袁 玲，聶 衛(wèi)

(天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津 300020)

雷帕霉素相關(guān)支架研究進(jìn)展及其與支架血栓

袁 玲，聶 衛(wèi)

(天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津 300020)

隨冠心病介入治療的廣泛開展及適應(yīng)證范圍的擴(kuò)大，在第一代雷帕霉素洗脫支架(SES)之后，越來越多的新型雷帕霉素相關(guān)支架將應(yīng)用于臨床。這些支架在保留SES良好的抗再狹窄作用的同時(shí)，以各種方式改善內(nèi)皮化，減少SES的不良反應(yīng)。雷帕霉素及相關(guān)支架在支架植入后抗再狹窄，改善病人生存狀態(tài)方面的貢獻(xiàn)是毋庸置疑的，但抗增殖藥雷帕霉素本身造成再內(nèi)皮化延遲及其他引起血栓形成的因素亦應(yīng)引起重視。本文介紹了幾種新型雷帕霉素相關(guān)支架的研究進(jìn)展，并對(duì)雷帕霉素及相關(guān)支架引起血栓的因素做了論述。

雷帕霉素洗脫支架，雷帕霉素，支架，血管內(nèi)皮，支架血栓

冠脈支架的使用可以顯著改善急性冠脈缺血，改善病人的生存狀態(tài)。藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)使得血管成形術(shù)后再狹窄率降低到3%～4%，被稱為介入治療領(lǐng)域的革命性變革。目前DES已被廣泛用于簡(jiǎn)單或復(fù)雜病變的治療，其在全世界的置入量已經(jīng)達(dá)到450萬枚。第一代DES代表是雷帕霉素洗脫支架(sirolimus-eluting stents，SES)與紫杉醇洗脫支架，其特征是以特殊聚合物基質(zhì)為釋放載體，通過對(duì)抗增殖藥物的局部緩慢持續(xù)釋放，能抑制血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞增生，達(dá)到重建血運(yùn)、減少再狹窄發(fā)生的作用。2012年EuroPCR 會(huì)議上R?ber 等[1]的研究使眾多DES 的安全性和有效性初步得到證實(shí)。目前，除一代SES外，也出現(xiàn)了許多新型改良的雷帕霉素相關(guān)支架，這些支架各具特色，在保留SES良好的抗再狹窄作用的同時(shí)， 針對(duì)SES延遲內(nèi)皮化的不良反應(yīng)不斷改進(jìn)完善，力圖提高遠(yuǎn)期效果。本文介紹幾種將應(yīng)用于臨床的雷帕霉素相關(guān)支架的研究進(jìn)展。但由于抗增殖藥雷帕霉素本身作用的非選擇性，在抑制血管平滑肌增殖發(fā)揮抗再狹窄作用的同時(shí)，也顯著抑制了血管的再內(nèi)皮化，增加了支架內(nèi)遲發(fā)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，目前已經(jīng)引起越來越多的關(guān)注，同時(shí)本文亦對(duì)雷帕霉素及相關(guān)支架引起血栓的因素做了論述。

1 雷帕霉素相關(guān)支架

1.1 雷帕霉素洗脫支架 雷帕霉素洗脫支架是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的藥物洗脫支架。由Cordis,Johnson 公司研制，商品名稱Cypher。Firebird支架是目前使用最廣泛的國(guó)產(chǎn)雷帕霉素藥物洗脫支架[2]。SES選用抑制再狹窄效果良好的經(jīng)典藥物雷帕霉素，可有效解決藥物作用于靶部位的濃度及時(shí)間問題，有效降低術(shù)后血管內(nèi)出現(xiàn)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，獲得了廣泛的臨床應(yīng)用。研究證實(shí)SES 植入術(shù)后有效控制冠心病危險(xiǎn)因素、改善左心室功能，對(duì)預(yù)防再狹窄具有重要意義，尤其是小血管、長(zhǎng)支架和分叉病變患者[3]。因此，在許多新型支架不斷涌現(xiàn)的今日，SES仍因其優(yōu)異的抗再狹窄功效而成為許多新型支架的比對(duì)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 殼聚糖/肝素雷帕霉素藥物洗脫支架(LBL-PLA-RAP支架) 殼聚糖/肝素雷帕霉素藥物洗脫支架(LBL-PLA-RAP支架)采用支架雙面不對(duì)稱涂層法將殼聚糖/肝素涂層膜應(yīng)用于雷帕霉素藥物洗脫支架。該支架針對(duì)SES的支架內(nèi)、外側(cè)均有藥物涂層的對(duì)稱性涂層進(jìn)行改進(jìn)，支架內(nèi)側(cè)沒有涂層，該不對(duì)稱涂層可以避免支架內(nèi)層釋放出的抗增殖藥物對(duì)鄰近節(jié)段的冠脈血管的損傷，同時(shí)通過殼聚糖/肝素涂層膜對(duì)于內(nèi)皮的“高親和力”，在確保藥物洗脫支架良好藥物釋放的同時(shí)，保留涂層膜強(qiáng)大的抗血栓及促內(nèi)皮化的效果[4]。支架的內(nèi)皮修復(fù)是血管修復(fù)的關(guān)鍵一步，支架表面內(nèi)皮早期遷移修復(fù)可以有效降低血栓的形成。

