李韻冰，宋碩，王大寧，李智海，夏寧邵,，李少偉,Δ

(1.廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心 生命科學(xué)學(xué)院，廈門 361102；2.廈門大學(xué)分子疫苗學(xué)與分子診斷學(xué)國家重點實驗室 公共衛(wèi)生學(xué)院，廈門 361102)

人乳頭瘤病毒預(yù)防性疫苗的研究進展和應(yīng)用現(xiàn)狀

李韻冰1，宋碩1，王大寧2，李智海1，夏寧邵1,2，李少偉1,2Δ

(1.廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心 生命科學(xué)學(xué)院，廈門 361102；2.廈門大學(xué)分子疫苗學(xué)與分子診斷學(xué)國家重點實驗室 公共衛(wèi)生學(xué)院，廈門 361102)

高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染被證實是誘發(fā)女性宮頸癌的主要原因。宮頸癌已成為繼乳腺癌之后世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅婦女健康的疾病。目前宮頸癌治療效果不佳，因此預(yù)防HPV感染尤為重要。國外已上市的3種HPV預(yù)防性疫苗顯示出良好的安全性和有效性，但由于生產(chǎn)成本和售價較高，阻礙了其在發(fā)展中國家和經(jīng)濟較落后的地區(qū)推廣應(yīng)用。目前，這些疫苗尚未在我國上市，本文綜述了HPV疫苗的研究進展和應(yīng)用現(xiàn)狀，為即將在我國上市的HPV疫苗提供信息。

人乳頭瘤病毒；主要衣殼蛋白L1；宮頸癌；疫苗

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染是宮頸癌發(fā)生的必要因素，在世界范圍內(nèi)，宮頸癌已成為僅次于乳腺癌的第二大女性致死癌癥[1]。2012年，全世界新發(fā)病例約52.7萬例，其中26.6萬例死于宮頸癌[2]。宮頸癌與HPV之間關(guān)系明確，使宮頸癌成為目前病因明確、可早期預(yù)防的癌癥。

目前多種HPV疫苗處于研發(fā)中，已有Cervarix?、Gardasil?和Gardasil?9 3種商業(yè)化疫苗在國外上市，臨床數(shù)據(jù)顯示其均具有良好的保護性和安全性[3- 4]。目前HPV疫苗尚未在我國上市，本文就HPV疫苗的研究進展和推廣應(yīng)用過程中遇到的問題進行綜述。

1 HPV和宮頸癌

HPV是一類無包膜，嗜黏膜和皮膚上皮的雙鏈DNA病毒，于電鏡下呈現(xiàn)T=7d的二十面體結(jié)構(gòu)。其基因組約7.2～8kb，包含8個開放讀碼框，編碼6個早期蛋白和2個晚期蛋白，及1個長調(diào)控區(qū)(long control region，LCR)[5]。L1衣殼蛋白是HPV衣殼蛋白的主要組成部分，分子量約55 kDa，占病毒衣殼蛋白總量的80%～90%[6]。HPV L1蛋白可在體外各種表達系統(tǒng)中高效表達，如大腸桿菌原核表達系統(tǒng)、酵母真核表達系統(tǒng)、昆蟲細(xì)胞桿狀病毒表達系統(tǒng)和一些真核細(xì)胞[7-10]，如293FT、293TT細(xì)胞等，體外表達的HPV L1蛋白可自組裝成類病毒顆粒(virus-like partical，VLP)。透射電鏡下顯示類病毒顆粒是由72個殼粒組成的T=7的二十面體結(jié)構(gòu)，每個殼粒都是由5個L1單體組成的五聚體。該VLPs具有較強的免疫原性，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生高滴度的中和抗體，并阻礙HPV感染[7, 11-12]。目前HPV疫苗正是基于HPV VLPs研制而來，已在世界范圍內(nèi)100多個國家上市。

