梁大偉，賴巴特，蘇　靜

(1. 雅安職業(yè)技術學院 藥學檢驗系，四川 雅安 625000；　2. 安斯泰來制藥(中國)有限公司，遼寧 沈陽 110041；

3. 東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，遼寧 沈陽110141)

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噁唑霉素及其類似物的合成研究進展

梁大偉1*，賴巴特2，蘇靜3

(1. 雅安職業(yè)技術學院 藥學檢驗系，四川 雅安 625000；2. 安斯泰來制藥(中國)有限公司，遼寧 沈陽 110041；

3. 東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，遼寧 沈陽110141)

摘要：噁唑霉素及其類似物是由一些鏈霉菌產生的抗生素，它們都由3個基本骨架單元連接，其獨特的生物活性和新穎的化學結構吸引了越來越多的化學與藥物化學研究者的關注，從最初發(fā)現至今已經有很多研究小組報道了相關的合成研究成果. 本文作者基于3個基本組成結構單元，綜述了其合成的研究進展，分析了每種合成方法所采用的關鍵策略，并對該類藥物的全合成前景進行了展望.

關鍵詞：噁唑霉素；抗生素；合成；研究進展

噁唑霉素A (1) 與Neooxazolomycin (2) 是1985年由日本名古屋大學、靜岡大學與萬有制藥公司的科研人員聯合從一些鏈霉菌中分離得到的抗生素[1-2]，隨后其他類似物如噁唑霉素B (3) 與噁唑霉素C (4)[3]、16-Methyloxazolomycin (5)[4-5]、Curromycin A (6) 與Curromycin B (7)[6]、KSM-2690 B (8) 與KSM-2690 C (9)[7]陸續(xù)在鏈霉菌中被發(fā)現，這些化合物的結構如圖1，相應藥理學研究顯示這類化合物具有潛在而廣譜的抗菌作用及體外抗腫瘤活性，能夠有效地抑制人體細胞中牛痘、I型皰疹病毒與甲型流感病毒的增殖，此外，小鼠實驗顯示該類藥物毒性較低 (LD50= 10.6 mg/kg). 在結構特征上，這類化合物通過三烯鏈與(E,E)-二烯鏈將噁唑端位側鏈與特異螺旋β-內酯/γ-內酰胺連接起來，結構差異主要在于噁唑環(huán)上取代基的不同、三烯鏈上雙鍵的順反異構與內酯環(huán)的差異. 從發(fā)現至今的三十年里，關于這類化合物的全合成或結構片段(片段A、B與C) 的合成方法學研究報道較多，已經成為有機化學家和藥物化學家特別關心的研究課題之一，新的全合成路線也不斷出現. 為此,本文作者對噁唑霉素及其類似物的一些主要合成研究進行了綜述.

圖1　噁唑霉素及其類似物的結構Fig.1　The structures of oxazolomycin and its analogs

1噁唑霉素及其類似物的全合成

從發(fā)現至今，噁唑霉素及其類似物的全合成鮮見報道. 1990年，英國羅切斯特大學的KENDE等[8]首次完成了Neooxazolomycin (2) 的立體選擇性全合成；隨后日本長崎大學的HATAKEYAMA等[9]在2007年也完成了對Neooxazolomycin (2) 的全合成，此外，該小組于2011年還報道了對噁唑霉素A (1) 的全合成[10]. 有很多研究小組對噁唑霉素及其類似物的全合成進行了研究，其中對于這類化合物的結構片段A、B與C的合成研究較多.

1.1　片段A的合成

1989年，KENDE等[11]首次高效對映立體選擇性地合成了片段A中C-1′—C-5′部分α,α-二甲基-β-羥基羧酸酯 (14) (見圖2).

圖2　KENDE等對噁唑霉素的片段A中α,α-二甲基-β-羥基羧酸酯的合成[11]Fig.2　KENDE′s synthesis of α,α-dimethyl-β-hydroxy acid ester of fragment A in oxazolomycin[11]

以Z式烯炔醛10與手性試劑11在路易酸SnCl2作用下經過Aldol加成、重排、非對映選擇性得到R,S-12 (de> 99%)，雙鍵的順式構型保持不變；然后在強堿作用下水解，羧基甲酯化得到酯13 (ee> 99%)；最終，酯13在硅醚化試劑TBSOTf及堿，臭氧裂解作用下得到光學純的α,α-二甲基-β-羥基羧酸酯 (14)，其立體結構以手性Seebach二酯通過簡單衍生化獲得的同樣產物14進行對照驗證[12]. 該方法只構造了手性α,α-二甲基-β-羥基羧酸酯片段，過程較復雜，但仍為噁唑霉素的全合成奠定了重要基礎.