1.3 雷帕霉素與CD34抗體聯(lián)合支架系統(tǒng) 雷帕霉素與CD34抗體聯(lián)合支架在理論上可能降低支架內(nèi)再狹窄和晚期血栓的發(fā)生，其支架上的CD34+ 抗體可以吸附血液循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)，并使其分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞而加速局部的內(nèi)皮化，最終抑制再狹窄，減少支架內(nèi)血栓發(fā)生。有研究運(yùn)用該支架和目前常規(guī)使用的雷帕霉素藥物支架對(duì)比觀察，結(jié)果證明安全有效，但在靶血管重建率上仍高于雷帕霉素藥物支架[5]。雷帕霉素與CD34抗體聯(lián)合支架系統(tǒng)結(jié)合了干細(xì)胞和生物工程技術(shù)，從獨(dú)特的角度防治再狹窄的發(fā)生，將是繼藥物支架后冠心病防治的一項(xiàng)重要進(jìn)展。

1.4 可降解雷帕霉素藥物涂層支架 目前使用的金屬支架不能完全降解，存在著諸多弊端，如持續(xù)性機(jī)械牽拉、異物炎性反應(yīng)等，引起置入部位血管內(nèi)皮損傷和晚期血栓形成等問題。而可降解聚合物涂層支架表面攜帶藥物的聚合物涂層是可降解的，從而避免了聚合物永久存留對(duì)血管壁帶來的不良影響。生物可降解支架可以作為一種“臨時(shí)性支架”，在置入早期維持有效的血管支撐，作用一定時(shí)間后完全降解，不產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和有毒物質(zhì)；復(fù)發(fā)后方便再次介入治療；患者更可接受磁共振檢查[6]，故成為近期國(guó)內(nèi)外冠心病介入治療研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。目前應(yīng)用較多的可降解涂層材料有3種，包括聚羥基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)和聚乳酸聚羥基乙酸共聚物(PLGA)，這些物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)三羧酸循環(huán)逐漸分解為二氧化碳和水，最后經(jīng)肺和腎排出體外。

已經(jīng)投入臨床研發(fā)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)的生物全降解支架主要有德國(guó)Biotronic 公司的可降解鎂合金支架(absorbable metallic stent，AMS)、日本Igaki公司的Igaki-Tamai 支架、美國(guó)雅培公司的生物可降解依維莫司洗脫支架(bioabsorbable everolimus-elutingcoronary stent system，BVS)、美國(guó)Reva 醫(yī)療科技公司的REVA 支架以及美國(guó)生物吸收公司的Ideal支架。目前我國(guó)批準(zhǔn)使用的可降解涂層雷帕霉素洗脫支架有吉威公司研制的Excel 支架、微創(chuàng)公司生產(chǎn)的Firebird支架和樂普公司生產(chǎn)的Partner支架。

1.5 無載體支架 無載體支架是實(shí)現(xiàn)了血管內(nèi)無載體的含藥洗脫支架系統(tǒng)，無聚合物涂層支架的誕生，完全杜絕了聚合物涂層的殘留對(duì)支架及血管內(nèi)皮造成的炎癥反應(yīng)，減少對(duì)血管的刺激，加速支架的內(nèi)皮化，減少血栓的形成。無聚合物涂層藥物洗脫支架表面無高分子聚合物，其將所載藥物通過特殊的工藝裝載在支架上，無需聚合物的攜帶。這種無聚合物涂層的藥物洗脫支架，在國(guó)內(nèi)和國(guó)外均有研發(fā)，國(guó)外的無聚合物涂層支架有Yukon、BioFreedom和Optima等；國(guó)產(chǎn)的無載體雷帕霉素藥物涂層支架代表是樂普二代(Nano，北京樂普)，其制作是直接在支架基體表面通過特殊方法制備出微孔。