從HPV感染至宮頸癌的發(fā)生，通常需要10年左右，根據(jù)宮頸病變患者病理損害程度的不同，可將宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)分為1～3級，癌前病變進一步發(fā)展會導(dǎo)致原位癌和侵襲性癌的發(fā)生。一般認(rèn)為，大部分免疫功能正常的婦女在HPV感染2年內(nèi)能自行緩解或消除HPV，僅有少部分HPV持續(xù)感染會發(fā)展為CIN?，F(xiàn)有結(jié)果表明，正常人群HPV感染率約10%～40%，而在CIN3以上的病理病變組織中，絕大多數(shù)可檢測出至少1種高危型HPV，檢出率在80%以上[13]。因此，持續(xù)高危型HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌最重要的原因。

目前已發(fā)現(xiàn)170多種HPV型別，約40種可感染女性生殖道，其中至少15種高危型別與宮頸癌有關(guān)，分別為HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73和82[14]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)研究顯示，中國乃至全世界的宮頸癌患者中，HPV16，18型都是常見型別，約占全部患者的60%～70%[15-18]，但在某些國家地區(qū)，存在其他型別的分布高于HPV16，18型的情況，如巴西、日本等[19-21]，較為常見的型別還有HPV31，33，45，52，58等，加上HPV16，18型，這7種型別占世界宮頸癌患者的92.1%，在中國也有87.3%[18]。

2 HPV疫苗研究進展

目前研制的HPV疫苗屬于類病毒蛋白顆粒(virus-like particles，VLPs)疫苗，單純的HPV L1蛋白在一定條件下可以形成VLPs，它在結(jié)構(gòu)上與天然病毒衣殼高度相似，保留了病毒表面絕大部分中和表位，具有良好的免疫原性[7, 11, 22]；此外，VLPs疫苗為基因工程重組形式，不含有病毒的任何基因組成分，不存在致癌的可能，充分保證了疫苗的安全性[23]。目前已有3種HPV疫苗上市，分別為四價(HPV 6/11/16/18)疫苗Gardasil?4，九價(HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58)疫苗Gardasil?9和二價(HPV16/18)疫苗Cervarix?。其中HPV二價和四價疫苗已經(jīng)上市多年，資料表明這2種疫苗對由高危型HPV16，18引起的宮頸癌均具有良好的預(yù)防效果[4, 24]，而九價疫苗因上市不久，還缺少對其持久性進行有效評價的臨床數(shù)據(jù)。

2.1 HPV四價疫苗Gardasil?4 Gardasil?4是采用釀酒酵母系統(tǒng)表達的4價L1-VLP疫苗，也是第1個HPV預(yù)防性疫苗，其中包含針對宮頸癌的HPV16，HPV18型別，以及針對尖銳濕疣的HPV6，HPV11型別。該疫苗使用的釀酒酵母表達系統(tǒng)曾成功地應(yīng)用于重組乙肝HBsAg VLPs疫苗中，技術(shù)相對成熟，風(fēng)險較小。其中，HPV基因經(jīng)密碼子優(yōu)化成為最適合酵母表達的密碼子，在酵母中能高效表達，而后經(jīng)多步層析純化，在體外解聚再組裝形成均勻一致的VLP[25]，再將VLP吸附到Merck獨有的鋁佐劑AAHS上制成疫苗[26]。最終每劑Gardasil?4含有HPV6/11/16/18 VLPs的量分別為20/40/40/20 μg，其適用人群為9～26歲女性人群，接種方式為肌肉注射，免疫程序為0、2、6 月三針接種。

Gardasil?4上市前進行了12次臨床試驗，約12000例15～26歲的女性參與了FUTURE I和II的隨機雙盲多中心的Ⅲ期臨床試驗，經(jīng)4～5年的隨訪后揭盲。試驗結(jié)果證實：Gardasil?4對相應(yīng)型別HPV持續(xù)感染、宮頸病變CIN2/3以及宮頸原位癌的保護率為100%(76%～100%)，對相應(yīng)病毒引起的肛門外生殖器病變(包括生殖器疣和陰道、陰門瘤樣病變)保護率為100%(88%～100%)。在這12次的臨床試驗中，Gardasil?4均未出現(xiàn)嚴(yán)重安全性問題，未見與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)和不良事件，也未觀察到Gardasil?4對孕婦或新生兒的不良影響。此外，為將上述保護率、免疫原性和安全性研究結(jié)果橋接到男性和其他年齡組的女性，隨后又對3900例16～26歲的男性及3800例24～45歲年齡組的女性進行了Ⅲ期臨床實驗，均獲得了相似的良好效果[27-28]。在疫苗上市后的長期監(jiān)控中，Gardasil?4顯示出很好的安全性與有效性。因此，F(xiàn)DA認(rèn)為，就目前的數(shù)據(jù)來看，Gardasil?4是一種安全有效的疫苗[29-31]。

