胡永艷，孔申申

(北京大學(xué)第一醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，北京 100034)

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綜述與專論

果蠅模型與心臟衰老遺傳機(jī)制

胡永艷，孔申申

(北京大學(xué)第一醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，北京 100034)

人類隨著年齡的增加，心臟功能逐漸減退，作為主要致死病因的心臟疾病隨年齡增加而大幅升高。在老齡化人口不斷上漲的今天，深入地了解遺傳因素和調(diào)節(jié)因子在心臟衰老過程中所扮演的角色顯得尤為必要。果蠅的心臟像人類一樣隨著年齡而功能減退，為了更好的利用果蠅心臟模型研究心臟衰老的遺傳學(xué)機(jī)制，為老年性心臟病基于分子靶向的診斷和治療提供更準(zhǔn)確的證據(jù)，我們從比較醫(yī)學(xué)的角度總結(jié)了果蠅在心臟衰老過程中的特征，特別是遺傳因素對(duì)其的影響，涉及離子交換、營(yíng)養(yǎng)敏感和收縮功能相關(guān)的基因。這些研究成果將為心臟衰老相關(guān)疾病的分子靶向診斷和靶向藥物治療提供理論依據(jù)，促進(jìn)心血管疾病精準(zhǔn)醫(yī)療的快速發(fā)展。

果蠅；心臟衰老；遺傳機(jī)制

現(xiàn)代生物醫(yī)藥的發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，人類基因及其變異對(duì)疾病表型和治療反應(yīng)的影響是靶向診斷和藥物靶向治療的工作基礎(chǔ)之一，通過對(duì)相關(guān)基因及其遺傳變異的功能研究，實(shí)現(xiàn)針對(duì)不同人群的精準(zhǔn)醫(yī)療。對(duì)人類基因及其功能的研究是精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的關(guān)鍵，而模式動(dòng)物是基因功能研究的有力工具。

果蠅作為一種經(jīng)典模式生物，是遺傳學(xué)研究的良好材料，除了具有壽命短,容易繁殖培養(yǎng)等特點(diǎn)外，其優(yōu)勢(shì)還在于已經(jīng)完成全基因組序列分析并積累了大量遺傳學(xué)研究方法。通過相關(guān)遺傳學(xué)方法和技術(shù),我們幾乎可以在果蠅中對(duì)任何一個(gè)基因進(jìn)行特定時(shí)空的過表達(dá)及抑制表達(dá)或敲除,從而很方便地觀察和分析一個(gè)基因在體內(nèi)的生物學(xué)功能。從遺傳的角度出發(fā)，盡管哺乳動(dòng)物與果蠅親緣關(guān)系較遠(yuǎn),但果蠅與哺乳動(dòng)物的多數(shù)信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)基因都具有保守性,而往往一個(gè)基因在哺乳動(dòng)物中會(huì)具有多個(gè)拷貝,但在果蠅中通常只有一個(gè)拷貝,這就為用果蠅作為模式生物研究哺乳動(dòng)物基因的功能提供了可能和極大的便利。

人口老齡化使全球心血管疾病死亡人數(shù)不斷增加[1]。心臟衰老是老年心血管疾病發(fā)生的重要因素，其被認(rèn)為是心臟功能的有害衰退。在哺乳動(dòng)物中,心臟功能衰退伴隨著許多與年齡相關(guān)的變化,如在心肌細(xì)胞數(shù)量減少,左室肥大、纖維化和膠原蛋白的積累[2-4]。心臟衰老導(dǎo)致老年人心血管死亡率和發(fā)病率增加。所以對(duì)心臟衰老機(jī)制的研究顯得愈發(fā)重要。而隨著遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，心臟衰老機(jī)制的研究獲得很大進(jìn)展。許多控制心臟發(fā)育的基因被證明在果蠅和哺乳動(dòng)物中具有保守性。如第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的果蠅tinman基因的脊椎動(dòng)物同源基因Nkx2.5，已被證明能夠控制小鼠心臟發(fā)育[5-7]，成年果蠅心臟已經(jīng)被用于研究心臟的功能和衰老[8-9]。同時(shí)，果蠅具有開放的循環(huán)系統(tǒng)(圖1),有一個(gè)線性心管位于背中線的腹部,和一個(gè)向上延伸至頭部的主動(dòng)脈，三套內(nèi)部瓣膜把腹部心臟分成前錐形腔和三個(gè)后腔室，四個(gè)心腔各包含一對(duì)外瓣膜,在舒張期允許血淋巴液進(jìn)入心臟。由于果蠅使用導(dǎo)管系統(tǒng)直接向組織運(yùn)輸氧氣,心臟功能不像脊椎動(dòng)物那樣和生存緊密聯(lián)系，因此,果蠅能夠承受比哺乳動(dòng)物更嚴(yán)重的心臟生理機(jī)能的遺傳改變，類似于脊椎動(dòng)物心臟模型,也可以通過給予藥物刺激來研究果蠅心臟衰老[10-12]。這些發(fā)育特點(diǎn)和遺傳優(yōu)勢(shì)，使得果蠅的這個(gè)模型非常適合心臟衰老的病理生理學(xué)和遺傳學(xué)研究。本文將對(duì)果蠅模型在心臟衰老遺傳機(jī)制方面的研究進(jìn)行綜述。

