何晨　綜述　袁晉青　審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京　100037)

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冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄的治療研究進(jìn)展

何晨綜述袁晉青審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京100037)

藥物洗脫支架的出現(xiàn)雖然明顯降低再狹窄率；但是支架內(nèi)再狹窄依然是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題。最近，針對(duì)支架內(nèi)再狹窄出現(xiàn)了很多新的治療方案?，F(xiàn)綜述最近的臨床數(shù)據(jù)和治療進(jìn)展，用以幫助臨床決定裸支架和藥物洗脫支架相關(guān)的再狹窄的治療策略。

藥物洗脫支架；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；支架再狹窄

冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)已經(jīng)成為冠心病的有效治療方法之一；但是金屬裸支架時(shí)代，再狹窄是影響遠(yuǎn)期療效的主要問(wèn)題。再狹窄原因復(fù)雜，機(jī)制目前未完全明了。藥物洗脫支架的出現(xiàn)雖然明顯降低再狹窄率；但由于藥物洗脫支架廣泛應(yīng)用于很多復(fù)雜病變，甚至出現(xiàn)很多超適應(yīng)證使用的情況，其再狹窄率仍在5%～15%[1-2]。同時(shí)藥物洗脫支架術(shù)后1年出現(xiàn)的晚期追趕現(xiàn)象，也得到醫(yī)學(xué)界的重視[3]。因此支架內(nèi)再狹窄依然是引起癥狀復(fù)發(fā)和再次血運(yùn)重建的重要原因。再狹窄不是一個(gè)隨機(jī)發(fā)生的現(xiàn)象，特定的患者出現(xiàn)再狹窄的概率明顯增加[4]。再狹窄后如何進(jìn)行下一步治療仍是臨床熱點(diǎn)問(wèn)題。傳統(tǒng)單純球囊擴(kuò)張、切割球囊成形術(shù)、藥物球囊擴(kuò)張、金屬裸支架和藥物洗脫支架置入、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)都是可選擇的治療方案。如何選擇合適的治療措施是治療再狹窄時(shí)最困難的部分。現(xiàn)將近幾年來(lái)冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的治療研究進(jìn)展綜述如下。

1　定義和類(lèi)型

支架內(nèi)再狹窄可以分為臨床定義和造影定義。造影定義是指隨訪(fǎng)造影狹窄直徑>50%。臨床定義是指有缺血證據(jù)，伴隨之前治療過(guò)的血管狹窄>50%或者支架內(nèi)再狹窄>70%無(wú)缺血證據(jù)[5]。再狹窄類(lèi)型可分為4種：(1)局灶型：再狹窄位于支架內(nèi)且長(zhǎng)度≤10mm；(2)彌漫型：再狹窄位于支架內(nèi)，長(zhǎng)度>10 mm；(3)增殖型：再狹窄延伸到支架外且長(zhǎng)度>10 mm；(4)閉塞型：支架內(nèi)血管完全閉塞[6]。

2　臨床危險(xiǎn)因素

導(dǎo)致再狹窄的臨床因素較為復(fù)雜，相關(guān)研究顯示：(1)糖尿病和有再狹窄病史者顯著增加再狹窄發(fā)病率[7]；(2)高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷和促炎反應(yīng)，從而增加再狹窄風(fēng)險(xiǎn)[8]；(3)高血壓和再狹窄都和內(nèi)皮功能不良相關(guān)，但與再狹窄因果關(guān)系不明[9]；(4)年齡有增加再狹窄風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)[10]；(5)吸煙會(huì)增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但吸煙與再狹窄發(fā)病率關(guān)系仍有爭(zhēng)議[11]。有些患者易反復(fù)發(fā)生再狹窄，這可能和患者的基因遺傳背景相關(guān)。

