鐘思思　劉愛(ài)飛　辛柳燕　鄭永亮　陳懿建

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西　南昌　330006)

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·經(jīng)驗(yàn)交流·

骨髓增生異常綜合征繼發(fā)多發(fā)性骨髓瘤1例

鐘思思劉愛(ài)飛1辛柳燕1鄭永亮1陳懿建1

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西南昌330006)

骨髓增生異常綜合征；多發(fā)性骨髓瘤

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一類起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性疾病，常出現(xiàn)一系或多系的病態(tài)造血，導(dǎo)致難治性外周血細(xì)胞減少。臨床易出現(xiàn)感染、貧血及出血的癥狀〔1〕。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)中MDS的診療指南重新修訂WHO分型，將具有單系病態(tài)造血并排除其他原因所致血細(xì)胞減少持續(xù)6個(gè)月以上者診斷為難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常(RCUD)，包括難治性血小板減少(RT)、難治性貧血(RA)和難治性中性粒細(xì)胞減少(RN)〔2〕。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一類漿細(xì)胞的惡性克隆性腫瘤，惡性漿細(xì)胞逐漸取代骨髓并造成骨質(zhì)破壞和產(chǎn)生大量異常免疫球蛋白(Ig)，易出現(xiàn)骨痛、貧血、感染、腎功能不全等臨床表現(xiàn)，好發(fā)中老年人，約占所有惡性腫瘤的1%〔3〕。MDS中RCUD少見(jiàn)，MDS轉(zhuǎn)MM罕見(jiàn)報(bào)道。本文報(bào)道我院1例MDS-RCUD合并骨髓纖維化并繼發(fā)MM患者的相關(guān)資料并進(jìn)行分析。

1病例資料

男性，74歲，因“發(fā)現(xiàn)貧血4年余，胸悶乏力2年，加重2個(gè)月”就診?；颊?年前于前列腺增生切除術(shù)后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)貧血(血常規(guī)結(jié)果不詳)，無(wú)明顯頭暈、乏力，無(wú)活動(dòng)后胸悶、心悸等不適，予葉酸、補(bǔ)鐵等支持治療，患者貧血無(wú)明顯改善，2年前，患者出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶、氣促伴乏力，平地行走可耐受，但上樓后明顯，多次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予對(duì)癥輸血治療，上述不適可改善。2月前，患者活動(dòng)后胸悶、氣促等不適較前加重，再次就診，當(dāng)?shù)赜柩a(bǔ)充葉酸、維生素B12、鐵劑及輸血等對(duì)癥支持治療，患者貧血無(wú)明顯改善。為進(jìn)一步診治入住我科。問(wèn)診：患者精神差，體力下降，體重?zé)o明顯減輕；有吸煙史，吸煙40余年，1包/d，近期吸煙較前減少；10余年前胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃潰瘍，未予正規(guī)治療。查體：體溫 35.8℃，脈搏 85次/min，呼吸20次/min，血壓131/43 mmHg；重度貧血外觀，全身皮膚黏膜無(wú)黃染、出血點(diǎn)、蜘蛛痣及皮疹；全身淋巴結(jié)未觸及腫大，胸廓、心、肺無(wú)異常，腹部平坦、軟，劍突下壓痛，無(wú)明顯反跳痛其余無(wú)異常；腎區(qū)無(wú)叩擊痛，脊柱生理彎曲，活動(dòng)度正常，無(wú)叩痛；四肢無(wú)畸形，雙下肢無(wú)水腫。生化檢查：血分析：白細(xì)胞(WBC)6.08×109/L，紅細(xì)胞(RBC)1.3×1012/L，血紅蛋白(Hb)38 g/L，血小板(PLT)278×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值5.1×109/L；網(wǎng)織紅百分率 0.39%，血細(xì)胞比容(HCT)11.5%；平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均血紅蛋白量(MCH)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)均正常；凝血酶原時(shí)間(PT)15.4s；腎功能：尿素氮(BUN)9.39 mmol/L，肌肝(CRE)100 μmol/L，尿酸(UA)506 μmol/L，鈣2.17 mmol/L；肝功能：總蛋白(TP)79.4 g/L，白蛋白(ALB)31.9 g/L，球蛋白47.5 g/L，乳酸脫氫酶(LDH)99 U/L；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)0.6 mg/dl；尿蛋白陰性；鐵蛋白1 324 ng/ml；葉酸和維生素B 12正常；G-6-PD正常；自身抗體檢測(cè)未見(jiàn)異常；血清(Ig)G 33.86 g/L,IgA 0.44 g/L,IgM 0.54 g/L；血流變檢測(cè)：血液黏度正常；紅細(xì)胞變形指數(shù)TK：1.42 mPa·S；染色體檢測(cè)：46，XY〔20〕；FISH檢測(cè)5q15.2/5q33-34位點(diǎn)未見(jiàn)異常信號(hào)；JAK2(V617F)突變檢測(cè)陰性(-)；血清蛋白電泳：Gamma 41.5%，Beta 4.5%，Albumin 45.7%，Alpha 26.5%。促紅細(xì)胞生成素(EPO)：5 001.5 mIu/ml；心電圖：交界性早搏，ST-T改變。診斷為：①M(fèi)DS-RCUD合并繼發(fā)性骨髓纖維化；②消化性潰瘍；③前列腺增生切除術(shù)后。于2014年6月7日始予沙利度胺(75 mg qd)、十一酸睪酮膠丸(40 mg bid)促造血治療，貧血較前糾正出院。定期于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血分析提示輕中度貧血。

