楊麗，張文潔，張佩婷，王霆

(1.廣州一品紅制藥有限公司，廣東 廣州 510760；2.廣東省生化制劑中心，廣東 廣州 510760；3.廣州市番禺中心醫(yī)院 消化科，廣東 廣州 511400；4.暨南大學 藥學院，廣東 廣州 510632)

促肝細胞生長素治療病毒性肝炎的臨床應用進展

楊麗1,2Δ，張文潔3，張佩婷1，王霆2,4

(1.廣州一品紅制藥有限公司，廣東 廣州 510760；2.廣東省生化制劑中心，廣東 廣州 510760；3.廣州市番禺中心醫(yī)院 消化科，廣東 廣州 511400；4.暨南大學 藥學院，廣東 廣州 510632)

促肝細胞生長素(hepatocyte growth-promoting factors，PHGF)是從新鮮乳豬肝臟中提取純化制備而成的小分子多肽類活性物質(zhì)，臨床應用廣泛，常用于治療急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎等。本文對PHGF治療病毒性肝炎的臨床應用進展進行簡述，為PHGF在臨床的合理應用提供參考。

促肝細胞生長素；病毒性肝炎；臨床應用

促肝細胞生長素(promoting hepatocyte growth factors，PHGF)是從新鮮乳豬肝臟中提取純化制備而成的小分子多肽類活性物質(zhì)，早期研究證明其能刺激正常肝細胞合成，促進肝細胞再生[1]。國內(nèi)最先由張祥平等[2-3]從新鮮乳豬肝臟中提取純化制備PHGF，并證明PHGF的主要有效成分為分子量21kDa的高生物活性小分子多肽物質(zhì)[4]。PHGF在1991年獲得國家新藥證書和生產(chǎn)批文，是我國第1個一類生化新藥。PHGF臨床應用廣泛，常用于治療急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎等，本文對PHGF用于治療病毒性肝炎的作用機制及臨床應用進展作一簡要綜述。

1 PHGF治療病毒性肝炎的作用機制

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的一組以肝臟損害為主的傳染病，病毒性肝炎臨床主要分型為急性肝炎(急性無黃疸型、急性黃疸型)、慢性肝炎(輕度、中度、重度)、重型肝炎(急性重型肝炎、亞急性重型肝炎、慢性重型肝炎)、淤膽型肝炎、肝炎后肝硬化等多種情況。

近年來，國內(nèi)臨床采用PHGF治療病毒性肝炎，發(fā)現(xiàn)療效確切且穩(wěn)定[5]，其作用機制[6-11]一般認為是PHGF作用于肝細胞膜上的受體，對肝細胞DNA合成有刺激作用，能促進細胞增殖；對吞噬細胞、T細胞、NK細胞的免疫功能有促進作用，并在一定程度上抑制內(nèi)毒素誘生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，起到保護肝細胞的作用；可抑制成纖維細胞增殖和分化及其產(chǎn)生脯氨酸的功能，減少膠原纖維形成和纖維組織增生，發(fā)揮抗纖維化作用；可增強肝臟枯否細胞吞噬功能，提高清除內(nèi)源性及外源性內(nèi)毒素的能力；通過提高血清雌二醇水平，促進肝細胞再生等途徑。同時，PHGF還可減輕肝性腦病患者血清對鼠腦Na+-K+-ATP酶活性的抑制程度，為治療重型肝炎肝性腦病提供理論依據(jù)[12]。

2 PHGF的臨床應用

2.1 急性肝炎的治療 文獻報道采用PHGF治療急性病毒性肝炎，具有較好的臨床效果[13-14]。關(guān)于PHGF聯(lián)合復方丹參注射液治療急性黃疸型病毒性肝炎的臨床應用較多，其能有效阻止急性黃疸型病毒性肝炎轉(zhuǎn)為重型肝炎，縮短急性黃疸型病毒性肝炎的黃疸消退時間和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶恢復正常的天數(shù)，明顯縮短病程，提高療效。復方丹參注射液能糾正肝內(nèi)微循環(huán)障礙，改善肝臟纖維化，促進肝細胞再生，PHGF能夠抑制肝細胞壞死和炎癥反應，促進肝細胞DNA的再生與修復。這2種藥物聯(lián)合使用后，2者特有的藥理作用能得到補充和加強，而臨床上并未出現(xiàn)副作用[15-17]。

韓桂華等[18]將PHGF和茵梔黃合用治療急性病毒性肝炎，對照組加用強力寧160 mL加5%葡萄糖250 mL靜脈滴注，治療組加茵梔黃、促肝細胞生成素，均為每天1次，4 w為1個療程。結(jié)果顯示，患者乏力、納差、腹脹、肝區(qū)痛等癥狀均有不同程度的緩解，治療組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，且治療組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和總膽紅素恢復正常天數(shù)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。表明PHGF和茵梔黃合用的療效顯著，能縮短急性病毒性肝炎的病程。

