李 敬 張?zhí)m勝*（大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南 大理 671000）

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應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥
——研發(fā)新藥與合理使用抗生素

李 敬 張?zhí)m勝*
（大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南 大理 671000）

【摘要】抗生素的濫用不僅浪費(fèi)醫(yī)藥資源，增加患者的醫(yī)療費(fèi)用，更會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。從開始利用抗生素治療疾病到第五代頭孢菌素的成功研發(fā)，人類一直在應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥這一問(wèn)題。當(dāng)前，研究者致力于研究新型殺菌藥物，監(jiān)管部門加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)抗菌藥物使用的管理，努力尋找遏制細(xì)菌耐藥的措施。

【關(guān)鍵詞】細(xì)菌耐藥；研發(fā)新藥；合理使用

2014年4月，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布報(bào)告稱，抗生素耐藥性細(xì)菌正蔓延至全球各地，要求有關(guān)人士緊急采取行動(dòng)?！俺?jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)讓病菌變得無(wú)比強(qiáng)大，這讓人類再次面臨感染性疾病的威脅。從首個(gè)抗MRSA頭孢菌素類藥物頭孢吡普［1-2］到第五代頭孢吡普上市，頭孢菌素類藥物均因存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被停止研發(fā)。人類研發(fā)抗生素的速度難以趕上耐藥菌產(chǎn)生的速度。

1 抗生素崛起與細(xì)菌耐藥

20世紀(jì)40年代以前，由于沒有抗生素的幫助，人類對(duì)細(xì)菌感染性疾病束手無(wú)策。20世紀(jì)中葉被稱為抗生素的“黃金時(shí)代”。在此期間，抗菌藥物如氨基糖苷、四環(huán)素等得到大量開發(fā)與廣泛使用。進(jìn)入21世紀(jì)，細(xì)菌耐藥性成為全球關(guān)注的熱點(diǎn)。細(xì)菌和抗生素多次接觸后已經(jīng)進(jìn)化出一整套有效的耐藥機(jī)制。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥；大腸埃希菌則對(duì)所有喹諾酮類有交叉耐藥性。NDM-1［3］是一種超級(jí)耐藥性基因，含這種基因的細(xì)菌如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌幾乎對(duì)所有抗生素具有免疫力。

2 應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥

2.1 研發(fā)新藥

2.1.1 潛在的新型殺菌物質(zhì)——噬菌體：傳統(tǒng)抗生素在治療細(xì)菌感染時(shí)會(huì)殺死人體內(nèi)的有益菌，導(dǎo)致微生態(tài)失衡。而噬菌體裂解細(xì)菌是一個(gè)高度調(diào)節(jié)的程序化過(guò)程，殺死細(xì)菌的機(jī)制與抗生素不同，適合成為理想的“新作用模型”的新型抗菌劑［4］。噬菌體僅適用于相應(yīng)的病原菌，不會(huì)影響細(xì)胞及體內(nèi)正常菌群，具有很強(qiáng)的特異性。另外，噬菌體還具有不良反應(yīng)少、無(wú)殘留、細(xì)菌對(duì)其不易產(chǎn)生抗性等特點(diǎn)。目前我國(guó)對(duì)噬菌體制劑的研究還處于實(shí)驗(yàn)室階段，因此噬菌體制劑的應(yīng)用在我國(guó)具有很大的發(fā)展?jié)摿Γ?］。

2.1.2 用適當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得有效適合的前導(dǎo)物：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研究的起始點(diǎn)。周忠新［6］等提出了獲得有效適合前導(dǎo)物的方法即全細(xì)胞抗菌篩選，以單獨(dú)的生化靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的體外高通量篩選和基于結(jié)構(gòu)的藥物開發(fā)技術(shù)。目的是為了發(fā)現(xiàn)能夠抑制新的分子靶點(diǎn)或通過(guò)不同機(jī)制來(lái)抑制已知靶點(diǎn)的具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)物。

吡唑類是一類重要的五元氮雜環(huán)化合物，吡唑母核是眾多藥物中的基本結(jié)構(gòu)之一，具有廣泛的生理藥理活性，已經(jīng)成為研制創(chuàng)新藥物的重要先導(dǎo)化合物。Desai［7］等合成了一系列具有氟原子的吡唑類衍生物。實(shí)驗(yàn)顯示，這類合成的吡唑衍生物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌顯示了較強(qiáng)的抗菌活性。Samir［8］等合成的一系列吡唑類衍生物，與氯霉素和頭孢菌素相比，這類化合物對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性更強(qiáng)。

2.1.3 反義核糖核酸技術(shù)在抗菌藥物研發(fā)中的應(yīng)用：反義核糖核酸是能與mRNA互補(bǔ)結(jié)合的單鏈RNA，在原核生物中調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。將人工構(gòu)建的反義RNA表達(dá)載體導(dǎo)入受體細(xì)胞可獲得反義RNA分子。反義技術(shù)在抗菌藥物新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，建立抗菌藥物新篩選模型和逆轉(zhuǎn)耐藥菌對(duì)現(xiàn)有抗生素敏感性等研究中均有重要的應(yīng)用價(jià)值［9］。Ji［10］等用腹腔內(nèi)注射不同MRSA的方法感染的大鼠中，接受誘導(dǎo)型hla反義RNA菌株感染的大鼠在使用四環(huán)素之后存活了6 d，而受正常菌株感染的大鼠在12～24 h內(nèi)死亡。試驗(yàn)揭示了在感染過(guò)程中hla反義RNA下調(diào)α毒素基因表達(dá)，從而使這種毒素的致死效應(yīng)喪失。

