王 娟，賈合磊，吉紅亮，任冬冬，盧長(zhǎng)青

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院急診科，鄭州 450002；2.鄭州市鄭榮醫(yī)院普內(nèi)科，鄭州 450002)

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研究報(bào)告

急性肺水腫大鼠肺組織中IL-6，SOD和MDA的變化

王 娟1，賈合磊1，吉紅亮2，任冬冬1，盧長(zhǎng)青1

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院急診科，鄭州 450002；2.鄭州市鄭榮醫(yī)院普內(nèi)科，鄭州 450002)

目的探討急性缺氧致大鼠急性肺水腫模型肺組織中丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和白細(xì)胞介素-6(Interleukin 6，IL-6)的變化及其意義。方法成年Wistar大鼠50只，隨機(jī)分為A組(正常組)、B組(急性肺水腫模型，缺氧24 h)、C組(急性肺水腫模型，缺氧48 h)，D組(急性肺水腫模型，缺氧72 h)和E組(急性肺水腫激素治療組，缺氧72 h)。對(duì)B，C，D，E組大鼠腹腔內(nèi)注射6%氯化氨建立急性肺水腫模型，E組在注入6%氯化氨30 min后經(jīng)尾靜脈給藥，給予地塞米松6.0 mg/kg。造模成功后的24 h，48 h，72 h，分別處死4組大鼠，分離大鼠血漿，摘取大鼠肺臟，制備10%肺組織勻漿，用ELISA檢測(cè)肺組織中MDA、SOD，IL-6和血漿中IL-6的含量和活性。結(jié)果B，C，D三組可見大鼠肺組織水腫明顯，濕重明顯增加，與A組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組大鼠肺組織無明顯充血水腫，肺組織形態(tài)大致正常。B，C，D大鼠模型肺組織充血水腫，肺組織間質(zhì)間隙、肺泡和細(xì)支氣管內(nèi)充滿含有蛋白質(zhì)的液體，肺泡內(nèi)有透明膜形成。且D組大鼠肺組織充血水腫最為明顯。而E組大鼠全肺組織水腫普遍較輕，HE染色顯示E組大鼠肺組織肺泡融合，間隔較小，水腫液大多已吸收，肺泡內(nèi)散在少量嗜伊紅液體。B組與A組比較，肺組織中MDA，IL-6升高、SOD降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨著肺水腫時(shí)間的延長(zhǎng)，C，D組大鼠肺組織中MDA升高，SOD降低，血漿中的IL-6升高，和A組相比變化明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。和D組相比，E組大鼠肺組織中MDA降低，SOD升高，血漿中的IL-6降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論急性肺水腫的發(fā)生和氧化應(yīng)激有關(guān)，機(jī)體抗氧化能力降低、自由基增加是肺水腫發(fā)生的重要機(jī)制，肺組織中IL-6，SOD和MDA含量對(duì)病情變化有指導(dǎo)意義。

急性肺水腫；大鼠模型；丙二醛；超氧化物歧化酶；白細(xì)胞介素-6

急性肺水腫是急診科、心內(nèi)科及重癥醫(yī)學(xué)科的常見的急癥之一，其臨床表現(xiàn)為：突然出現(xiàn)的嚴(yán)重的呼吸困難，端坐呼吸，伴咳嗽，?？瘸龇奂t色泡沫樣痰，病人煩躁不安，口唇紫紺，大汗淋漓，心率增快，兩肺布滿濕羅音及哮鳴音，嚴(yán)重者還可引起暈厥及心臟驟停[1]。由于急性肺水腫病程兇險(xiǎn)，致死率高，因而急性肺水腫的發(fā)病機(jī)制和病程中的病理生理變化已成為近年來研究的熱門領(lǐng)域之一[2]。目前關(guān)于急性肺水腫的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但有研究顯示，缺氧引起肺血管過度收縮、肺毛細(xì)血管通透性增加和肺泡對(duì)液體的清除能力降低是急性肺水腫發(fā)生的重要機(jī)制之一[2]。利用模擬肺組織受損的動(dòng)物模型，再現(xiàn)人體病理狀態(tài)和病理生理過程，對(duì)于掌握急性肺水腫發(fā)生發(fā)展、疾病特征和尋求新的治療途徑顯得尤為重要。