血管病變特征和手術(shù)操作同樣會(huì)影響再狹窄的發(fā)病率。血管病變長(zhǎng)度和再狹窄密切相關(guān)，支架血管長(zhǎng)度越長(zhǎng)，再狹窄發(fā)病率越高[12]。小血管和支架術(shù)后最小管腔直徑同樣會(huì)增加再狹窄發(fā)病率。此外復(fù)雜病變?nèi)玮}化、彎曲、完全閉塞以及手術(shù)操作中置入多個(gè)支架、支架斷裂均導(dǎo)致再狹窄率增加[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，血管內(nèi)超聲指導(dǎo)的支架置入可明顯降低再狹窄率，尤其在長(zhǎng)病變中[14]。

3　單純球囊擴(kuò)張和切割球囊治療

單純球囊擴(kuò)張是治療支架內(nèi)再狹窄最早的策略之一。操作簡(jiǎn)單、短期效果良好、并發(fā)癥低，對(duì)于部分局灶型病變效果良好，然而對(duì)彌漫型病變而言，單純球囊擴(kuò)張遠(yuǎn)期結(jié)果差，再狹窄復(fù)發(fā)率高。Ko等[15]的研究表明，在彌漫性病變中球囊擴(kuò)張與藥物洗脫支架相比，2年內(nèi)未行靶血管重建的患者明顯降低(75.2% vs 94.3%，P<0.001)。因此在大部分的再狹窄患者中，單純球囊擴(kuò)張并非首選和單獨(dú)采用的治療方案。對(duì)于再狹窄的患者，臨床預(yù)測(cè)球囊擴(kuò)張后再狹窄的因素和首次介入治療病變類(lèi)似。術(shù)中如何采用最優(yōu)化治療技術(shù)(如球囊長(zhǎng)度、大小、最大壓力)依然沒(méi)有明確結(jié)果，一般采用球囊與血管比為1.1∶1。在支架膨脹不全的患者中，推薦使用高壓球囊擴(kuò)張。選擇球囊長(zhǎng)度應(yīng)該短于整個(gè)支架長(zhǎng)度。應(yīng)該注意避免球囊邊緣相關(guān)的并發(fā)癥，尤其應(yīng)該預(yù)防球囊滑出支架以外[16]?？傮w而言，如果是支架膨脹不全導(dǎo)致的再狹窄，或者患者無(wú)法耐受長(zhǎng)期雙聯(lián)抗血小板治療，單純球囊擴(kuò)張仍然是一個(gè)可以考慮的選擇；但隨著切割球囊、藥物球囊的出現(xiàn)和迅速發(fā)展，單純球囊擴(kuò)張的應(yīng)用已經(jīng)越來(lái)越少。

切割球囊擴(kuò)張時(shí)可以縱向的切開(kāi)病變，并有利于下一步的擠壓。從機(jī)械原理上來(lái)說(shuō)，對(duì)阻塞性的病變，不僅可以減少所需的擴(kuò)張壓力，而且可以避免球囊滑動(dòng)導(dǎo)致的血管損傷，明顯減少術(shù)中的風(fēng)險(xiǎn)，增加手術(shù)成功率[17]。REDUCEⅢ 研究顯示：血管內(nèi)超聲指導(dǎo)下，切割球囊成形術(shù)后置入金屬裸支架，其遠(yuǎn)期再狹窄率與藥物洗脫支架類(lèi)似(6.6% vs 5.0%，P=0.582)[18]。然而此后的相關(guān)研究并未觀察到相似結(jié)果。Park等[19]研究顯示：切割球囊可能導(dǎo)致心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加。因此目前切割球囊在再狹窄病變中的應(yīng)用仍以配合支架或者藥物球囊為主，很少單獨(dú)應(yīng)用，其安全性和適應(yīng)證仍需進(jìn)一步研究明確。