2.2 合理使用抗生素

2.2.1 加強(qiáng)臨床應(yīng)用抗生素的監(jiān)管力度：為了加強(qiáng)抗菌藥物臨床合理應(yīng)用管理，提高抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)水平，2005年8月，衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局和解放軍總后衛(wèi)生部聯(lián)合建立了全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)和細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)，為探索抗菌藥物合理應(yīng)用的評(píng)估方案提供可靠的數(shù)據(jù)來(lái)源。孫靜等通過(guò)對(duì)2011年至2012年醫(yī)院抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)上報(bào)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和合理性評(píng)價(jià)，在抗菌藥物專項(xiàng)整治活動(dòng)中采取一系列行政管理和藥學(xué)技術(shù)干預(yù)措施使抗菌藥物臨床應(yīng)用合理性得到顯著提高。

2.2.2 重視臨床藥師的作用：臨床藥師在抗生素臨床應(yīng)用管理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。李歆［11］等在國(guó)內(nèi)首次運(yùn)用內(nèi)容分析法對(duì)臨床藥師參與臨床藥物治療的病例進(jìn)行實(shí)證分析的研究。從臨床藥師干預(yù)涉及的品種來(lái)看，抗生素所占比例最高，證實(shí)臨床藥師的藥學(xué)干預(yù)與抗生素密切相關(guān)，說(shuō)明臨床藥師對(duì)抗生素使用的監(jiān)測(cè)以及對(duì)醫(yī)師處方權(quán)行為的影響，有利于抗生素的合理使用。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部主任杜光認(rèn)為我國(guó)應(yīng)重視臨床藥學(xué)建設(shè)，制定《藥師法》和《臨床藥師管理辦法》，明確臨床藥師的崗位和職責(zé)。

2.2.3 臨床經(jīng)驗(yàn)的借鑒：病原微生物送檢是感染控制的基礎(chǔ)。我國(guó)門診感染性疾病患者和住院感染患者細(xì)菌學(xué)檢查的比例很低，分別為10%和20%左右，且細(xì)菌學(xué)檢查時(shí)機(jī)不當(dāng)，所得結(jié)果對(duì)臨床用藥的參考價(jià)值很小。由于醫(yī)師缺乏客觀的細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，在臨床用藥方面存在盲目性［12］。提高接受抗菌藥物治療的患者中微生物檢驗(yàn)樣本送檢率，根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇高敏藥物進(jìn)行治療，可以提高治療效果，減少耐藥菌株。

切口感染是外科手術(shù)常見的并發(fā)癥，采取適當(dāng)?shù)拇胧┛捎行ьA(yù)防術(shù)后切口感染，減少外科系統(tǒng)抗菌藥物的使用比例。楊余沙［13］等對(duì)闌尾切除術(shù)患者在使用負(fù)壓吸引的基礎(chǔ)上加用抗菌薇喬線進(jìn)行縫合，發(fā)現(xiàn)患者切口感染率明顯減少。張艷紅［14］等針對(duì)圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物中存在的問(wèn)題，嚴(yán)格控制Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，不斷探索新的護(hù)理干預(yù)措施以減少院內(nèi)細(xì)菌感染的發(fā)生率，為圍手術(shù)期抗菌藥物的合理預(yù)防應(yīng)用提供了參考。向秀梅［15］等人采用PDCA循環(huán)管理模式使院內(nèi)清潔切口抗菌藥物使用更規(guī)范，各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到三級(jí)醫(yī)院及衛(wèi)計(jì)委的標(biāo)準(zhǔn)要求。田鵬［16］等對(duì)本院骨科患者I類切口圍手術(shù)期抗菌藥物的使用進(jìn)行監(jiān)控干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組患者術(shù)后病率、退熱時(shí)間、切口感染率、住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用等觀察指標(biāo)均顯著優(yōu)于非干預(yù)組，說(shuō)明藥物監(jiān)控干預(yù)對(duì)于提高圍手術(shù)期抗生素合理應(yīng)用具有積極意義。因此，完善的術(shù)前準(zhǔn)備、嚴(yán)格的無(wú)菌技術(shù)、規(guī)范準(zhǔn)確的手術(shù)操作和術(shù)后護(hù)理比抗菌藥物的應(yīng)用更為重要。

3 小 結(jié)

為了避免人類重新回到?jīng)]有抗生素的年代，即所謂的“后抗生素時(shí)代”，加強(qiáng)新型抗生素的研發(fā)速度和提高抗菌藥物合理使用水平是我們必需的選擇。藥物研發(fā)人員和臨床工作者通過(guò)不斷地實(shí)踐和探索，為我們提供了寶貴的值得借鑒的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和臨床工作經(jīng)驗(yàn)以延緩細(xì)菌耐藥。

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中圖分類號(hào)：R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1671-8194（2016）15-0278-02

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（31360083）

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