2.2 HPV二價疫苗——Cervarix?Cervarix?是針對宮頸癌HPV16/18型別的疫苗，該疫苗利用桿狀病毒-昆蟲細(xì)胞表達系統(tǒng)表達C端截短的L1蛋白，通過多步層析和體外解聚再組裝的方法制備均一的VLPs。疫苗采用的新型佐劑AS04，是在原有鋁佐劑的基礎(chǔ)上加入一種內(nèi)毒素的磷酸修飾物3-去?；|(zhì)A(MPL)，內(nèi)毒素雖具有毒性，但也被證實具有良好的佐劑效應(yīng)，而經(jīng)磷酸化改造后的MPL可以保留其佐劑特性且毒性減至最低。

與Gardasil?4相比，Cervarix?開展了更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗，來自亞、歐、美洲的14個國家約18000例15～25歲的女性參與了該臨床試驗。試驗結(jié)果顯示了Cervarix?具有很好的安全性與有效性：對HPV16/18持續(xù)感染的保護率為96%(75%～100%)，對與HPV-16/18相關(guān)CIN的保護率為100%(42.4%～100%)，說明該疫苗具有很好的預(yù)防效果。在持久性方面，接種疫苗4～5年后，免疫人群中HPV-16/18抗體陽性率仍有98%。隨訪研究發(fā)現(xiàn)，疫苗所誘導(dǎo)的抗體水平在免疫完成4年后依然維持較高水平[32-33]。在安全性方面，試驗中未出現(xiàn)接種相關(guān)的死亡以及懷孕和出生缺陷方面的數(shù)據(jù)[34]，由于該疫苗佐劑含有MPL，導(dǎo)致接種疫苗后產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率比Gardasil?高[35]。

2.3 HPV九價疫苗——Gardasil?9 Gardasil?9疫苗包含9種HPV 型別，比已上市的Gardasil?4 多了5個型別，可預(yù)防由高危型HPV16/18/31/33/45/52/58 導(dǎo)致的宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門癌，以及由低危型 HPV6/11 導(dǎo)致的尖銳濕疣等。2013年Gardasil?9的III期臨床實驗結(jié)束，此次臨床試驗選擇的臨床終點不是宮頸癌，而是子宮頸、陰道、外陰等癌前高度病變，這為臨床試驗節(jié)省了大量時間及經(jīng)費[36]。子宮頸、陰道和外陰等高度病變是宮頸癌的前期病變，所以選擇其作為臨床試驗終點是科學(xué)且符合倫理學(xué)的，因為以宮頸癌作為臨床終點對受試者傷害極大。目前 WHO 正考慮將CIN I作為臨床試驗終點，以減少對受試者的傷害。

HPV九價疫苗對HPV感染的保護率從70%提高到90%，是HPV疫苗研制過程中的一大進步。Gardasil?9同樣是使用真核表達系統(tǒng)——釀酒酵母生產(chǎn)的9價HPV L1-VLPs疫苗。每劑Gardasil?9含有 HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 VLPs 的量分別為30/40/60/40/20/20/20/20/20 μg，接種方式為肌肉注射，免疫程序為0，2，6月三針接種。在美國開展的一項涉及 14215例女性(16～26歲)的臨床試驗顯示，Gardasil?9在阻斷 4 種共有的 HPV 型別時與Gardasil?4具有相同的效果；此外，數(shù)據(jù)顯示Gardasil?9預(yù)防另外5個HPV型別所致癌癥的有效性為96%[36-37]。另一項有關(guān)疫苗免疫原性的臨床試驗于2009年在17個國家72個地區(qū)展開，約2400名9～15歲的青少年(約1800名女孩和600名男孩)及400名16～26歲的年輕女性參與該項實驗。統(tǒng)計結(jié)果表明這3個實驗組均表現(xiàn)出相似的保護率、免疫原性和安全性，因此可以將16～26歲女性的研究結(jié)果橋接到9～15歲的青少年組上。Gardasil?9的安全性和免疫原性在男性以及不同年齡組的女性中得到了證實[38]。