方偉民等[19]采用促PHGF和甘草酸二銨聯(lián)合治療小兒急性乙型病毒性肝炎，將患兒分成治療組和對照組，2組均給予維生素C、肌苷、門冬氨酸鉀鎂、能量合劑。治療組給予PHGF 20～60 mg及甘草酸二銨50～100 mg各加入10%葡萄糖注射液250 mL靜滴。對照組給予強力寧20～60 mL及復方丹參注射液10～20 mL各加10%葡萄糖250 mL靜滴，5～30 d為一個療程，2組均治療2個療程。結(jié)果顯示治療組有效率為94.4%，對照組83.3%，治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明PHGF聯(lián)合甘草酸二銨治療小兒急性乙肝具有較好療效。

2.2 慢性肝炎的治療 PHGF聯(lián)合中西藥治療慢性病毒性肝炎較多，并取得了較好的臨床效果。

閆文珍[20]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上用疏肝利膽膠囊與 PHGF 聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，治療組口服疏肝利膽膠囊每次6粒，每天3次口服。另以促肝細胞生長素100 mg加5%葡萄糖注射液250 mL靜滴，每天1次。對照組給予西利賓安片口服，每次4片，每天3次；肝水解肽注射液100 mL加5%葡萄糖注射液250 mL中靜滴，每天1次，1～2個月為1個療程。2組均適當給予維生素、氨基酸等保肝治療。結(jié)果顯示治療總有效率為82.22%，2種藥物治療慢性乙型肝炎具有協(xié)同增效作用，臨床總有效率和顯效率明顯優(yōu)于對照組。

郭屏等[21]觀察PHGF聯(lián)合川芎嗪治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化的臨床療效。將伴血清肝纖維化指標異常的慢性乙型病毒性肝炎患者隨機分為治療組與對照組，治療組給予鹽酸川芎嗪注射120 mg，加入10%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，每天1次；注射用促肝細胞生長素80 mg，加入10%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，每天1次。對照組給予復方丹參注射液20 mL，加入10%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，每天1次，2組療程均為3個月。結(jié)果顯示與治療前比較，治療組治療后的血清肝纖維化指標明顯下降(P<0.01)；并且與對照組治療后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。表明PHGF聯(lián)合川芎嗪有較好的抗肝纖維化和改善肝功能作用。

陳科丹等[22]將100例慢性乙肝隨機分為聯(lián)合組和單獨組，聯(lián)合組55例給予甘草酸二銨注射液30 mL、PHGF 100 mg，分別加入10%葡萄糖注射液250 mL中每天靜滴一次，60 d為1個療程；單獨組45例只使用甘草酸二銨。2組除口服肌苷和維生素外，不使用其他藥物，主要觀察護肝降酶效果。結(jié)果顯示單獨組顯效率為57.8%，總有效率77.8%，聯(lián)合組顯效率為78.2%，總有效率為96.4%，2組顯效率與總有效率比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表明甘草酸二銨和PHGF聯(lián)合用藥可明顯提高護肝降酶療效。

此外，亦有文獻報道，PHGF與復方丹參、胸腺肽聯(lián)合治療慢性病毒性肝炎，取得了顯著的臨床療效[23-24]。

2.3 重型肝炎的治療 重型肝炎起病急，病情兇險而復雜，并發(fā)癥多，其治療非常困難，且病死率高。經(jīng)臨床用藥實踐證明PHGF是臨床治療重型病毒性肝炎(急性、亞急性、慢性重癥肝炎)的有效藥物[25-27]。

閔賢[28]報道采用PHGF治療重型肝炎，對照組應用國內(nèi)常用的綜合治療包括支鏈氨基酸、人體白蛋白、苦黃注射液等藥物以及對肝性腦病、感染、消化道出血等合并癥進行積極治療。治療組則在綜合治療基礎(chǔ)上加用PHGF 100～120 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL靜滴，2個月為1個療程。結(jié)果存活率64.86%，與對照組存活率31.25%相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

黃旭美[29]研究發(fā)現(xiàn)PHGF綜合治療重型肝炎可明顯降低病死率，對照組采用綜合治療，給予門冬氨酸鉀鎂、甘利欣、支鏈氨基酸、白蛋白、新鮮血漿或新鮮血等。治療組在上述綜合治療基礎(chǔ)上加用PHGF 120 mg加入10%葡萄糖250 mL中靜脈滴注，每天1次，30 d為1個療程。結(jié)果顯示治療組總病死率為38.2%，明顯優(yōu)于對照組的71.4 %(P<0.01)，PHGF治療組肝功能衰竭早期，中期病例存活率高于對照組(P<0.05)，肝功能衰竭晚期PHGF療效差(P>0.05)，表明PHGF的治療須早期應用，一旦病情發(fā)展到晚期，再用PHGF療效較差。因此，建議對有可能發(fā)展為重型肝炎或重肝早期患者，應立即采用PHGF治療，防止病情進一步惡化，以提高重型肝炎患者治愈率、降低病死率。