MOLONEY課題組[13]在2002年報道采用區(qū)域選擇性Stille偶聯反應為關鍵步驟合成了噁唑霉素B中片段A的三烯結構片斷(圖3). 醇15經過Swern氧化得到醛16；酯17依次經過溴代、膦酸酯化得化合物18；醛16與膦酸酯18在堿NaH作用下發(fā)生Wadsworth-Emmons烯化反應得到單一化合物19，進一步碘代烯烴化合物經過Stille偶聯反應得到目標(E,E,E)-三烯結構片段20b. 在此基礎上，作者用同樣的策略分別合成了噁唑霉素A與C中片段A的三烯側鏈25b與26b(圖4). 該課題組于2003年[14]采用同樣的策略合成了噁唑霉素A、B與C中的片段A，詳細敘述了該反應過程，并考察了三烯結構片段中Z與E式的異構化. 該方法對噁唑霉素中片段A的三烯側鏈進行研究，合成路線操作簡單，對于噁唑霉素的合成具有潛在應用價值，可有效地應用于噁唑霉素活性衍生物的合成中.

圖3　MOLONEY等對噁唑霉素B的片段A中三烯的合成[13]Fig.3　MOLONEY′s synthesis of the triene of fragment A in oxazolomycin B[13]

圖4　MOLONEY等對噁唑霉素A與C的片段A中三烯的合成[13]Fig.4　MOLONEY′s synthesis of the triene of fragment A in oxazolomycin A and C[13]

1.2　片段B的合成

MOLONEY課題組在完成噁唑霉素的片段A的合成研究后，又相繼報道了片段B的立體選擇性合成研究[15](圖5). 以丙烯醛27為原料，與1-溴-2-丁烯在三價鉻與四氫鋁鋰的催化作用下發(fā)生Hiyama反應得到烯丙醇衍生物28，其立體化學通過二維核磁與分子模擬確定；進一步對烯丙位的羥基進行硅醚保護得化合物29，然后采用Andrus合成法[16]，在催化劑AD-mix-α作用下對化合物29端位烯鍵進行雙羥化得到比例為1∶1的非對映異構體30，高碘酸鈉可將鄰位二醇氧化裂解成醛，進一步使用硼氫化鈉還原得到醇31，最后采用Stille偶聯反應成功合成噁唑霉素的片段B (32). 該方法采用成熟的Hiyama反應與Stille偶聯反應為關鍵步驟，且其他反應步驟也較簡單，具有較好的實際應用價值.

圖5　MOLONEY等對噁唑霉素的片段B的合成[15]Fig.5　MOLONEY′s synthesis of fragment B in oxazolomycin[15]

1.3　片段C的合成

1996年，MOLONEY等[17]以簡單的L-絲氨酸甲酯 (33) 為原料，采用Seebach合成法[18]，與特戊醛在堿三乙胺作用下生成噁唑烷34，然后在縮合劑EDAC、DMAP作用下與相應的羧酸反應生成主要的，可分離的順式非對映異構體酰胺35與36，進一步在堿性條件下發(fā)生分子內Aldol反應得到特異螺旋β-內酯/γ-內酰胺37-40，其中化合物37與39的立體構型與噁唑霉素的結構片段C的立體構型相同 (圖 6). 此方法以廉價易得的原料，經過簡單的化學反應成功合成噁唑霉素的結構片段C，但存在噁唑烷與特異螺旋β-內酯/γ-內酰胺的非對映異構體的分離問題. 在此基礎上，該課題組于2014年報道了以L-蘇氨酸為原料，采用非對映選擇性分子內Aldol反應策略，成功構建了系列螺旋β-內酯/γ-內酰胺衍生物，雖然產率較低，但成功獲得了光學純度較高的β-內酯/γ-內酰胺類非對映異構體，對于噁唑霉素的結構片段C的改造具有重要意義[19].