于診斷MDS 4個(gè)月后，患者因咳嗽、咯痰10 d再入院，伴頭暈、乏力，活動(dòng)后明顯。貧血外觀；查Hb 39 g/L，PLT 293×109/L；地貧相關(guān)檢查：HbH、HbA、HbF、HbA2、Bart′s均正常。骨髓細(xì)胞檢查：有核細(xì)胞增生活躍，粒系占52%，紅系2.0%，?！眉t=26∶1;粒系增生活躍，各階段細(xì)胞可見(jiàn)，中性粒細(xì)胞見(jiàn)輕度中毒性改變，嗜酸細(xì)胞易見(jiàn)；紅系增生減低，僅見(jiàn)少量幼R(shí)BC，成熟RBC輕度大小不一，部分中央淡染區(qū)擴(kuò)大。巨核細(xì)胞3個(gè)/全片，PLT分布正常，淋巴細(xì)胞相對(duì)增多，單核細(xì)胞無(wú)特殊。血片：WBC數(shù)分布正常范圍，中性粒細(xì)胞略減少伴輕度中毒性改變；成熟紅細(xì)胞輕度大小不一，部分中央淡染區(qū)擴(kuò)大；PLT正常分布；未見(jiàn)幼稚細(xì)胞。查胸部CT：①雙肺少許感染；②心腔密度減低，提示貧血；③肝內(nèi)多發(fā)囊腫。再次于2014年10月24日開(kāi)始予環(huán)孢素(100 mg bid)，十一酸睪酮膠丸(40 mg bid)及沙利度胺(50 mg qd)促造血治療。于診斷MDS 7個(gè)月后，因出現(xiàn)乏力10余天，伴活動(dòng)后氣促再入院。重度貧血外觀。查Hb 35 g/L，PLT 247×109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值4×109/L；網(wǎng)織紅百分率0.32%；腎功能：BUN 11.8 mmol/L，CRE 95 μmol/L，UA 480 μmol/L，鈣1.93 mmol/L；hs-CRP 0.36 mg/dl；β2-MG 3.62 mg/L；ALB 29.9 g/L。再次予輸血對(duì)癥支持治療，并繼續(xù)予環(huán)孢素、十一酸睪酮及沙利度胺促造血治療，患者乏力較前好轉(zhuǎn)出院。