1 果蠅心臟衰老的比較醫(yī)學(xué)特征

1.1 隨年齡增長(zhǎng)抵抗應(yīng)激能力減弱

采用電起搏，高溫和缺氧處理等方法觀察應(yīng)激下心臟的性能。電起搏方法研究表明果蠅心臟性能隨著年齡的增長(zhǎng)而衰退[14]。且果蠅在青年時(shí)接受運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠減少老年時(shí)心臟功能的下降[15]，這與在哺乳動(dòng)物中觀察到的趨勢(shì)類似[16]。以類似電子起搏方式或者通過提高環(huán)境溫度給予刺激,果蠅心臟的最大心率隨年齡下降[17]。這些結(jié)果類似于在人類觀察到的最大心率下降與年齡相關(guān)[18]。缺氧處理下，青年和老年果蠅的心臟都暫時(shí)停止跳動(dòng)，但能夠在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)。青年果蠅恢復(fù)的要更快一些[10]。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致老年人心衰的常見致病機(jī)制，果蠅模型中同樣發(fā)現(xiàn)抑制氧化應(yīng)激相關(guān)的基因，如JNK信號(hào)通路，隨著年齡的增長(zhǎng)表達(dá)增加[19]。且發(fā)現(xiàn)在果蠅心臟過表達(dá)MafS基因能夠抵抗隨年齡增加的心律失常和心動(dòng)周期，而MafS基因是氧化應(yīng)激應(yīng)答轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的果蠅同源基因[20]。慢性應(yīng)激刺激導(dǎo)致脊椎動(dòng)物產(chǎn)生應(yīng)激誘導(dǎo)的心臟肥大。研究表明果蠅在慢性刺激下也會(huì)導(dǎo)致異常的纖維形態(tài)和降低的終末舒張期心腔大小[21]。

1.2 隨年齡增長(zhǎng)心律失常增加

研究發(fā)現(xiàn)1周齡果蠅心臟以相對(duì)穩(wěn)定的速率節(jié)律性收縮。高速率跳動(dòng)方式隨年齡增加減弱，到5～7周時(shí)，大多數(shù)野生型表現(xiàn)出非節(jié)律的心臟收縮方式,包括頻繁的心搏停止和顫動(dòng)[9]。果蠅心臟節(jié)律性隨年齡增長(zhǎng)的變化類似于老年人房顫和心臟衰竭發(fā)病率的增加[22]。