圖6　MOLONEY等對neooxazolomycin的片段C的合成[17]Fig.6　MOLONEY′s synthesis of fragment C in neooxazolomycin[17]

TAYLOR課題組于2000年采用手性的L-脯氨酸 (41) 為起始原料[20]，首先與新戊醛在酸性條件下反應生成單一非對映異構體的五元環(huán)狀中間體42，同時保護羧基與氮原子；然后在有機堿LDA作用下，羰基α位引入醚側鏈得化合物43，進一步在酸性條件下脫去第一步保護基新戊醛得到化合物44，同時采用Boc將氮原子保護得45，催化加氫脫去側鏈的芐基得化合物46，在改進的Mitsunobu反應條件下，發(fā)生分子內成酯反應得酯47，最后采用Sharpless合成法[21]，將氮原子的α位亞甲基氧化成羰基得到對映選擇性的β-內酯/γ-內酰胺48 (圖 7). 串聯Aldol反應與內酯化反應為此條路線的關鍵反應步驟，原料簡單易得，反應步驟易于操作，為噁唑霉素的片段C的合成提供了一種重要方法，其中只有最后一步氧化的產率較低，有待進一步改進.

圖7　TAYLOR等對噁唑霉素的片段C的合成[21]Fig.7　TAYLOR′s synthesis of fragment C in oxazolomycin[21]

噁唑霉素及其類似物的合成研究主要集中于其結構片段C的構造，2006年，MOHAPATRA等[22]報道了一種新穎的β-內酯/γ-內酰胺的合成方法(圖8)，以手性的噁唑烷酮49與(R)-(-)-3-Boc-2,2-二甲基噁唑啉-4-甲醛50為原料，在Crimmins改進法條件下[23]，經過Evans-Aldol反應[24]得到高非對映選擇性產物51，進一步用硼氫化鈉還原脫去噁唑烷形成二醇52，隨后的保護與脫保護策略選擇性的使用芐基保護二級醇羥基得54，再將側鏈一級醇羥基甲磺酸酯化得化合物55，然后在對甲苯磺酸-甲醇體系中，噁唑啉開環(huán)，氨基Boc保護部位與磺酸酯成環(huán)形成新的五元吡咯烷中間體56. 在成功構造五元吡咯烷后，下一步重點為氮原子兩側引入羰基與四元內酯. 首先化合物56經過IBX-DMSO-THF氧化，然后與甲醛反應得二羥甲基衍生物57；為了保護二羥甲基結構片段，對其進行保護得異亞丙基衍生物58，隨后經過四氧化釕選擇性氧化得吡咯烷酮中間體59，酸性脫保護得二醇60，二醇選擇性硅醚保護得化合物61，然后在高碘酸鈉與三氯化釕作用下，將未保護的羥甲基氧化為羧基得62，進一步弱酸性條件脫硅醚保護而裸露醇羥基，最后在Mitsunobu條件下[25]，分子內成酯，成功構建了四元環(huán)內酯的螺環(huán)中間體64，即噁唑霉素及其類似物的結構片段C. 此合成方法為噁唑霉素及其類似物的結構片段C的合成提供了一種全新的策略，但反應步驟較長，且多步反應條件較苛刻，實際應用具有一定局限性.

圖8　MOHAPATRA等對噁唑霉素的片段C的合成[22]Fig.8　MOHAPATRA′s synthesis of fragment C in oxazolomycin[22]

以鏈狀小分子為起始原料合成噁唑霉素的片段C還見于PATTENDEN等[26]的報道中(圖9)，作者以烯炔醇65為原料，首先對其雙鍵進行Sharpless環(huán)氧化，然后在(-)-酒石酸二異丙酯、鈦酸四異丙酯與過氧化氫異丙苯作用下構造手性中心，并進一步在DBU作用下，與三氯乙腈反應生成相應的亞胺環(huán)氧化合物66；化合物66在AlEt2Cl作用下發(fā)生環(huán)合反應生成噁唑啉67，對其羥基進行硅醚保護得化合物68，進一步稀鹽酸水解得α-乙炔基胺69，并立即與2-溴丙酰基氯反應得到化合物70. 為了便于構造內酯四元環(huán)，下一步需將一級醇轉變?yōu)樗峄蝓セY構片斷，作者采用TPAP與NMO先將醇羥基氧化為醛基，進一步經過NaClO2與NaH2PO4氧化為羧基得71，重氮甲烷對酸71進行甲酯化得酯72；甲酯72在Bu3SnH與AIBN作用下，羰基α-溴代位置與炔基成環(huán)生成主要的非對映異構體73，最后OsO4-TMEDA對環(huán)外雙鍵進行雙羥化得吡咯烷酮74，可作為合成噁唑霉素A (1) 與Neooxazolomycin (2)的片段C的前體. 關于γ-內酰胺的構造方法較多，如Michael加成-還原內酰胺法[27]，串聯反應法[28]等. 該方法以非手性小分子鏈狀物為起始原料，對于立體選擇性合成噁唑霉素的結構片段C具有重要方法學意義.