于診斷MDS 9個(gè)月后，因出現(xiàn)活動(dòng)后乏力伴氣促1個(gè)月余，偶有咳嗽、咳咯，為白色稀薄樣痰，夜間不能平臥，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予多次輸注同型紅細(xì)胞后上述癥狀好轉(zhuǎn)。1 w前，患者乏力、氣促加重，再次入院。查體：體溫36.6℃，脈搏56次/min，呼吸18次/min，血壓129/48 mmHg。重度貧血外觀，結(jié)膜、口唇蒼白。胸廓對(duì)稱無(wú)畸形，胸骨無(wú)壓痛，肋間隙正常；兩肺呼吸音粗，左下肺可聞及少量濕性啰音；劍突下有壓痛，無(wú)明顯反跳痛，未觸及腹部包塊；其余無(wú)異常。查血分析：WBC 9.24×109/L，RBC 1.87×1012/L，Hb 53 g/L，PLT 77×109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值1.9×109/L；網(wǎng)織紅百分率0.1%；尿蛋白陰性；肝功能：轉(zhuǎn)氨酶(ALT)209 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)159 U/L，TP 82.8 g/L；ALB 27.4 g/L，球蛋白55.4 g/L，LDH 336 U/L；腎功能：BUN 33.6 mmol/L，CRE 195 μmol/L，UA 840 μmol/L；鈣 2.13 mmol/L，hs-CRP 1.75 mg/dl，β2-MG 7.19 mg/L。鐵蛋白：>2 000 ng/ml，維生素B12>2 000 pg/ml；葉酸正常。環(huán)保霉素藥物濃度檢測(cè)：30.3 ng/ml。FISH檢查：5q15.2/5q33-34、7p11.1-q11.1/7q31、8p11.1-q11.1、20q12位點(diǎn)均未見(jiàn)異常信號(hào)。異常Ig血癥檢測(cè)：IgG-KAP型M蛋白血癥。染色體核型顯示：46，XY[20]。白血病-1檢測(cè)：CD34：0.26%。骨髓細(xì)胞檢查：有核細(xì)胞增生減低，粒系占70%，紅系4%，粒∶紅=17.5∶1。粒系增生輕度減低，各階段細(xì)胞可見(jiàn)，以成熟中性粒細(xì)胞為主。紅系增生極度減低，幼R(shí)BC少見(jiàn)，成熟RBC輕度大小不一及染色不均。巨核細(xì)胞6個(gè)/全片，PLT分布正常，淋巴、單核細(xì)胞無(wú)特殊。血片：白血病數(shù)分布正常范圍，中性粒細(xì)胞略增高；成熟紅細(xì)胞輕度大小不一及染色不均；血小板正常分布；未見(jiàn)幼稚細(xì)胞。骨髓活檢示：鏡檢見(jiàn)：①骨髓中造血成分約占65%，脂肪約占35%；②漿細(xì)胞及漿樣細(xì)胞比例增高，散在或灶狀分布，胞質(zhì)豐富，部分可見(jiàn)核仁；③粒系增生大致正常，以中晚幼及以下階段細(xì)胞為主，未見(jiàn)明顯幼稚前體細(xì)胞異常定位；④紅系增生大致正常，以中總、晚幼階段為主；⑤少量淋巴細(xì)胞散在分布；⑥未見(jiàn)纖維組織增生。組織化學(xué)及免疫組織化學(xué)染色：組織化學(xué)染色：網(wǎng)織纖維染色局灶(+)，鐵染色(+)；免疫組組化學(xué)染色：CD138漿樣細(xì)胞陽(yáng)性，約占約有核細(xì)胞40%，局限性表達(dá)KAPPA、Lambda陰性，CyclinD1部分陽(yáng)性細(xì)胞散在分布；CD34陽(yáng)性指數(shù)約1%；MPO、CD235a部分細(xì)胞陽(yáng)性；CD61巨核細(xì)胞陽(yáng)性；CD3、CD20均可見(jiàn)少數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞散在分布。診斷：漿細(xì)胞骨髓瘤(腫瘤細(xì)胞占比約40%)。輔助檢查：腹部彩超：①肝回聲較密、較粗；肝囊腫聲像；②雙腎囊腫；③前列腺增生。胸部CT：①右肺下葉后基底段纖維灶，左側(cè)胸膜局限性增厚；輕度肺氣腫；②主動(dòng)脈粥樣硬化；③結(jié)節(jié)性甲狀腺腫；④肝內(nèi)多發(fā)囊腫。全身骨掃描：①全身骨顯像未見(jiàn)明顯異常；②雙腎放射性分布增濃。心電圖：①竇性心律；②左室高電壓;③ST-T改變。診斷為：①多發(fā)性骨髓瘤(IgG-KAP型ⅢB期)；②藥物性肝炎；③低蛋白血癥；④電解質(zhì)紊亂；⑤消化性潰瘍；⑥肝囊腫；⑦腎囊腫；⑧前列腺增生；⑨前列腺增生切除術(shù)后。給予護(hù)肝、輸血、升WBC等對(duì)癥支持治療，未予化療，患者精神體力較前好轉(zhuǎn)出院。復(fù)查血分析：WBC 2.41×109/L，RBC 1.9×1012/L，Hb 54 g/L，PLT 100×109/L；肝功能：ALT 35 U/L，AST 17 U/L，TP 73.5 g/L，白蛋白27.2 g/L，球蛋白46.3 g/L，前白蛋白：0.06 g/L；LDH；鈣(比色法)1.95 mmol/L。目前患者未再就診我院。