4　冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射治療

冠狀動(dòng)脈內(nèi)放射治療可以抑制增生反應(yīng)，并明顯降低臨床和造影的再狹窄率。多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明腔內(nèi)放射治療有效，并優(yōu)于球囊擴(kuò)張[20]。β和γ射線(xiàn)均可降低再狹窄率。γ射線(xiàn)組織穿透力更強(qiáng)，但不易于輻射防護(hù)。β射線(xiàn)組織穿透力較弱，治療照射劑量不易掌握。早期幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示：在金屬裸支架相關(guān)的再狹窄病變中，腔內(nèi)放射治療與藥物洗脫支架相比，遠(yuǎn)期靶血管重建率明顯增加。Oliver等[21]的meta分析顯示：在金屬裸支架相關(guān)的再狹窄病變中，藥物洗脫支架優(yōu)于腔內(nèi)放射治療效果，可降低再次血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)(OR 0.51, 95%CI 0.36～0.71)、主要心血管不良事件(MACE)(OR 0.55, 95%CI 0.39～0.79)和二次再狹窄風(fēng)險(xiǎn)(OR 0.57, 95%CI 0.40～0.81) 。然而對(duì)于藥物洗脫支架相關(guān)的再狹窄，Maluenda等[22]的研究顯示：腔內(nèi)放射治療與藥物洗脫支架相比，1年隨訪(fǎng)MACE率無(wú)顯著性差異(17.5% vs 14.1%, P=0.57)。由于腔內(nèi)放射治療操作過(guò)程復(fù)雜，需要特殊儀器，導(dǎo)致目前臨床使用很少；但仍然是一個(gè)潛在的治療藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的可行方法。

5　再次支架置入

對(duì)于首次介入治療病變，藥物洗脫支架置入明顯降低遠(yuǎn)期再狹窄率。同樣對(duì)于金屬裸支架導(dǎo)致的再狹窄，再次置入藥物洗脫支架也是主要治療方法。有關(guān)金屬裸支架再狹窄的多項(xiàng)試驗(yàn)表明：對(duì)于此類(lèi)患者，置入藥物洗脫支架的有效性和安全性良好，遠(yuǎn)期結(jié)果優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張[15]、腔內(nèi)放射治療[21]和金屬裸支架置入[23]。對(duì)于藥物洗脫支架相關(guān)的再狹窄，Almalla等[24]的研究表明，依維莫司藥物洗脫支架相關(guān)再狹窄病變中，再次置入藥物洗脫支架的療效卻不甚理想，風(fēng)險(xiǎn)明顯高于裸支架相關(guān)再狹窄病變(靶血管重建23.3% vs 1.6%,P=0.002；心肌梗死13.3% vs 0%,P=0.017；MACE率30% vs 4.6%,P=0.003)。觀察性的研究結(jié)果認(rèn)為，對(duì)于藥物洗脫支架引起的再狹窄病變，再次置入藥物洗脫支架依然優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張或切割球囊成形術(shù)[25]。目前，再次置入藥物洗脫支架是臨床處理再狹窄病變常用的方法。

藥物洗脫支架的再狹窄可能與患者對(duì)藥物的反應(yīng)性不同有重要相關(guān)性。這為轉(zhuǎn)換不同的藥物洗脫支架提供了理論依據(jù)。Alfonso等[26]的研究將莫司類(lèi)支架和非莫司類(lèi)支架分別作為兩個(gè)組，結(jié)果顯示藥物洗脫支架引起的再狹窄，置入不同的藥物洗脫支架可得到更好的臨床獲益，9個(gè)月的隨訪(fǎng)結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)換藥物洗脫支架組最小管腔直徑更大[(1.86 ± 0.7)mm vs (1.40 ± 0.8)mm,P=0.003]，再狹窄率更低(22% vs 40%,P=0.008)；但之后的一些臨床研究沒(méi)有得到同樣的結(jié)果。Nojima等[27]的結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)換置入不同的藥物洗脫支架6個(gè)月靶血管重建率無(wú)明顯差別(15.8% vs 16.5%，P=0.91)。相同藥物洗脫支架治療和不同藥物洗脫支架治療對(duì)比試驗(yàn)，不僅僅存在著藥物的差異，還有其他很多方面的差異，這些都會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果。藥物抵抗一般被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致彌漫性再狹窄，因此未來(lái)對(duì)于彌漫性再狹窄病變轉(zhuǎn)換藥物洗脫支架是否獲益需要進(jìn)一步研究明確。