圖9　PATTENDEN等對噁唑霉素的片段C的合成[26]Fig.9　PATTENDEN′s synthesis of fragment C in oxazolomycin[26]

2008年，OHFUNE等[29]以手性的3,4-二取代焦谷氨酸衍生物75為原料，經過兩步簡單反應得到N-甲基取代的叔丁酯76，然后催化加氫脫去芐基保護基，并進一步與氯甲酸甲酯反應得中間體77，強有機堿作用下，在化合物77的叔丁酯羰基α-位引入羧基得到化合物78a，同時伴隨形成五元內酯產物78b；化合物78b經過還原開環(huán)，醇羥基部位硒苯醚化，羧基重氮甲酯化得化合物79，硒苯醚基團在雙氧水氧化條件下轉變?yōu)殡p鍵產物80，最后，采用Zn(BH4)2選擇性還原叔丁酯基團得化合物81，可作為合成噁唑霉素A (1) 與Neooxazolomycin (2)的片段C的前體(圖10). 該方法提出了一種全新的合成噁唑霉素的結構片段C的策略，但原料來源有限，對于噁唑霉素的全合成具有一定的局限性.

MONDAL等[30]在之前MOHAPATRA合成法的基礎上，以交叉Cannizzaro反應與雙立體差異Crimmins-Aldol反應為關鍵步驟合成螺環(huán)β-內酯/γ-內酰胺結構(圖11).

首先，手性輔助試劑82與具有相似手性五元環(huán)結構的3-Boc-2,2-二甲基噁唑啉-4-甲醛83在四氯化鈦催化下發(fā)生Crimmins-Aldol反應生成84，然后經過六步常規(guī)反應構建五元吡咯烷中間體85；化合物85中的一級醇羥基在IBX-DMSO-THF反應條件下氧化為醛86，然后在堿性條件下，與甲醛在C-2位發(fā)生交叉Cannizzaro反應生成高非對映選擇性的氨基甲酸內酯88，同時伴隨少量二羥甲基衍生物87，化合物87在堿性條件下易于轉變?yōu)榘被姿醿弱?8，后者經過Swern氧化將未成酯的一級醇羥基氧化為醛89，進一步經過常規(guī)反應轉變?yōu)橄鄳聂人峒柞?0，然后在堿性條件下，雙酯水解后，成功構建螺環(huán)β-內酯所需的結構片斷中間體91，最后脫去Boc保護基及內酯化得化合物93，成功合成了噁唑霉素的片段C. 該方法與Mohapatra合成法的主要不同在于β-內酯的構建策略，以交叉Cannizzaro反應巧妙引入并保護合成β-內酯結構片段所需的羥甲基，具有重要方法學意義，但同樣存在反應步驟較長，且多步反應條件較苛刻，實際應用具有一定局限性.

圖10　OHFUNE等對噁唑霉素的片段C的合成[29]Fig.10　OHFUNE′s synthesis of fragment C in oxazolomycin[29]

圖11　MONDAL等對噁唑霉素的片段C的合成[30]Fig.11　MONDAL′s synthesis of fragment C in oxazolomycin[30]