2.4 其它種類的預(yù)防性疫苗 除了HPV L1 VLPs疫苗外，也曾有多個實驗室嘗試使用HPV L1五聚體殼粒作為疫苗抗原，該抗原具有制備成本低、穩(wěn)定性好的優(yōu)點，而且其抗原表位分布與VLP相差無幾，但由于其與VLP在尺寸上存在較大差距，有研究表明L1五聚體免疫產(chǎn)生的保護性抗體滴度要比VLP低1000倍，因此難以成為比現(xiàn)有的VLP更好的第二代疫苗抗原[39]。

此外，發(fā)展較快的還有以HPV L2為候選抗原的多肽疫苗和蛋白疫苗[22, 40]。有研究表明，雖然使用L1/L2 VLP免疫時，機體主要產(chǎn)生針對L1的特異性抗體，但是使用L2蛋白單獨免疫時，可產(chǎn)生足夠的L2型間交叉中和抗體，在動物模型中可以保護HPV的感染與相關(guān)疾病發(fā)生。L2包含多個廣譜中和表位，使其具有成為廣譜HPV預(yù)防疫苗的潛能[41-42]，但與L1 VLP疫苗相比，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體滴度較低，限制了其在疫苗領(lǐng)域的應(yīng)用[12]。因此研究者們希望能通過佐劑或使用L2廣譜表位的表位疫苗的形式彌補L2免疫原性上的缺陷，更好地發(fā)揮其廣譜預(yù)防HPV的作用。此外還有HPV的核酸疫苗、載體疫苗等，但其保護性和安全性有待驗證[43-45]。

3 現(xiàn)有的預(yù)防性疫苗存在的問題及解決方案

目前上市的3種HPV疫苗在接種過程中只有短暫的疼痛感，除個別過敏情況發(fā)生，沒有其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表現(xiàn)出良好的安全性，但這3種疫苗本身還存在以下缺陷：①疫苗免疫程序為三針注射，時間為6個月，這使得青少年群體難以按時完成接種。統(tǒng)計分析顯示，美國約54% 13～17歲的女性至少接種一針，只有33%能完成三針接種[46]；②疫苗生產(chǎn)成本過高，接種三針需要約300美元，使多數(shù)人無法接受。盡管疫苗生產(chǎn)公司愿意提供5美元/劑的HPV疫苗給加入全球疫苗免疫聯(lián)盟的國家[47]，但就某些HPV高發(fā)區(qū)的低收入國家而言，仍難以接受；③交叉保護率較低，由于HPV誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體具有型別特異性，Gardasil?4和Cervarix?對宮頸癌的保護率約70%，Gardasil?9對宮頸癌的保護率約90%，但仍無法保護由其他HPV型別引起的約10%宮頸癌的發(fā)生。

針對上述問題，目前許多研究學(xué)者和研究單位正在積極改進。為縮短免疫周期，一些研究單位將三針免疫調(diào)整為兩針免疫，臨床試驗數(shù)據(jù)顯示兩針免疫產(chǎn)生的中和抗體滴度接近三針免疫[48-49]。2013年12月歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)9～14歲的女性可以進行2針免疫，超過14歲的女性需進行三針免疫。2012年瑞士批準(zhǔn) 15歲以下青少年進行兩針接種，2014 年美國衛(wèi)生組織的報告認(rèn)為9～13歲的青少年可接種三針或兩針。所以，HPV疫苗兩針免疫在不久的將來會逐漸成為主流。另外HPV 感染和宮頸癌高發(fā)地區(qū)主要分布于非洲、拉美的發(fā)展中國家和經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)。目前上市的Gardasil?4、Gardasil?9 和 Cervarix?3種疫苗均采用真核表達系統(tǒng)，其高昂的售價遠(yuǎn)超大部分發(fā)展中國家的經(jīng)濟承受能力，而Gardasil?9的銷售價格更高，制約了其在發(fā)展中國家的應(yīng)用。為降低 HPV 疫苗的生產(chǎn)成本，國內(nèi)有公司利用大腸桿菌表達系統(tǒng)和改造的L1基因研制出了HPV VLPs疫苗[50]，并于2014 年完成HPV16/18 I期臨床，目前正處于Ⅲ期臨床試驗后期隨訪階段。另外印度的兩家公司采用甲醇酵母表達L1，上海一家公司開發(fā)的HPV16和18疫苗也已進行Ⅰ期臨床，多家公司的競爭也有望使HPV疫苗價格降低。