1.3 隨年齡增長(zhǎng)肌纖維組織排列不緊密

果蠅心管有兩種類型的肌纖維,它們具有不同的心肌纖維結(jié)構(gòu)[23-24]：代表進(jìn)行收縮工作的心肌層的螺旋形或橫向的肌原纖維表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子tinman; 心管腹側(cè)面縱向的肌原纖維[25],其起源和具體功能尚未確定。在青年果蠅中這兩種類型的肌原纖維表現(xiàn)出緊密有序的排列,可以觀察到肌小節(jié)標(biāo)志物如α-actinin[23]。而在老年果蠅中，螺旋形肌原纖維在一定程度上變得紊亂，肌原纖維間可見空隙且排列更不緊密[24]。同樣發(fā)現(xiàn)在老年犬心房中心肌纖維排列也不緊實(shí)[26],這表明果蠅心臟年齡相關(guān)的心肌纖維結(jié)構(gòu)中變化的起因與哺乳動(dòng)物的心臟衰老相關(guān)。是否哺乳動(dòng)物心臟衰老中的其他方面的結(jié)構(gòu)重構(gòu),如纖維化和膠原蛋白的集聚[27-28],也與老年果蠅的心臟功能異常相關(guān)，這是值得我們進(jìn)一步研究的。

2 與果蠅心臟衰老相關(guān)基因

2.1 離子交換

盡管果蠅心臟體積較小,也適合分析青年和老年果蠅心臟的基因表達(dá)變化。例如，心臟性能年齡相關(guān)性降低與編碼鉀通道α亞單位的人類電壓門控鉀通道亞家族Q1(potassium voltage-gated channel, subfamily Q, member 1,KCNQ1)果蠅同系物及ATP敏感鉀離子通道(KATP)亞單位dSur的心臟RNA水平年齡依賴性降低一致[9]。在人類,KCNQ1參與心肌復(fù)極化,這個(gè)通道功能的改變?cè)黾踊夹穆墒С：托脑葱遭赖娘L(fēng)險(xiǎn)[29]。在果蠅,心臟KCNQ表達(dá)水平隨著年齡的增長(zhǎng)而減少,KCNQ不足導(dǎo)致心臟功能受損，具體表現(xiàn)為年齡相關(guān)的心律失常不斷增加，和起搏器誘導(dǎo)心臟功能障礙的高易感性。與人類一樣,這些異?？梢员唤忉尀镵CNQ異常導(dǎo)致的心臟動(dòng)作電位復(fù)極化能力不足。老年野生果蠅中心臟特異KCNQ過表達(dá)抑制升高的心律失常水平,這表明通常發(fā)生的衰老心臟中減少的KCNQ表達(dá)導(dǎo)致心律失常發(fā)生率的增加[9]。dSur在5周齡果蠅心臟的表達(dá)也顯著下降。心臟特異的RNAi調(diào)節(jié)的敲低或者dSur的藥物處理提示dSur通過起搏應(yīng)激和缺氧刺激誘導(dǎo)的機(jī)能障礙來保護(hù)心臟功能[10],這哺乳動(dòng)物KATP通道的作用相似[30]。例如,將老年果蠅暴露于吡那地爾(KATP通道激活劑)，能夠減少它們對(duì)于起搏誘導(dǎo)障礙的敏感性[10]。同時(shí),這表明dSur活躍有助于年輕果蠅的心臟性能,然而它的活性隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。

2.2 營(yíng)養(yǎng)敏感

胰島素-IGF受體(InR)信號(hào)通路在調(diào)節(jié)壽命的過程中發(fā)揮著保守的作用。在酵母、秀麗隱桿線蟲、果蠅和小鼠中系統(tǒng)地抑制這個(gè)通路已被證明能夠延長(zhǎng)壽命[31]。然而,它在各個(gè)器官中參與衰老過程的調(diào)控還有待研究。編碼胰島素受體或者其亞單位的基因變異能延長(zhǎng)果蠅壽命,具體表現(xiàn)為7周齡變異果蠅和1周齡對(duì)照果蠅的心臟功能類似。通過心臟特異過表達(dá)dPTEN(一種抑制PI3激酶的磷酸酶)或者轉(zhuǎn)錄因子dFoxO這兩種胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路負(fù)調(diào)控因子，致使胰島素信號(hào)通路受損僅發(fā)生在心肌細(xì)胞中時(shí)，也能引起心臟功能的減弱。值得注意的是,心臟特異過表達(dá)dPTEN或dFoxO并不影響整體壽命[14],這表明僅改變心臟性能不一定改變整體壽命以及胰島素通路對(duì)心臟衰老的影響與其通路對(duì)壽命的系統(tǒng)影響是非耦合的。

