓋率較低、心臟受量（V5和V30）較高；④回顧性分析入組病例病理標(biāo)本EGFR表達(dá)狀態(tài)，對(duì)于EGFR高表達(dá)的109例患者，聯(lián)合西妥昔單抗延長(zhǎng)了中位OS期（42.0個(gè)月對(duì)21.2個(gè)月，P=0.032）。同時(shí)，該研究隨訪時(shí)間較短（放療比較22.9個(gè)月、西妥昔單抗比較21.3個(gè)月），對(duì)于局部晚期NSCLC來(lái)說(shuō)，尚缺乏3～5年生存數(shù)據(jù)分析，有待進(jìn)一步隨訪數(shù)據(jù)公布。

在RTOG0617研究中，同步放化療后給予了鞏固化療，而鞏固化療是否能提高療效，也尚有很大爭(zhēng)議。為探討該問(wèn)題，在韓國(guó)、中國(guó)大陸和臺(tái)灣地區(qū)開(kāi)展了同步放化療加或不加鞏固化療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究（KCSG-LU05-04），2015年該研究發(fā)表了最終結(jié)果（J Clin Oncol 2015;33∶2660）。該研究最終入組430例患者，其中209例在同步放化療（胸部放療66 Gy/33次，同步多西他賽+順鉑每周1次）后進(jìn)行觀察隨訪、211例同步放化療后給予3周期多西他賽+順鉑鞏固化療。結(jié)果顯示，鞏固化療組的中位PFS期（9.1個(gè)月）和OS期（21.8個(gè)月）較對(duì)照組（PFS期8.1個(gè)月，OS期20.6個(gè)月）無(wú)明顯提高。由于該研究是在亞洲開(kāi)展，采用的化療方案也與RTOG0617有所不同，同時(shí)，該研究中隨機(jī)到鞏固化療組的患者僅42.1%完成了計(jì)劃的3周期化療，因此兩項(xiàng)研究不能在數(shù)據(jù)上作直接比較。

鑒于單純的同步放化療后失敗模式仍以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主，探索高效、低毒的放化療聯(lián)合及鞏固治療模式仍是非常重要的。2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，PROCLAIM研究報(bào)道了最終生存數(shù)據(jù)（J Clin Oncol 2016年1月在線發(fā)表）。該研究共入組598例患者，其中301例接受胸部放療（66 Gy/33次）同步培美曲塞順鉑化療并行4周期單藥培美曲塞鞏固化療，對(duì)照組297例行胸部放療同步EP（依托泊苷+順鉑）方案化療后行EP、長(zhǎng)春瑞濱+順鉑或培美曲塞+卡鉑方案2周期鞏固化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組在OS期（主要研究終點(diǎn)，培美曲塞組26.8個(gè)月、對(duì)照組25.0個(gè)月）、PFS期（培美曲塞組11.4個(gè)月、對(duì)照組9.8個(gè)月）以及ORR（培美曲塞組35.9%、對(duì)照組33%）等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。培美曲塞組治療相關(guān)不良反應(yīng)總發(fā)生率較對(duì)照組低，主要體現(xiàn)在血液學(xué)毒性上，但放射性肺炎發(fā)生率培美曲塞組較高。對(duì)于不可切除的ⅢA/B期NSCLC，培美曲塞/順鉑同步放療并未能超越傳統(tǒng)方案（EP），其生存期與采用紫杉醇卡鉑方案RTOG0617研究報(bào)道的結(jié)果亦相近。

不可手術(shù)ⅢA/B期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療，提高放療劑量和（或）聯(lián)合抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）靶向藥物是否能提高療效？

回顧上述重要研究成果，可以看出，尋求局部晚期NSCLC綜合治療的突破，仍要符合當(dāng)代個(gè)體化治療的大趨勢(shì)。無(wú)論是放射治療的增量、還是靶向治療的加入，均要考慮患者及腫瘤的生物學(xué)特性。以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）通路為例，新輔助治療、術(shù)后輔助以及根治性放療是否能根據(jù)腫瘤EGFR突變狀態(tài)，以EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）替代傳統(tǒng)化療，目前國(guó)內(nèi)外均在開(kāi)展相應(yīng)的臨床研究。對(duì)于鞏固化療，是否可以根據(jù)患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞/DNA狀態(tài)進(jìn)行選擇，也有待深入研究。

3 廣泛期小細(xì)胞肺癌胸部放療——“初現(xiàn)曙光”

廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）目前的標(biāo)準(zhǔn)治療為全身化療±預(yù)防性腦照射，然而，胸部病灶未退或治療失敗占75%以上，尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持在廣泛期SCLC應(yīng)用胸部放療。為此，歐洲開(kāi)展了非常有價(jià)值的研究并在2015年發(fā)表了研究成果 [《柳葉刀》（Lancet）2015;385∶36]。該研究共入組495例患者，均為全身化療[99%患者接受EP（依托泊苷順鉑）方案]后評(píng)價(jià)為有效，隨后297例接受胸部放療（30 Gy/10次），298例為對(duì)照組不做胸部放療。所有患者均接受預(yù)防性全腦放療（胸部放療組88%的患者全腦放療與胸部放療同步進(jìn)行）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然1年總生存（OS）率（主要研究終點(diǎn)）兩組無(wú)明顯差異（胸部放療組33%、對(duì)照組28%（P= 0.66），但2年OS率胸部放療組（13%）明顯高于對(duì)照組（3%）（P=0.004），6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率方面胸部放療組（24%）也高于對(duì)照組（20%）（P=0.001）。單純的胸內(nèi)進(jìn)展在胸部放療組明顯降低（19.8%，對(duì)照組46%，P＜0.001）。胸部放療也沒(méi)有增加不良反應(yīng)。

該報(bào)道在肺癌研究領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注和爭(zhēng)論，主要爭(zhēng)議在兩個(gè)方面：首先，該研究的首要研究目標(biāo)（1年OS率）并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，全身化療后是否所有有效患者均應(yīng)接受胸部放療，是否均能從中受益需要加以個(gè)體化對(duì)待，例如肺外病灶較廣泛、負(fù)荷較大的病例。

目前RTOG正在開(kāi)展研究，評(píng)估廣泛期SCLC化療后預(yù)防性全腦照射聯(lián)合胸部放療及殘留轉(zhuǎn)移灶（最多4個(gè)）放療的可行性（NCT01055197）。這將為廣泛期SCLC胸部放療提供更多的證據(jù)。

4 總結(jié)

放射治療在各期肺癌綜合治療中發(fā)揮著日益重要的作用，隨著研究的不斷深入，不同分期、不同狀態(tài)患者的個(gè)體化放療方案也會(huì)逐步確定。盡管我們得到諸多陰性的數(shù)據(jù)，仍然也看到更多的希望與機(jī)會(huì)。2016年，勢(shì)必又是充滿挑戰(zhàn)的一年！

（本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2016年2月）

250117 濟(jì)南，山東省腫瘤醫(yī)院放療科十病區(qū)