4 總結(jié)

目前，宮頸癌已是病因明確的惡性腫瘤之一，且病因相對單純，即由HPV的持續(xù)高風(fēng)險感染誘發(fā)致癌。在過去幾年中，宮頸癌的預(yù)防性疫苗研究進展和應(yīng)用令人鼓舞，但目前上市的宮頸癌疫苗未能抵抗所有導(dǎo)致宮頸癌的高危型HPV感染，且對已感染HPV的患者無效，因此推廣HPV篩查、早發(fā)現(xiàn)、早治療仍然是預(yù)防宮頸癌必不可少的措施。

其次，在西方國家，HPV疫苗的接種帶來了巨大的社會效益[51]，然而現(xiàn)有的HPV疫苗定價較高，阻礙了其在發(fā)展中國家和低收入人群中的推廣，并且大多數(shù)人對HPV和HPV疫苗的認(rèn)知度較低，因此HPV疫苗的推廣應(yīng)用還需要降低疫苗成本和普及相關(guān)衛(wèi)生知識。

另外HPV不僅感染女性，它在男性中的傳播也很普遍，并會導(dǎo)致男性生殖器疣、肛門癌、陰莖癌等病變，且發(fā)病率在過去20年里有逐漸增長的趨勢。已有臨床數(shù)據(jù)證實男性接種疫苗后會表現(xiàn)出與女性相似的保護率、免疫原性和安全性，可以有效預(yù)防生殖器疣、肛門癌、陰莖癌等疾病的發(fā)生。盡管從經(jīng)濟成本方面考慮推廣男性群體接種HPV疫苗仍存在爭議，但一些歐洲國家評估認(rèn)為，與女性單獨接種HPV疫苗相比，適齡男女同時接種HPV疫苗可以更有效地降低因HPV傳播、感染引起的生殖器疣及惡性腫瘤的發(fā)生[52]。

綜上所述，雖然HPV疫苗的推廣應(yīng)用還面臨一些問題，但通過改進接種方案、降低生產(chǎn)成本、提高疫苗保護率等方法，未來適齡男女接種HPV疫苗必會成為一種趨勢，這也對于我國乃至全世界的疾病防控和公共衛(wèi)生安全等工作具有重要意義。

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(編校：王儼儼)

Review for progress and current status of human papillomavirus prophylactic vaccine

LI Yun-bing1, SONG Shuo1, WANG Da-ning2, LI Zhi-hai1, XIA Ning-shao1,2, LI Shao-wei1,2Δ

(1.School of Life Sciences, National Institute of Diagnostics and Vaccine Development of Infectious Diseases, Xiamen University, Xiamen 361102, China; 2.School of Public Health, State Key Laboratory of Molecular Vaccinology and Molecular Diagnostics, Xiamen University, Xiamen 361102, China)

Persistant infection of high-risk human papillomavirus (HPV) is the primary cause leading to cervical cancer, which is ranked as second cancer threatening the health of women following breast cancer.Development of HPV vaccine is very important because there is no effective therapeutics for cervical cancer.Three currently licensed HPV vaccines based on major capsid protein L1 in the foreign market confered good safety and efficacy in clinical trials, but the current price is expensive due to high cost, which limits the wide application in developing countries.So far, the vaccines have not been launced in China market.Here, we review the progress and the current status of the HPV vaccine, which will attract the readers’ interest on the forthcoming emergence of HPV vaccine in China.

human papillomavirus; major capsid protein L1; cervical cancer; vaccines

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.08

李韻冰，女，碩士，研究方向：分子病毒學(xué)，E-mail:liyunbing0202@foxmail.com;李少偉，通信作者，男，博士，教授，研究方向：分子病毒學(xué)，E-mail:shaowei@xmu.edu.cn。

R752.53 ;R737.33; R392

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