急性肺水腫的動(dòng)物模型的建立，目前國(guó)內(nèi)外已有了一定的研究[3]。有研究顯示，丙二醛(malondialdehyde，MDA)，超氧化物歧化酶(superoxide Dismutase，SOD)和白介素-6(IL-6)的變化可能在缺氧引起的急性肺水腫中發(fā)揮了重要作用[4]，為明確三者在其中的作用，我們建立了急性肺水腫的大鼠模型，重點(diǎn)研究了急性肺水腫大鼠肺組織中IL-6，SOD和MDA的變化，以明確缺氧在引發(fā)急性肺水腫中的作用。

1 材料和方法

1.1 材料和試劑

6%氯化氨購(gòu)自上海博湖生物科技有限公司，10%烏拉坦，BCA法蛋白測(cè)定試劑盒購(gòu)自武漢能仁醫(yī)藥化工有限公司，SOD、MDA測(cè)定試劑盒，大鼠IL-6、ELISA試劑盒均購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司，多功能酶標(biāo)儀由美國(guó)Sigma公司生產(chǎn)。

成年Wistar大鼠50只，雌雄不限，體重為(200±20) g，購(gòu)于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司【SCXK(京)2012-0006】。隨機(jī)將50只大鼠分為5組，即A組(正常組)、B組(急性肺水腫模型缺氧24 h)、C組(急性肺水腫模型缺氧48 h)，D組(急性肺水腫模型缺氧72 h)，E組(急性肺水腫模型激素治療組)，每組10只。

1.3 動(dòng)物模型的建立和實(shí)驗(yàn)程序

無菌操作，在河南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心設(shè)施進(jìn)行【SYXK(豫)2012-0017】。對(duì)B，C，D和E組的50只大鼠腹腔內(nèi)分別注入6%氯化氨(雌鼠：6～8 mL/kg，雄鼠：9～12 mL/kg，購(gòu)自上海博湖生物科技有限公司)，制作急性肺水腫大鼠模型[3]。E組在注入6%氯化氨30 min后經(jīng)尾靜脈給藥，給予地塞米松6.0 mg/kg。所有大鼠均自由攝食及飲水，取材前24 h禁食水。正常組同時(shí)飼養(yǎng)。由專人統(tǒng)一時(shí)間進(jìn)行取材。B，C，D和E組大鼠分別在氯化氨注入后的24 h，48 h，72 h，用10%烏拉坦腹腔注射麻醉大鼠，肝素抗凝管腹主動(dòng)脈采血，4℃離心，3000 r/min，離心15 min，分離血漿，分裝后-70 ℃冰箱保存待測(cè); 分離并摘取大鼠肺臟，留取左側(cè)肺葉，用于肺含水量的測(cè)定，其余肺組織分裝在3個(gè)凍存管中立刻放入液氮冷凍保存。取右側(cè)肺葉，按照說明書制備10% 肺組織勻漿，分別用于檢測(cè)肺組織中MDA、SOD，IL-6的含量和活性。

1.4 大鼠肺組織含水率測(cè)定

取大鼠左肺用吸水紙吸干表面血跡，迅速稱重后放入烤箱內(nèi)60 ℃烘烤72 h，至質(zhì)量不再減輕，并計(jì)算肺組織干質(zhì)量。肺組織含水率用[(濕質(zhì)量-干質(zhì)量)/ 濕質(zhì)量×100%] 表示。

1.5 大鼠肺組織病理學(xué)檢查

將5組大鼠肺組織標(biāo)本4 μm厚度連續(xù)石蠟切片，并行脫蠟，染色，脫水，透明，對(duì)切片進(jìn)行PBS沖洗，最后加入DAB顯色液，用蘇木素復(fù)染色，并用中性樹脂封片。封片完畢后將切片放置顯微鏡下觀察大鼠肺組織是否有充血水腫及肺組織間質(zhì)間隙、肺泡和細(xì)支氣管情況等。

在小學(xué)數(shù)學(xué)教學(xué)中，創(chuàng)設(shè)教學(xué)情境是有效的教學(xué)方式之一，在整個(gè)課堂中，情境教學(xué)貫穿始末。合理的教學(xué)情境能夠充分發(fā)揮其教學(xué)價(jià)值，引導(dǎo)學(xué)生更好的學(xué)習(xí)，就像德國(guó)學(xué)者所說：一把鹽巴放在人們面前，很難直接吞下。但是將其放入到菜中，則會(huì)使人品味到美味佳肴。只有將教學(xué)情境和教學(xué)內(nèi)容有效結(jié)合，才能夠發(fā)揮作用。但是，在實(shí)際教學(xué)中，情境創(chuàng)設(shè)問題過多，則會(huì)給學(xué)生帶來很大的學(xué)習(xí)壓力，增加學(xué)生學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)。創(chuàng)設(shè)問題情境主要目的是挖掘問題，引導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)解決問題的方法，如果創(chuàng)設(shè)過大，那么就會(huì)使教學(xué)內(nèi)容變得復(fù)雜，學(xué)生很難接受，久而久之，學(xué)生會(huì)對(duì)數(shù)學(xué)學(xué)習(xí)失去興趣，產(chǎn)生厭煩心理，對(duì)教學(xué)效率產(chǎn)生直接的影響[1]。

