尚文、郭靜萱、鄭亞安、馮璐綜述，馬青變審校

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亞低溫應(yīng)用在急性ST段抬高型心肌梗死治療中的研究進(jìn)展

尚文、郭靜萱、鄭亞安、馮璐綜述，馬青變審校

摘要再灌注治療是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最重要的治療手段之一，然而血管再灌注過程本身會導(dǎo)致心肌再灌注損傷，因此如何減少再灌注損傷是目前關(guān)注的焦點(diǎn)。研究表明再灌注前給予亞低溫治療可以縮小梗死面積，減少再灌注后的微血管性的心肌損傷。近年來也有一些探索性臨床研究將亞低溫輔助STEMI治療，研究結(jié)論不完全一致，本文對亞低溫在STEMI治療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在闡述亞低溫在STEMI治療的應(yīng)用價值。

關(guān)鍵詞綜述；冠狀動脈疾??； 亞低溫治療；心肌梗死

作者單位：100191北京市，北京大學(xué)第三醫(yī)院急診科

1 概述

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的治療是盡可能迅速的恢復(fù)冠狀動脈血流、挽救缺血心肌、減少梗死心肌面積，目前對于STEMI的治療主要是溶栓治療或者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI），盡早開通阻塞的冠狀動脈，恢復(fù)缺血心肌的血供以減少心肌梗死的面積并避免并發(fā)癥。梗死面積是急性心肌梗死（AMI）患者的早期及遠(yuǎn)期預(yù)后的主要預(yù)測指標(biāo)之一［1］。矛盾的是，在恢復(fù)已缺血心肌的冠狀動脈血流的急性過程中，可能會發(fā)生再灌注損傷［2］。再灌注損傷可引起4種類型的心功能不全：（1）心肌頓抑；（2）微血管阻塞或無復(fù)流；（3）再灌注心律失常；（4）致命性再灌注損傷［3］。

低溫治療是指通過控制性降低患者核心溫度以保護(hù)器官免受損傷影響，根據(jù)溫度不同，有輕度低溫（33℃～35℃），中度低溫（28℃～32℃），深度低溫（17℃～27℃）及超深度低溫（＜16℃），亞低溫治療是應(yīng)用物理或者藥物方法把人體的核心溫度降至32℃～35℃。低溫治療可以保護(hù)心肌功能，促進(jìn)細(xì)胞存活，抑制和減少細(xì)胞凋亡［3］。低溫治療對于心肌缺血和再灌注損傷的保護(hù)作用是強(qiáng)大和可復(fù)制的，存在廣泛的機(jī)制來解釋低溫保護(hù)作用。

2 亞低溫治療AMI的動物實(shí)驗(yàn)研究

在動物實(shí)驗(yàn)中，亞低溫治療是安全可靠的，并且在再灌注治療前開始亞低溫治療可以減輕缺血心肌再灌注損傷，降低心肌缺血的梗死面積［4，5］。Abendschein等［6］在30多年前的研究表明深度低溫治療（26℃）能明顯縮小夾閉犬冠狀動脈后5 h或10 h的心肌缺血損傷范圍，使前者的心肌梗死面積縮小25%，后者的心肌梗死面積縮小近20%。深度低溫治療會誘發(fā)心臟產(chǎn)生自發(fā)性心室顫動和心功能減退等不利影響，因此其極少用于治療意識清楚的患者。Chien等［7］于1994年發(fā)表了第一篇關(guān)于亞低溫治療對心肌缺血心臟保護(hù)作用的文章。該文對正常體溫的兔子（35℃～42℃）進(jìn)行30 min冠狀動脈阻塞，3 h再灌注，通過升溫或物理降溫，在右頸靜脈測量血液溫度，結(jié)果表明梗死面積與體溫正相關(guān)，體溫每減少1℃，梗死面積減少8%，而與心率的變化無關(guān)。Hamamoto等［8］對綿羊進(jìn)行了1 h的冠狀動脈閉塞，再灌注3 h，在35.5℃～39.5℃的溫度區(qū)間內(nèi)進(jìn)行了相似的實(shí)驗(yàn)，這項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)了溫度和梗死面積間的關(guān)系：提升溫度到39.5℃梗死的面積隨之增加，降低溫度，梗死面積減少。在39.5℃時，再灌注導(dǎo)致的心肌損傷最為嚴(yán)重?；谏鲜鲅芯靠梢缘贸鼋Y(jié)論，降低體溫至37℃可以減少梗死面積，而同樣的，升高體溫會增加梗死面積。所以對于AMI患者的發(fā)熱需要及時治療［7，8］。Simkhovich等［9］對冠狀動脈閉塞20 min家兔給予心臟局部低溫處理，使心肌溫度平均降低6℃左右，結(jié)果表明亞低溫降低了心肌耗氧量，保護(hù)缺血心肌。 Kanemoto等［10］對76只家兔進(jìn)行30 min冠狀動脈閉塞后進(jìn)行3 h再灌注治療，在心肌缺血/再灌注的不同時間段采取亞低溫治療，證明亞低溫治療開始時機(jī)越早，對心肌保護(hù)作用越明顯，梗死面積減少越多。隨后在許多不同的動物包括犬、豬、大鼠、小鼠、兔中進(jìn)行了大量研究，大多數(shù)研究均表明在心肌缺血后進(jìn)行亞低溫治療可持續(xù)減少梗死的面積，且缺血過程中使用亞低溫治療的時間越長，心臟保護(hù)作用的效果就越好，為臨床應(yīng)用低溫治療提供了依據(jù)［3，11-13］。