營(yíng)養(yǎng)敏感性雷帕霉素靶蛋白激酶(TOR)信號(hào)通路在心臟衰老中具有重要作用[32-33]，該通路相關(guān)基因表達(dá)降低能夠延長(zhǎng)壽命和延遲心臟衰老[31]。在許多水平上，TOR和胰島素通路相互聯(lián)系,提示這兩個(gè)通路可能通過上位互作和對(duì)共同靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)控制心臟衰老。

實(shí)驗(yàn)表明,d4eBP作用于心臟組織這兩個(gè)通路的下游。事實(shí)上,不管由dFoxO還是dTOR引起的心臟衰老表型皆能被d4eBP/eif4E抑制[34]。因此,胰島素或TOR信號(hào)通路下調(diào)引起的心臟衰老延遲，可能最終是由于d4eBP活動(dòng)的增加。

2.3 收縮功能

直接參與形成收縮機(jī)制的結(jié)構(gòu)蛋白變異與骨骼肌和心肌的不良表型相關(guān)[35]?？辜∥s蛋白-糖蛋白復(fù)合物連接細(xì)胞外機(jī)制和亞細(xì)胞膜骨架，其主要成分抗肌萎縮蛋白(dystrophin，Dys)基因變異能夠?qū)е录∪馕s癥[36]。Dys基因缺陷的果蠅具有心肌擴(kuò)張表型，以及幼年果蠅心肌纖維組織的過早破壞[37]。此外，肌纖維組織破壞在老年Dys突變果蠅中更為嚴(yán)重，具體表現(xiàn)為心肌肌原纖維間隙增大。這表明Dys在維持心肌生理完整性方面的必要性，且Dys缺陷也促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)衰老。此外, 盡管年老的野生型果蠅心率通常是降低的,Dys突變果蠅心率更快且不會(huì)因年齡的增加而減少?？傊?，觀察到的Dys缺陷果蠅隨年齡而產(chǎn)生的變化表明哺乳動(dòng)物類營(yíng)養(yǎng)不良心臟可能表現(xiàn)出相似的隨年齡下降，同時(shí)也提示這些變化至少加速心臟衰老的某些方面。較之于Dys突變，在體外抑制肌球蛋白活性的肌球蛋白變異(D45)能夠?qū)е吕夏旯壭穆蕼p慢[38]。較之于野生對(duì)照，早在中年(3周齡)時(shí)突變體果蠅即表現(xiàn)出心律不齊，且突變果蠅隨年齡增加的心率失常事件增多。較之于野生型，盡管果蠅的心肌纖維結(jié)構(gòu)正常，D45突變果蠅的心管在各個(gè)年齡段都明顯擴(kuò)張。這些變異也會(huì)導(dǎo)致心臟收縮性的降低，具體表現(xiàn)為測(cè)量縮短分?jǐn)?shù)(fractional shortening, FS)。同人類相似，盡管在野生型果蠅FS通常隨年齡增長(zhǎng)而下降，但是在功能減退的肌球蛋白變異中這個(gè)參數(shù)沒有隨年齡增長(zhǎng)下降。

人類心臟衰老的特征是心肌細(xì)胞數(shù)量的減少以及適度的左室肥大[4]，但是野生型果蠅的心臟中沒有觀察到這種情況?？赡苁怯捎诠壭呐K中只有50對(duì)有絲分裂后細(xì)胞沿著心管分布，心肌細(xì)胞的減少會(huì)導(dǎo)致迅速和嚴(yán)重的損害。事實(shí)上，這種表型只在嚴(yán)重突變體中出現(xiàn)，如成年果蠅tinman缺陷[5]。另一方面，也應(yīng)考慮到果蠅具有外骨骼(外角皮)，這導(dǎo)致成年果蠅羽化后難以進(jìn)行額外的全身和組織生長(zhǎng)。因此，老年昆蟲生長(zhǎng)相關(guān)的心臟肥大(傳統(tǒng)意義上的)可能不容易誘導(dǎo)或發(fā)現(xiàn)。