1.6 大鼠肺組織中的氧化應(yīng)激指標(biāo)測(cè)定

取右側(cè)肺葉，按照說明書制備10% 肺組織勻漿，檢測(cè)5組大鼠肺組織中的MDA和SOD等氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)。試劑盒均購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司，按說明書進(jìn)行檢測(cè)。

1.7 ELISA法檢測(cè)大鼠肺組織和血漿中的IL-6測(cè)定

應(yīng)用ELISA法檢測(cè)試劑盒檢測(cè)5組大鼠血漿和肺組織中IL-6的含量，按說明書進(jìn)行操作。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠肺組織大體和病理學(xué)情況

處死5組大鼠模型，取出其肺組織，可見A組對(duì)照組大鼠肺組織均勻，無明顯肺水腫表現(xiàn)，濕重?zé)o明顯增加。B，C，D三組可見大鼠肺組織水腫明顯，濕重明顯增加，與A組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)4組大鼠模型肺組織行HE染色，顯示A組大鼠肺組織無明顯充血水腫，肺組織形態(tài)大致正常。B，C，D大鼠模型肺組織充血水腫，肺組織間質(zhì)間隙、肺泡和細(xì)支氣管內(nèi)充滿含有蛋白質(zhì)的液體，肺泡內(nèi)有透明膜形成。且D組大鼠肺組織充血水腫最為明顯(圖1-4)。而E組大鼠全肺組織水腫普遍較輕，未見明顯滲出液。HE染色顯示E組大鼠肺組織肺間質(zhì)水腫及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度顯著減輕，水腫液大多已吸收，肺泡內(nèi)散在少量嗜伊紅液體(圖5)。

圖1 A組大鼠模型肺組織：肺泡結(jié)構(gòu)完整，肺泡壁無水腫(HE×100)。Fig.1 Lung tissue of rats in group A： the alveolar structure was complete，and there was no edema in the alveolar wall (HE×100).

圖2 B組大鼠模型肺組織：肺充血水腫，肺間質(zhì)間隙、肺泡細(xì)支氣管充滿蛋白液體(HE×40)。Fig.2 Lung tissue of rats in group B： pulmonary congestion and edema，interstitial spaces of lung，alveolar fluid (HE×40).

圖3 C組大鼠模型肺組織：肺充血水腫，肺間質(zhì)間隙、肺泡細(xì)支氣管充滿蛋白液體(HE×10)。Fig.3 Lung tissue of rats in group C：Pulmonary congestion and edema，interstitial spaces of lung，alveolar fluid filled with protein(HE×10).

2.2 各組大鼠肺組織中MDA和SOD的變化

比較4組大鼠在急性缺氧不同時(shí)間其肺組織中MDA、SOD的變化，并與A組做對(duì)比，研究結(jié)果顯示，B組大鼠與A組對(duì)照組比較，肺組織中MDA升高、SOD降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨著肺水腫時(shí)間的延長(zhǎng)，C，D組大鼠在缺氧48 h和72 h后肺組織中MDA、SOD和A組相比變化明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。經(jīng)過激素治療后，E組和D組相比，肺組織中MDA降低、SOD升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖4 D組大鼠模型肺組織：肺間質(zhì)明顯充血、水腫、增厚、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡腔內(nèi)滲出物(HE×20)。Fig.4 Lung tissue of rats in group D：Obvious congestion，edema，thickening，inflammatory cell infiltration and alveolar effusion(HE×20).

圖5 E組大鼠模型肺組織：肺間質(zhì)水腫及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度顯著減輕。Fig.5 Lung tissue of rats in group E：The degree of edema and inflammatory cell infiltration in lung significantly reduced.