Dae和他的研究團(tuán)隊(duì)［14］對豬進(jìn)行了60 min冠狀動脈左前降支閉塞后再灌注3 h，研究低溫治療（34℃～38℃）對心肌梗死面積的影響。低溫治療的裝置是臨床應(yīng)用的血管內(nèi)熱交換冷卻裝置，從豬的股靜脈插入下腔靜脈，缺血后20 min開始低溫治療，結(jié)果缺血區(qū)域的梗死面積下降了80%。這個研究對于低溫治療用于臨床有重要意義。

3 STEMI亞低溫治療的臨床研究

小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)給予意識清楚的AMI患者低溫治療是安全且可靠的［15-17］。 Dixon等［15］把42例患者隨機(jī)分為血管內(nèi)熱交換器低溫治療或標(biāo)準(zhǔn)PCI治療兩組?；颊叩蜏刂委煹哪褪苄院芎?，沒有出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定或者心律失常風(fēng)險增加的情況，但兩組間梗死面積減少無顯著差異。在低溫治療研究中，Kandzari等［16］非隨機(jī)的選取20例患者進(jìn)行直接PCI及輔助低溫治療，圍手術(shù)期血管內(nèi)降溫成功的降低了核心體溫，且患者的耐受性良好。一項(xiàng)多中心的研究對49例患者采用自動腹膜灌洗系統(tǒng)進(jìn)行低溫治療，誘導(dǎo)低溫至32.5℃持續(xù)24 h后復(fù)溫3 h，排除3例患者，46例患者完成治療，表明對于AMI患者亞低溫治療是安全可靠的［17］。Ly等［18］采用體表降溫的方法進(jìn)行亞低溫治療，Zimmermann等［19］采用血管內(nèi)降溫的方法，均表明AMI患者進(jìn)行亞低溫治療耐受性良好且安全。

COOL-MI I試驗(yàn)是獲得陰性結(jié)果的亞低溫治療STEMI臨床研究［20］，該試驗(yàn)選取392例STEMI患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)PCI組和PCI+低溫治療組兩組。后者除接受PCI外還要進(jìn)行血管內(nèi)降溫3 h和復(fù)溫4 h的亞低溫治療。低溫組球囊擴(kuò)張的時間為18 min，比直接PCI組稍長，94%的低溫組患者對低溫治療的耐受性好，但兩組間在臨床終點(diǎn)，主要終點(diǎn)和嚴(yán)重副作用上沒有明顯差異?；颊咧委?0天后應(yīng)用單光子發(fā)射斷層攝影術(shù)（SPECT）評估梗死面積（PCI組：13.8% vs PCI+低溫組：14.1%）。進(jìn)一步分析在再灌注開始前體溫達(dá)到35℃以下的前壁心肌梗死患者，SPECT上顯示梗死面積有下降49%的趨勢（PCI組：18.2%，n=58 vs PCI+低溫組：9.3%，n=16）。在CHILL-MI研究中，選取了120例發(fā)病在6 h內(nèi)的STEMI患者，按1：1的比例分為PCI組及亞低溫治療組，后者采用600～2000 ml 4℃冰鹽水結(jié)合血管內(nèi)降溫的方法降低核心溫度至33℃，在第（4±2）天采用心肌核素顯像評估梗死面積占缺血心肌的百分比（IS/MaR）作為終點(diǎn)事件，結(jié)果表明亞低溫治療是安全可靠的，冰鹽水結(jié)合血管內(nèi)降溫方法可以快速達(dá)到目標(biāo)溫度，但兩組間IS/MaR沒有顯著差異［21］。美國的一項(xiàng)多中心的研究選取了44例STEMI的患者，分為PCI組（26例）及亞低溫治療聯(lián)合PCI組（28例），亞低溫維持到PCI后3 h，核心溫度為34.7℃，結(jié)果表明亞低溫治療對于患者是安全可靠的，但是亞低溫組心肌梗死的面積對比PCI組沒有明顯減少［22］。