3 果蠅模型在心臟衰老研究中的應(yīng)用

由于果蠅這種模式動(dòng)物的生理、遺傳特性以及研究心臟功能新技術(shù)的開發(fā)，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些重要的調(diào)控心臟衰老新基因，并在哺乳動(dòng)物進(jìn)行更深一層次的基因功能研究。衰老的果蠅心臟還可以用來確定相關(guān)基因在調(diào)控機(jī)體衰老尤其是心臟功能方面發(fā)揮的顯著作用，相互作用模式，以及心臟功能不同方面相互連接形式。例如, 當(dāng)通過減弱胰島素或TOR通路活動(dòng)延緩心臟衰老的時(shí)候，dSur和KCNQ的表達(dá)是否如常。能夠改善老年果蠅心臟功能的KCNQ過表達(dá)也能夠改善年齡相關(guān)的心肌纖維損壞[8]。在果蠅心臟中進(jìn)行的的基因及其相互作用的研究將為進(jìn)一步的基因功能研究并進(jìn)行分子靶向診斷疾病提供重要的工作基礎(chǔ)。同時(shí)，由于具有開放的循環(huán)系統(tǒng)，果蠅能夠承受比哺乳動(dòng)物更嚴(yán)重的心臟生理機(jī)能的遺傳改變，可以通過給予藥物刺激來研究果蠅心臟衰老，所以果蠅心臟非常適合檢驗(yàn)候選新藥延緩或治愈衰老相關(guān)心臟功能降低的能力。通過將藥物添加于食物，并通過完整的和半完整的心臟模型監(jiān)測(cè)其在果蠅生存中對(duì)心臟功能的影響，或者直接將藥物添加于人造血淋巴，并記錄灌注后離體果蠅心臟的跳動(dòng)過程，在果蠅中能夠簡(jiǎn)易地評(píng)估藥物對(duì)心臟功能的潛在影響[9，10，39]。這些給藥方法以及開發(fā)出的研究心臟功能和衰老的新的分析手段是定量分析藥物對(duì)心臟功能影響的有前景的方法。果蠅和哺乳動(dòng)物之間的心臟功能具有保守性也表明，果蠅心臟模型可以用來在器官/組織水平初步篩選潛在致心律失常物質(zhì)，為靶向藥物治療提供理論基礎(chǔ)。

4 總結(jié)

綜上所述，果蠅模型操作簡(jiǎn)便、基因同源性高，且果蠅心臟與哺乳動(dòng)物類似，會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而功能衰退，這些都使得果蠅這個(gè)模型非常適合心臟衰老遺傳機(jī)制研究。果蠅模型已在心臟衰老相關(guān)離子交換、營(yíng)養(yǎng)敏感和收縮功能等相關(guān)基因研究方面取得巨大進(jìn)展，對(duì)果蠅模型心臟衰老遺傳機(jī)制的研究將為進(jìn)一步心臟衰老相關(guān)疾病的分子靶向診斷和靶向藥物治療提供理論依據(jù)，促進(jìn)心血管疾病精準(zhǔn)醫(yī)療的快速發(fā)展。

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Drosophila as a model to study genetics of cardiac aging

HU Yong-yan, KONG Shen-shen

(Laboratory animal facility, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China)

With age, cardiac performance declines progressively and the risk of heart disease, a primary cause of mortality, rises dramatically. As the elderly population continues to increase, it is critical to gain a better understanding of the genetic influences and modulatory factors that impact cardiac aging. As for the human heart, Drosophila heart function also deteriorates with age. Here，In order to better utilize the Drosophila heart model for genetic mechanism studies of cardiac aging, and supply more reliable evidences for molecular-guided diagnostics and therapeutics of age-related heart disease, we sum up the characteristics of cardiac aging of Drosophila in comparative medicine and review genetic factors contributing to cardiac aging, including genes involved in ion exchange, nutrient sensing, and contractile function. These achievements will provide a theoretical basis for molecular guided diagnostics and targeted drug therapied for cardiac aging related diseases, and promote the rapid development of precision medicine of cardiovascular disease.

Drosophila; Cardiac aging; Genetic mechanisms

北京大學(xué)第一醫(yī)院科研基金。

胡永艷(1986-)，女，助理研究員，研究方向：心血管遺傳學(xué)。E-mail： huyyg@163.com。

R-332

A

1671-7856(2016)11-0085-05

10.3969.j.issn.1671-7856. 2016.11.016

2016-07-05