Massberg等[7]研究證實(shí)，無載體西羅莫司支架與普通西羅莫司有載體不可降解支架1年隨訪再狹窄及遠(yuǎn)期不良心血管事件類似。Chen 等[8]亦認(rèn)為無載體雷帕霉素支架的安全性和有效性與一代藥物洗脫支架一致。劉云升等[9]亦提出無聚合物載體雷帕霉素洗脫支架在小型豬模型中，炎性反應(yīng)程度更輕，無支架內(nèi)血栓形成，可以有效抑制新生內(nèi)膜增殖，表現(xiàn)出良好的組織相容性。然而對(duì)于無載體支架也有學(xué)者提出不同意見，如Chen等[10]對(duì)一種新型無載體雷帕霉素和普羅布考雙載藥支架(Dual DES)和生物可降解支架(Excel)進(jìn)行比較后提出，前者在抗再狹窄、晚期管腔丟失以及靶血管重建率上不如后者。

1.6 “靶向”洗脫支架系統(tǒng) 針對(duì)抗增殖藥雷帕霉素本身也會(huì)影響血管內(nèi)皮的再內(nèi)皮化，上海微創(chuàng)研發(fā)了第三代藥物支架firehawk冠脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統(tǒng)已于近日獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)的上市批準(zhǔn)，成為全球第一且唯一一款藥物“靶向”洗脫支架系統(tǒng)，其在保證等效的前提下，載藥量?jī)H需同類傳統(tǒng)藥物洗脫支架的1/3，使藥物支架的安全性和有效性在更高的水平上得到兼顧。

1.7 低劑量雷帕霉素可降解支架 此類支架是建立在超薄支架平臺(tái)的新型支架，且其涂層具有生物可降解性，兼具可降解雷帕霉素藥物涂層支架和“靶向”洗脫支架系統(tǒng)雷帕霉素使用劑量較小的優(yōu)點(diǎn)。Prado 等[11]通過比較此類新型低劑量雷帕霉素可降解支架和InspironTM雷帕霉素洗脫支架(SES)在主要不良心臟事件(MACE)[心臟性死亡、非PCI相關(guān)的心肌梗死(MI)、靶血管血運(yùn)重建(TVR)或支架血栓]的發(fā)生方面，得出該新型支架在臨床實(shí)踐中具有優(yōu)良的短期和中期臨床結(jié)果的結(jié)論。

2 雷帕霉素相關(guān)支架與支架血栓

近年來，隨著雷帕霉素及相關(guān)支架的廣泛應(yīng)用，在其帶來可喜成果的同時(shí)，問題也在不斷出現(xiàn)，如對(duì)內(nèi)皮化的影響、晚期血栓形成事件、猝死、心律失常的發(fā)生等正逐漸引起對(duì)其安全性的關(guān)注。與BMS置入后支架內(nèi)血栓相比，DES主要增加了晚期支架內(nèi)血栓(LST)的發(fā)生率。通過血管造影的研究也證實(shí)，經(jīng)藥物洗脫支架治療的病人發(fā)生晚期事件的風(fēng)險(xiǎn)，盡管患者在植入雷帕霉素洗脫支架后長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板治療，但相對(duì)裸支架，經(jīng)其治療的患者中晚期事件的發(fā)生更多見[12]。LST使PCI術(shù)后死亡或非致命性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)一步加大。載藥支架的晚期安全性問題引起了廣泛的重視。

2.1 支架血栓定義 2006年導(dǎo)管心血管治療大會(huì)按支架血栓形成時(shí)間給予支架血栓的定義[13]。分為：①急性支架血栓，指支架置入后24 h內(nèi)發(fā)生的血栓；②亞急性支架血栓，指支架置入后24 h～30 d內(nèi)發(fā)生的血栓；③晚期支架血栓，指支架置入后30 d～1年內(nèi)發(fā)生的血栓；④遲發(fā)晚期血栓，指支架置入1年后發(fā)生的血栓。