表1 5組大鼠肺組織中SOD和MDA的變化Tab.1 Changes of SOD and MDA in lung tissue of rats

表2 4組大鼠肺組織和血漿中IL-6的變化Tab.2 Changes of IL-6 in lung tissue and plasma of rats

2.3 各組大鼠血漿和肺組織IL-6 變化

比較3組大鼠在急性缺氧導(dǎo)致肺水腫不同時(shí)間其肺組織和血漿中IL-6的變化，并與A組進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，B，C，D組大鼠血漿中的IL-6和A組相比明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組大鼠與A組對(duì)照組比較，肺組織中IL-6有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨著肺水腫時(shí)間的延長(zhǎng)，C，D組大鼠肺組織中的IL-6和A組相比升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。經(jīng)過激素治療后，E組和D組相比，肺組織中IL-6明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

急性肺水腫多發(fā)生于急性廣泛性心肌梗死、急性心肌炎等，嚴(yán)重高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄或二尖瓣狹窄，感染性心內(nèi)膜炎、心臟外傷等一系列疾病，其發(fā)病迅速，往往會(huì)造成心肺功能衰竭，患者致死率高[1，4]。近年來，急性肺水腫的發(fā)病率逐漸增高，對(duì)于急性肺水腫的患者，重視其的預(yù)防和治療，可明顯提高肺水腫患者的存活率，減少后遺癥并發(fā)癥，因而日益引起醫(yī)學(xué)界的重視[5]。

目前認(rèn)為，急性缺氧造成的肺血管過度收縮、肺毛細(xì)血管通透性增加和肺泡對(duì)液體的清除能力降低是肺水腫發(fā)生的重要機(jī)制[6]。有研究顯示，急性缺氧可引起氧化應(yīng)激，后者具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、減少肺組織NO合成釋放和降低肺Na+-K+ATP酶活力等多種生物學(xué)作用[7]。缺氧可改變氧自由基/一氧化氮平衡，能通過過氧化物的分解產(chǎn)物引起細(xì)胞損傷。因此，測(cè)定氧化應(yīng)激反應(yīng)中的重要指標(biāo)：抗氧化酶SOD、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA 及IL-6 含量或活性可反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度，反映出細(xì)胞損傷的程度[8]。

SOD是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，其具有特殊的生理活性，是生物體內(nèi)清除自由基的首要物質(zhì)。當(dāng)機(jī)體自由基產(chǎn)生大幅激增時(shí)會(huì)很快引起氧化應(yīng)激，并影響到蛋白質(zhì)表達(dá)等調(diào)節(jié)、應(yīng)答機(jī)制。在自由基的誘導(dǎo)及機(jī)體代償應(yīng)激下，細(xì)胞或機(jī)體會(huì)誘導(dǎo)性地增強(qiáng)抗氧化能力，一般會(huì)出現(xiàn)一過性SOD水平增高現(xiàn)象[9]。急性肺水腫的患者由于氧化應(yīng)激，肺組織中的SOD會(huì)明顯升高。由于肺組織中的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，肺組織和血漿中的IL-6也會(huì)明顯升高[10]。MDA是膜脂過氧化最重要的產(chǎn)物之一，它的產(chǎn)生還能加劇膜的損傷，因此，通過MDA了解膜脂過氧化的程度，以間接測(cè)定膜系統(tǒng)受損程度以及動(dòng)植物的抗逆性[11]。這3種指標(biāo)均可反映機(jī)體內(nèi)過氧化的程度，反映出細(xì)胞損傷的程度。

在本研究中，我們比較了3組大鼠在急性缺氧不同時(shí)間其肺組織中MDA、SOD的變化，B組大鼠肺組織中MDA升高、SOD降低，隨著肺水腫時(shí)間的延長(zhǎng)，C，D組大鼠在缺氧48、72h 后肺組織中MDA、SOD的變化更加明顯，同時(shí)，B，C，D組大鼠血漿中的IL-6和A組相比明顯升高，C，D組大鼠肺組織中的IL-6和A組相比升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

為了觀察肺水腫經(jīng)治療減輕后，MDA、SOD和IL-6等指標(biāo)的變化。我們?cè)O(shè)計(jì)了E組大鼠接受激素尾靜脈注射治療。結(jié)果表明，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，和D組相比，E組大鼠肺組織水腫普遍較輕，HE染色顯示肺組織肺泡融合，間隔較小，水腫液大多已吸收，肺泡內(nèi)僅散在少量嗜伊紅液體。大鼠肺組織和血漿中MDA和IL-6明顯下降、SOD升高，提示糖皮質(zhì)激素對(duì)治療急性肺水腫明顯有效?？赡艿淖饔檬歉纳泼?xì)血管的通透性，減少滲出，隨著肺水腫的改善，MDA等分泌減少，同時(shí)因肺組織對(duì)MDA具清除作用，故MDA和IL-6明顯下降。