2討論

依據(jù)最新的WHO分類，MDS分以下7型：難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常，其中包括RA、RN、RT；難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞；難治性血細(xì)胞減少伴有多系發(fā)育異常；難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-1；難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2；MDS，未能分類；MDS伴單純del(5q)，(5q-綜合征)〔2〕。其中難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常較少見(jiàn)。該患者初始表現(xiàn)為紅系造血低下及貧血癥狀，在給予補(bǔ)充葉酸、鐵劑等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)之后并無(wú)好轉(zhuǎn)，考慮為MDS的診斷。臨床上MM患者因使用烷化劑等藥物繼發(fā)MDS較常見(jiàn)，該類患者常存在各種染色體異?！?〕。而MDS繼發(fā)MM的患者極其少見(jiàn)，該患者前3次入院均表現(xiàn)為難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育障礙，于診斷MDS 9個(gè)月后，異常Ig等檢查提示疾病類型為MM。該患者未表現(xiàn)為骨痛，但與大多MM患者一樣，出現(xiàn)了貧血、腎功能不全及感染的各種表現(xiàn)〔5〕，也出現(xiàn)肝功能不全的表現(xiàn)，肝功能異常可能與環(huán)孢霉素的使用相關(guān)。另外β2-MG、hs-CRP的升高均符合MM的表現(xiàn)；血鈣未升高，可能與該患者無(wú)骨痛癥狀一致；尿蛋白陰性，與大部分MM患者表現(xiàn)為陽(yáng)性不同〔6〕；高突變率的染色體檢查為陰性，其骨髓細(xì)胞檢測(cè)及組織化學(xué)等檢查均確診患者最終為MM(IgG-KAP型ⅢB期)，患者未予化療。MDS轉(zhuǎn)變?yōu)镸M的機(jī)制尚不明確，也可能是MDS合并MM。該類疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程不是很明確，可能來(lái)自單個(gè)克隆或者兩個(gè)不同的克隆〔7〕。該患者多次就診的表現(xiàn)及相關(guān)指標(biāo)變化及其轉(zhuǎn)變的過(guò)程，為臨床診療提供相關(guān)參考。

1Pfeilst?cker M，Tuechler H，Sanz G，etal.Time-dependent changes in mortality and transformation risk in MDS〔J〕.Blood.2016；128(7)：902-10.

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3蔣知新，張戰(zhàn)強(qiáng)，霍文靜，等.威廉姆斯血液學(xué)手冊(cè)〔M〕.第8版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2015：646-62.

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〔2015-06-29修回〕

(編輯曲莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81160073)；江西省自然科學(xué)基金(20122BAB205024)

陳懿建(1971-)，男，博士，主任醫(yī)師，教授，南昌大學(xué)，碩士生導(dǎo)師，主要從事白血病、血栓與止血的研究。

鐘思思(1989-)，女，在讀碩士，主要從事血液系統(tǒng)疾病的研究。

R733

A

1005-9202(2016)18-4621-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.108

1贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科