2.2 支架血栓的形成相關(guān)因素

2.2.1 抗增殖藥雷帕霉素引起的再內(nèi)皮化延遲 支架置入后可能會(huì)導(dǎo)致與其接觸的血管壁和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，并引發(fā)一系列病理生理過程，導(dǎo)致血栓形成。雖然支架內(nèi)血栓形成的原因是多因素的，但支架區(qū)內(nèi)皮覆蓋延遲被認(rèn)為是一個(gè)重要因素。Oyabu 等[14]應(yīng)用血管鏡比較DES和BMS置入6個(gè)月血管內(nèi)膜覆蓋情況，發(fā)現(xiàn)就是否存在支架部分裸露，DES組發(fā)生率遠(yuǎn)高于BMS組。Gutiérrez-Chico等[15]研究了DES植入后新生內(nèi)膜覆蓋情況后亦有此發(fā)現(xiàn)。目前對(duì)DES置入后延遲愈合的持續(xù)時(shí)間還不清楚，但有研究顯示，如果支架置入后6個(gè)月內(nèi)不能完成內(nèi)皮化，以后再內(nèi)皮化的幾率很小。

血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)血管狀態(tài)、維持凝血及纖溶系統(tǒng)平衡、抑制血小板聚集以及抑制炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附等方面具有重要的生理功能。雷帕霉素(rapamycin，RAPA)，又名西羅莫司(sirolimus)，與FK506 結(jié)構(gòu)相似，能與親免蛋白FKBP-12形成復(fù)合物，結(jié)合哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶分子mTOR，通過不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，使細(xì)胞增殖停止于G1-S期，由于雷帕霉素的抗增殖作用缺乏選擇性，在抑制平滑肌細(xì)胞增生減少支架內(nèi)再狹窄的同時(shí)也抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮化，使損傷部位難以愈合。近年來隨著雷帕霉素藥物洗脫支架的廣泛臨床應(yīng)用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移造成冠狀動(dòng)脈術(shù)后再內(nèi)皮化延遲[16]。袁玲等[17，18]采用雷帕霉素孵育人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞壞死及凋亡，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能減少一氧化氮分泌引起血管內(nèi)皮功能失調(diào)，其造成內(nèi)皮細(xì)胞損害和其引起的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+漏出增加以及線粒體鈣超載有關(guān)。Zissimopoulos等[19]采用雷帕霉素分離FKBP12/12.6與RyR2，會(huì)導(dǎo)致肌漿網(wǎng)的RyR2通道呈現(xiàn)持續(xù)性微電導(dǎo)狀態(tài)，引發(fā)鈣滲漏現(xiàn)象。Alexander Jabs 等[20]在大鼠進(jìn)行動(dòng)物造模通過微泵給予雷帕霉素模擬支架植入后雷帕霉素在血管局部緩慢洗脫，得出和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)一致的結(jié)果。目前還有研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖、分化、黏附、集落形成及體外成血管能力[21]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素在支架局部形成高凝狀態(tài)，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子及纖溶酶原激活物抑制劑等促栓因子，從而增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

2.2.2 支架本身以及介入因素引起的局部炎癥 載藥支架血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也與支架本身的材質(zhì)明顯相關(guān)。目前已經(jīng)通過認(rèn)證并在臨床上普遍應(yīng)用的冠脈支架有許多種，其差別主要表現(xiàn)在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、組成材料、工藝質(zhì)量、支架金屬絲厚度、放射可視性、柔順性、支撐力、軸向短縮率、金屬表面積、血液生物相容性以及操作難易程度等方面[23]。

長(zhǎng)期存在的支架聚合物載體殘留導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)引起置入部位血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)皮化緩慢，且容易引起血小板黏附及纖維蛋白原沉積，可能是誘發(fā)支架晚期血栓形成的主要原因。聚合物也稱為高分子化合物，是由眾多原子或原子團(tuán)主要以共價(jià)鍵結(jié)合而成的相對(duì)分子質(zhì)量在1萬以上的化合物，其作為一種異物進(jìn)入體內(nèi)，有些患者會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)血管的慢性炎癥。有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生支架血栓患者中存在支架段血管動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張，局部有T 淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞[24]，提示支架聚合物載體所引起的過敏反應(yīng)和慢性炎癥可以造成內(nèi)皮化不全，最終可以導(dǎo)致血栓形成。此外，聚合物作為藥物載體涂覆在支架上，可能會(huì)因涂層的不均一發(fā)生聚合物剝落的情況，亦會(huì)由此產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于新型的生物可降解支架來說，這些聚合物材料在體內(nèi)分解的過程中，由于其代謝出的產(chǎn)物，包括：催化劑、刺激物、溶劑和酸性的中間產(chǎn)物等，會(huì)對(duì)鄰近組織產(chǎn)生毒性作用以及誘發(fā)血管局部炎癥，由此引發(fā)的局部炎性反應(yīng)甚至比金屬支架材料長(zhǎng)期留存的影響更嚴(yán)重，包括致晚期血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。所以說可降解聚合物涂層藥物洗脫支架的長(zhǎng)期有效性和安全性還有待進(jìn)一步的研究。未來生物可降解支架的研發(fā)需要尋找或構(gòu)建一種真正能夠?qū)崿F(xiàn)完全無毒無害降解的可降解生物材料，以最大化減少材料本身降解釋放所帶來的潛在危害。