糖皮質(zhì)激素-糖皮質(zhì)激素受體(GC-GCR)為體內(nèi)主要的抗炎因子，使多種炎性因子的表達(dá)受到抑制，起到抑制炎性反應(yīng)的作用[12]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素可抑制刺激性氣體所致肺水腫的炎癥反應(yīng)，抑制IL-10、IL-6、IFN-a等炎性因子，早期給予外源性糖皮質(zhì)激素，可有效增加其與GCR的結(jié)合，發(fā)揮抗炎效果，減少炎性因子的釋放[13-14]。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素治療對(duì)全血中SOD活力產(chǎn)生影響，因?yàn)樵诜嗡[時(shí)，SOD因?qū)谷毖醍a(chǎn)生的氧自由基以及TXA2、ET等而消耗性減少，經(jīng)激素治療后后炎癥減輕，SOD活力部分恢復(fù)，激素肺臟抗氧化能力增強(qiáng)[15]。

綜上所述，肺水腫大鼠肺組織抗氧化能力和相關(guān)抗氧化酶活力顯著降低，而MDA卻顯著增加，血漿及肺組織IL-6水平亦顯著增加，提示我們氧化應(yīng)激誘導(dǎo)在急性肺水腫造成的肺組織損傷中可能起到了重要作用。本研究得出的結(jié)論提示我們同時(shí)檢測(cè)肺組織和血漿中MDA、SOD和IL-6等的改變對(duì)急性肺水腫、病情評(píng)估、指導(dǎo)用藥及預(yù)后提供重要指導(dǎo)，值得在臨床工作中普及應(yīng)用。

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Study on SOD, MDA and IL-6 in a rat model of acute pulmonary edema

WANG Juan1, JIA He-lei1, JI Hong-liang2, REN Dong-dong1, LU Chang-qing1

(1.Emergency department of Henan University of traditional Chinese medicine, Henan 450002, China；2.Department of internal medicine，general hospital，Zheng Rong hospital，Zhengzhou 450002, China)

Objective To investigate Interleukin 6(IL-6)，superoxide dismutase (SOD)，malondialdehyde (MDA) in lung tissues of a rat acute pulmonary edema model induced by acute hypoxia. Methods 50 adult Wistar rats were randomly divided into group A (normal)，B ( acute pulmonary edema，hypoxia for 24 h)，C (acute pulmonary edema，hypoxia for 48h)，D(acute pulmonary edema，hypoxia for 72 h) and E (dexamethasone treatment，hypoxia for 72h). The model of acute pulmonary edema was established by intraperitoneal injection with 6% ammonium chloride. In group E, dexamethasone (6mg/kg) was injected in tail vein following intraperitoneal injection of 6% ammonium chloride. The rats were killed 24(group B), 48 (C) and 72 hours(D&E) later. Plasma was isolated and lungs were removed. MDA，SOD in lung tissues and IL-6 in plasma were analyzed by ELISA. Results The wet weight of lung tissues were significantly increased in group B, C and D compared to group A(P<0.05). The lung tissues of group A had no obvious congestion and edema，and the morphology of lung tissues was normal(P>0.05). Pulmonary edema，interstitial spaces and alveolar filled fluid can be seen in group B，C，D and transparent membrane formed within alveoli. The lung tissue congestion and edema in group D were the most obvious(P<0.05). The above changes obviously improved in group E. Compared with group A，MDA，IL-6 increased and SOD decreased in lung tissues of group C and D. Compared with group D, MDA was decreased and SOD was increased in lung tissues of group E and IL-6 was also decreased significantly in plasma(P<0.05). Conclusion The occurrence of acute pulmonary edema related to oxidative stress and decreased antioxidant capacity. Increased free radical is an important mechanism of pulmonary edema. SOD，MDA and IL-6 in the lung tissue may be indexes for the prognosis.

Acute pulmonary edema;Rat model;Malondialdehyde(MDA);Superoxide dismulase(SOD);Interleukin 6(IL-6)

王娟(1975-)，女，碩士生，講師研究方向：心腦血管疾病及急危重癥的救治。E-mail:m15138690803@163.com。

盧長(zhǎng)青(1965-)，男，碩士，副教授，研究方向：心血管病及急危重癥的急救，急性心梗的介入治療。E-mail:lcq0217@163.com。

R-332

A

1671-7856(2016)11-0038-05

10.3969.j.issn.1671-7856. 2016.11.007

2016-06-01