周清榮等[30]采用PHGF聯(lián)合苦黃注射液治療慢性重型乙型病毒性肝炎，對照組給予肝腦清、清蛋白、新鮮血漿、茵梔黃、門冬氨酸鉀鎂、胸腺肽等治療，治療組在上述用藥的基礎(chǔ)上不用茵梔黃，加用PHGF每天120 μg和苦黃注射液30 mg，分別加入10%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，2組療程21～42 d，平均32 d。結(jié)果表明治療組有效率75.4%，對照組有效率45.5%。2組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。實驗室指標丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清清蛋白、凝血因子Ⅱ活動度明顯好轉(zhuǎn)，與治療前及對照組相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

花興萍等[31]觀察前列地爾聯(lián)合PHGF治療重型肝炎，發(fā)現(xiàn)2者合用可從不同作用點上起到協(xié)同作用，既可以穩(wěn)定受損的細胞膜，促進其恢復，同時又促進肝細胞的再生；當重型肝炎發(fā)生大塊肝壞死時，尚有部分肝細胞為炎性損害尚未完全死亡，前列地爾聯(lián)合促肝細胞生長素可促進這部分肝細胞的修復，降低炎癥反應，同時也通過改善肝微循環(huán)、改善肝細胞結(jié)構(gòu)和功能促進膽紅素代謝障礙的恢復，達到降酶退黃、改善凝血機制、預防發(fā)生肝腎綜合征等作用，體現(xiàn)了PHGF與前列地爾聯(lián)合用藥治療的優(yōu)勢。

此外，也有報道采用乳糖果加大劑量PHGF，復方甘草酸苷聯(lián)合PHGF，異甘草酸鎂聯(lián)合PHGF等綜合用藥方案治療慢性重型病毒性肝炎，均取得顯著的臨床療效[32-36]。

2.4 肝炎后肝硬化的治療 肝炎后肝硬化由于肝細胞長期慢性炎癥導致肝細胞變性壞死，纖維組織增生，形成肝細胞結(jié)節(jié)后嚴重限制肝細胞的再生，造成殘存肝細胞負荷過重，最終形成失代償，臨床治療較困難。臨床研究[37-40]表明采用PHGF治療肝炎后肝硬化具有較好的療效，對恢復肝功能，促進肝細胞再生，減少纖維組織增生抗纖維化方面效果顯著，包括明顯改善失代償期肝炎后肝硬化患者的臨床癥狀和肝功能。

3 結(jié)語

綜上所述，促肝細胞生長素在臨床治療急慢性、重型病毒性肝炎及肝炎后肝硬化等方面應用廣泛，臨床研究顯示療效明確，但PHGF需在病毒性肝炎早期使用，以提高治療成功率。PHGF 是自1991 年投入臨床使用的新藥, 其安全性高，不良反應輕微，文獻報道僅有個別病例出現(xiàn)高熱、皮疹、過敏性休克等不良反應[41-42]，關(guān)于PHGF的基礎(chǔ)研究還有待進一步加強，從而為其臨床應用提供理論依據(jù)，因此在擴大臨床應用的同時減少其不良反應是研究的重點和難點，對PHGF的臨床用藥具有重要意義。目前，PHGF聯(lián)合中西藥綜合治療應用頗多，實踐表明臨床療效顯著，為病毒性肝炎的治療提供了新的治療途徑。

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(編校：王冬梅)

Clinical application of promoting hepatocyte growth factors in treatment of viral hepatitis

YANG Li1,2Δ, ZHANG Wen-jie3, ZHANG Pei-ting1, WANG Ting2,4

(1. Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical Co., Ltd., Guangzhou 510760, China;2. Biochemical Preparation Engineering Center of Guangdong Province, Guangzhou 510760,China;3.Department of Gastroenterology, Guangzhou Panyu Central Hospital,Guangzhou 511400, China;4.College of Pharmacy, Ji’nan University, Guangzhou 510632, China)

Promoting hepatocyte growth factors are the small molecule polypeptide active substances which are extracted and purified from the fresh pig liver. Promoting hepatocyte growth factors are extensive in clinical application，used in treatment of acute hepatitis, chronic hepatitis, severe hepatitis, etc. This article introduces the clinical application of promoting hepatocyte growth factors on the treatment of viral hepatitis, in order to promote PHGF in reasonable clinical application.

promoting hepatocyte growth factors; viral hepatitis; clinical application

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.62

楊麗，通信作者，女，碩士，研究方向：新藥研發(fā)，E-mail：yangliyes@yeah.net。

R975.5

A