此外，有研究表明，急性血栓的發(fā)生與介入操作時(shí)在血管腔內(nèi)滯留時(shí)間及插入血管的選擇等熟練程度所致的血管內(nèi)膜損傷的程度以及炎癥反應(yīng)程度有關(guān)；支架貼壁不良或支架未完全覆蓋病變是導(dǎo)致急性支架血栓的重要原因之一。支架置入時(shí)亦會(huì)對(duì)血管內(nèi)膜造成機(jī)械性損傷，在創(chuàng)傷部位會(huì)發(fā)生血小板沉積、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維蛋白沉積等現(xiàn)象；置入的支架作為異物會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，釋放的炎癥因子等等因素都會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.3 患者本身與支架血栓的形成有關(guān)的因素 研究認(rèn)為，除血管內(nèi)皮愈合延遲及聚合物殘留導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)等相關(guān)因素以外，患者本身罹患高血壓、糖尿病、腎功能不全、凝血機(jī)制異常及急性冠狀動(dòng)脈綜合征等疾病以及個(gè)人不良生活習(xí)慣，如吸煙等有致血小板活性增強(qiáng)的潛在因素，可能成為晚期血栓形成的誘因[25]。另外，患者本身的基因變異，如氯吡格雷和血小板受體功能相關(guān)的若干基因變異是早期支架血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究指出攜帶CYP2C19* 2 的患者M(jìn)ACE 事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)均增加[26]。除此之外，高齡、血液病、惡性腫瘤需要手術(shù)的患者等很多情況導(dǎo)致患者不得不及早停藥也會(huì)成為影響血栓的發(fā)生的因素，過早停用雙重抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷，是形成晚期血栓的重要危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道，停用氯吡格雷6 個(gè)月后，DES 組與BMS組相比具有較高的血栓事件發(fā)生率。在DES 時(shí)代雙抗血小板治療( DAPT) 多久為最佳，目前仍無定論。2012 年ESC 指南建議: 對(duì)于DES 后雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間應(yīng)取決于以下兩個(gè)因素: DES 的類型及患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化的方案可能是未來DAPT 時(shí)程選擇的方向[27]。

綜上所述，雷帕霉素洗脫支架作為介入心臟病學(xué)領(lǐng)域的巨大進(jìn)展，以其優(yōu)異的抗再狹窄功效被稱為冠心病介入治療的第三個(gè)里程碑，但其載藥較多造成內(nèi)皮化延遲，且聚合物涂層為永久性的，不可降解支架易引起過敏反應(yīng)和炎癥，以及由此增加的血栓形成傾向，影響其遠(yuǎn)期效果。因此近年來，不斷針對(duì)SES進(jìn)行改良，出現(xiàn)了許多新型雷帕霉素相關(guān)載藥支架，這些支架或多或少地改善了內(nèi)皮化，增加了遠(yuǎn)期效果。但由于雷帕霉素的抗增殖作用缺乏選擇性，聚合物涂層引發(fā)的炎癥反應(yīng)，可降解材料的不完善等因素仍有引發(fā)血栓的傾向，因此對(duì)雷帕霉素及相關(guān)支架的長(zhǎng)期安全問題，仍需引起重視。

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Rapamycin related stent progress and stent thrombus

Yuan Ling，Nie Wei

(Tianjin Institute of Medical Science，Tianjin 300020)

With extensive coronary intervention therapy and the expanded indications, more and more noval rapamycin related stents are being used in the clinical practice since the development of the first generation of sirolimus-eluting stents (SES). The application of such stents has not only improved endothelialization, but also reduced adverse reactions to SES in a variety of ways while retaining SES with a good anti-restenosis effect. Although there is no doubting the contribution of sirolimus and stent implantation to the patients in anti-restenosis and the improvment of survival state, reendothelialization delay caused by the antiproliferative drug rapamycin itself and other causes of thrombosis also need to be highlighted. This review introduces the advances in the field of the development of novel rapamycin associated stents and the factors causing stent thrombosis.

sirolimus-eluting stent，sirolimus，stent，vascular endothelial，stent thrombus

2016-12-05

2013年天津市衛(wèi)生局科技基金項(xiàng)目(No.2013KY37)

R972

A

1006-5687(2016)01-0061-05