2012年，DONOHOE等[31]以前手性的吡咯衍生物94為原料，不對稱合成了螺環(huán)β-內酯/γ-內酰胺結構片段，同時包含連接結構片段C的側鏈(圖12). 首先，吡咯衍生物94經過部分Birch還原，與特戊酰碘甲酯連接，進一步還原二酯基團得二醇95，其具有γ-內酰胺的基本碳骨架；為了選擇性的還原五元吡咯烷上的烯基雙鍵，首先對二醇進行保護得吡咯啉衍生物96，進一步經硼烷還原，氧化得較高的區(qū)域選擇性與非對映選擇性的羥基吡咯啉衍生物97，鄰位甲基的空間位阻可以很好地控制羥基的空間構型；戴氏-馬丁試劑將羥基氧化為羰基，然后與烯丙基格氏試劑反應引入烯丙基側鏈衍生物98，由于鄰位甲基位阻效應，化合物98的立體選擇性同樣較高，進一步對烯位雙鍵進行Grubbs II催化劑氧化與臭氧氧化裂解得α-羥基醛99；然后利用醛基易于衍生化的特點引入手性側鏈得到理想的單一非對映異構體二醇衍生物100，再在Meerwein試劑作用下對側鏈上的羥基甲醚化，臭氧氧化裂解側鏈雙鍵，還原乙?；甚?01，氮原子鄰位亞甲基經RuO2氧化羰基化，進一步氮脫Boc保護并甲基化得化合物102；化合物102在高濃度三氟醋酸作用下脫去MOM保護基，羥甲基經連續(xù)兩步氧化過程轉變?yōu)轸然苌?03，對化合物103中羧基進行硅烷酯保護，側鏈乙酸酯水解，Swern氧化得醛104；最后采用Nozaki-Hiyama-Kishi偶聯反應策略，化合物104與碘代烯烴衍生物偶聯，進一步被戴氏-馬丁試劑氧化，(S)-2-甲基-CBS-氧雜硼啶作用下BH3·SMe2非對映選擇性還原得到較高非對映選擇性產物105，側鏈硅酯保護基易于脫保護及分子內成酯構建β-內酯結構片段，可作為噁唑霉素A的合成原料. 該方法有效的不對稱合成了噁唑霉素A中含有復雜側鏈的吡咯烷酮結構片段，但仍然存在反應步驟較長，使用試劑較特殊等缺點，對實際噁唑霉素的全合成具有一定的限制性.

圖12　DONOHOE等對噁唑霉素A的片段C的合成[31]Fig.12　DONOHOE′s synthesis of fragment C in oxazolomycin A[31]

2展望

噁唑霉素及其類似物的結構復雜性雖然給全合成工作帶來了巨大挑戰(zhàn)，但這類化合物具有廣泛且獨特的生物活性以及潛在臨床實驗的需求，已經引起了越來越多的有機化學家與藥物化學家的關注. 根據這一領域的發(fā)展趨勢以及對噁唑霉素及其類似物研究現狀的了解，本文作者認為在今后相當長的時間內噁唑霉素及其類似物的全合成仍將是全合成化學研究的熱點之一，主要研究將集中在引入新的方法學策略，設計全新的、高效的全合成路線，以及對已報道的合成路線的優(yōu)化等方面.

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[責任編輯：任鐵鋼]

Progress in the synthesis of oxazolomycin and its analogs

LIANG Dawei1*, LAI Bate2, SU Jing3

(1.DepartmentofPharmacyandMedicalLaboratory,Ya'anVocationalCollege,Ya'an625000,Sichuan,China;

2.AstellasPharmaChina,Inc.,Shenyang110041,Liaoning,China; 3.NortheastPharmaceutical

Group,ShenyangNo.1PharmaceuticalCo.,Ltd.,Shenyang110141,Liaoning,China)

Abstract:Oxazolomycin and its relevant analogs are isolated from a strain of Streptomyces, all containing three fragments. Due to its structural originality and potent biological activities, these natural products have attracted considerable attention from the medicinal chemistry community. Since the first discovery, several research groups have reported the synthesis of oxazolomycin or its analogs. Here in, we detail the approaches taken by several research groups that are actively engaged in the synthesis of one or more of oxazolomycins based on the three fragments. The key synthetic strategies and methods of some reported routes are briefed. Moreover, suggestions are given on the development of the total synthesis of oxazolomycins.

Keywords:oxazolomycin; antibiotic; synthesis; research progress

作者簡介：梁大偉 (1985-)，男，講師，研究方向為藥物及藥物中間體的合成.*通訊聯系人，E-mail：ldawei@yahoo.com.

基金項目：雅安職業(yè)技術學院—藥用分子研究創(chuàng)新團隊項目(YZYTD-2015-01).

收稿日期：2015-05-28.

文章編號：1008-1011(2015)06-0643-10

中圖分類號：O626.24

文獻標志碼：A