獲得陽性結(jié)果的ICE-IT試驗(yàn)中［23］，選取了228例STEMI患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)PCI組和血管內(nèi)亞低溫治療+PCI組兩組（1：1），亞低溫治療進(jìn)行血管內(nèi)降溫6 h后復(fù)溫3 h。兩組間臨床終點(diǎn)和嚴(yán)重副作用方面沒有差異，低溫組的死亡率較高（7.89% vs 3.51%），這可能是因?yàn)榈蜏亟M的老年人較多，30天后用SPECT評估心肌梗死面積，低溫組的梗死面積減少了23%（PCI：13.2% vs 低溫：10.2%，P=0.14）。進(jìn)一步分析在再灌注前體溫降到35℃以下的前壁心肌梗死患者，梗死面積減少43%的趨勢（PCI組：22.7%，n=38 vs 低溫組：12.9%，n=10，P=0.09）。RAPID MI-ICE試驗(yàn)中，選取20例AMI的患者分為標(biāo)準(zhǔn)PCI組和PCI+亞低溫治療組（1：1），亞低溫組進(jìn)行3 h亞低溫治療使目標(biāo)溫度降至35℃以下后復(fù)溫3 h，結(jié)果證明亞低溫治療組較標(biāo)準(zhǔn)PCI組心肌梗死面積減少了38%［24］。 Erlinge 等［25］進(jìn)行臨床試驗(yàn)中，對197例AMI患者中的94例進(jìn)行亞低溫治療，結(jié)果表明與對照組相比，亞低溫治療患者心肌梗死面積減少了24%，且在再灌注前核心溫度在35℃以下的患者，心肌梗死面積減少37%。之后他們選取了120例COOL-MI和20例MI-ICE試驗(yàn)中大面積SETMI的患者深入研究，這些患者均在發(fā)病6 h內(nèi)進(jìn)行了PCI治療，亞低溫治療在PCI前即開始并持續(xù)到再灌注后的1～3 h，核心溫度控制在33℃，在第（4±2）天采用心肌核素顯像評估IS/MaR，結(jié)果表明與未行亞低溫治療的PCI組相比，亞低溫組IS/MaR相對減少（RR）15%，且心力衰竭的發(fā)生率也有降低。在發(fā)病0～4 h的前壁STEMI患者中，IS/MaR減少的尤為明顯，RR為31%［26］。另一項(xiàng)研究選取20例STEMI的患者，在PCI之前進(jìn)行低溫治療。研究表明在直接PCI之前進(jìn)行目標(biāo)溫度＜35℃是安全的，并且沒有延誤PCI，而且低溫治療作為STEMI的輔助治療辦法可以使心肌梗死面積減少38%［27］。

4 低溫治療的時機(jī)，誘導(dǎo)低溫的速度及持續(xù)時間

如前所述，對COOL-MI和ICE-IT研究的分析表明亞低溫治療只有在再灌注之前開始且溫度達(dá)標(biāo)是有效的。Gotberg等［28，29］使用豬模型進(jìn)行低溫實(shí)驗(yàn)，在再灌注之后，他們使用1000 ml，4℃的冰鹽水給40～45 kg的豬進(jìn)行血管內(nèi)降溫使其5 min內(nèi)體溫降至35℃以下，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)對梗死面積有改善效果。而當(dāng)缺血期持續(xù)40 min，亞低溫治療至少在再灌注前的15 min開始時，研究人員發(fā)現(xiàn)梗死面積減少了39%，這證實(shí)了再灌注之前的低溫治療對整個治療效果是有益的。之后，研究人員把缺血期改為5 min，其余時間進(jìn)行誘導(dǎo)低溫治療，再灌注進(jìn)行低溫治療的豬梗死面積減少18%，這表明低溫治療對于再灌注損傷是有獨(dú)立作用的。Otake等［12］以及Maeng等［13］的動物實(shí)驗(yàn)研究也直接證明再灌注損傷前后亞低溫治療的效果，結(jié)果與上述觀點(diǎn)相同。而Kanemoto等［10］在兔子實(shí)驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)再灌注前5 min進(jìn)行低溫治療產(chǎn)生相反的結(jié)論。由于豬模型比兔子更接近人類，所以在豬模型中低溫治療對于再灌注損傷的積極作用可能更有希望在患者身上看到。

有證據(jù)表明缺血的低溫治療應(yīng)該在再灌注前盡早開展，但對于再灌注后低溫治療持續(xù)多久還不清楚，而且在心臟驟?；颊咧羞@個問題的答案也不清楚［23］。Gotberg等［29］對豬模型的低溫治療持續(xù)到再灌注后15～60 min，沒有發(fā)現(xiàn)對于梗死面積有額外的保護(hù)作用，認(rèn)為低溫治療應(yīng)在再灌注治療后盡早結(jié)束。研究人員由此得出結(jié)論COOL-MI和ICE-IT研究中3～6 h的低溫至少是沒有必要的，持續(xù)1 h作用比較合適［23］。同樣重要的是，低溫治療需要全身低溫。單用冰鹽水可以快速降低血液溫度，但是反彈迅速，使其對梗死面積的改善打折扣，并且大量使用冰鹽水降溫（極限2 L），可能會造成大面積心肌梗死患者出現(xiàn)急性心力衰竭和肺栓塞［23］，所以結(jié)合血管內(nèi)降溫是必要的。Gotberg等［24］研究證實(shí)血管內(nèi)降溫聯(lián)合冰鹽水可以更快速的誘導(dǎo)低溫，所以低溫+PCI組的患者在再灌注前體溫均降到了35℃以下，這個研究表明快速誘導(dǎo)低溫是安全可靠的，并且梗死面積有顯著減少（減少38%），血肌鈣蛋白水平也有下降。雖然1.5 L冰鹽水降溫（4℃）可能會使患者出現(xiàn)心力衰竭和肺栓塞，但是在PCI+低溫治療組沒有出現(xiàn)肺淤血，心力衰竭的患者也較少，肺炎的發(fā)生率兩組無差異。眾所周知，低溫治療由于抑制了免疫系統(tǒng)使感染的風(fēng)險增加，3 h降溫誘導(dǎo)及3 h復(fù)溫可能會增加肺部感染的機(jī)會，所以減少低溫治療的持續(xù)時間可能獲益更多。Koreny等［30］選取111例在心臟中心進(jìn)行了低溫治療的心臟驟?；颊撸Y(jié)果顯示包含心肌梗死導(dǎo)致的心臟驟?；颊咧?，8 h內(nèi)比8 h以上降溫達(dá)到目標(biāo)溫度，肌酸激酶同工酶（CK-MB）的水平有下降。

結(jié)論：亞低溫治療作為STEMI的輔助治療是個非常活躍的研究領(lǐng)域，臨床研究表明亞低溫治療是安全可靠的，且對于清醒患者耐受性好。再灌注前低溫治療的核心溫度在35℃以下是使STEMI患者心肌梗死程度減輕的重要組成部分，且低溫治療應(yīng)該越早越好，最好在再灌注之前。再灌注之后的低溫治療時間應(yīng)盡可能相對縮短。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)亞低溫治療可以減少心肌梗死面積，COOL-MI的研究未發(fā)現(xiàn)亞低溫治療能減少STEMI患者心肌梗死面積，但是在亞試驗(yàn)及其它的臨床研究中肯定了亞低溫治療對于減少STEMI患者心肌梗死面積的作用，這一點(diǎn)目前還存在爭議。對于亞低溫治療作為STEMI的輔助療法的臨床研究還有很多需要大規(guī)模的臨床研究不斷探索并得出確定結(jié)論。

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（編輯：梅平）

基金項(xiàng)目：北京市科委科技計劃項(xiàng)目（Z1311070022131142）

作者簡介：尚文住院醫(yī)師碩士研究生主要研究方向?yàn)榧痹\科疾病的臨床及科研Email：dlxx2008@163.com

通訊作者：馬青變Email：maqingbian@medmail.com.cn

中圖分類號：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）05-0512-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.022

收稿日期：（2015-12-04）