有部分患者反復(fù)發(fā)生藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄，臨床處理也極為困難，最佳治療方案仍不明確。盡管很多患者使用了高壓球囊擴(kuò)張，支架依然膨脹不良。有報(bào)道指出如果存在嚴(yán)重支架膨脹不良，可以考慮用旋切技術(shù)切除支架[28]；但是這種技術(shù)獲益和風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步評(píng)估。此類(lèi)患者如果再次置入藥物洗脫支架，將導(dǎo)致血管內(nèi)重疊多個(gè)支架，可能會(huì)進(jìn)一步增加再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，因此常推薦行外科搭橋手術(shù)。

6　藥物球囊

內(nèi)皮細(xì)胞依附支架結(jié)構(gòu)過(guò)度增生被認(rèn)為是導(dǎo)致遠(yuǎn)期管腔丟失的重要原因。因此即使再次置入藥物洗脫支架，再狹窄發(fā)生率依然很高。這就導(dǎo)致了藥物球囊的產(chǎn)生和發(fā)展。在首次介入治療病變中應(yīng)用藥物球囊依然有爭(zhēng)議，但是再狹窄患者中使用藥物球囊已被證實(shí)有效[29]。RIBSⅤ研究在金屬裸支架相關(guān)的再狹窄患者中，將藥物球囊和第二代依維莫司藥物洗脫支架進(jìn)行比較，1年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示藥物球囊和藥物洗脫支架同樣安全有效(MACE率8% vs 6%，P=0.6；靶血管重建率6% vs 2%，P=0.17)，依維莫司支架遠(yuǎn)期造影管腔直徑較大[(2.36±0.6)mm vs(2.01±0.6)mm，P<0.001][30]。藥物球囊的有效性在藥物洗脫支架相關(guān)再狹窄中也同樣得到驗(yàn)證。ISAR-DESIRE 3研究使用紫杉醇球囊、紫杉醇支架和單純球囊進(jìn)行對(duì)比，6～8個(gè)月后復(fù)查造影顯示紫杉醇球囊和紫杉醇支架狹窄直徑百分比類(lèi)似(38% vs 37.4%,P=0.80)，均優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張(54.1%,P<0.001)[31]。RIBSⅣ研究顯示：在藥物洗脫支架相關(guān)的再狹窄患者中，1年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示依維莫司藥物洗脫支架優(yōu)于紫杉醇藥物洗脫球囊(MACE率10% vs 18%，P=0.04；靶血管重建率8% vs 16%，P=0.035)[32]。

雖然目前藥物球囊還有很多問(wèn)題需要進(jìn)一步研究明確，如遠(yuǎn)期療效，是否聯(lián)合應(yīng)用切割球囊以及那種藥物效果更好；但是對(duì)于藥物洗脫支架相關(guān)的再狹窄病變、多層支架的病變、大的分支病變及不能耐受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，藥物球囊可以考慮作為優(yōu)先選擇的治療方案。對(duì)于支架斷裂、增殖型病變，則應(yīng)該優(yōu)先考慮藥物洗脫支架置入。

7　外科搭橋手術(shù)

外科搭橋手術(shù)一般被認(rèn)為是臨床上再狹窄最后的治療策略。目前尚沒(méi)有對(duì)再狹窄患者進(jìn)行外科手術(shù)遠(yuǎn)期預(yù)后的研究報(bào)道。這種治療策略對(duì)于一些復(fù)雜的病例可以考慮作為一線(xiàn)治療，如多支血管的再狹窄、彌漫再狹窄病變、反復(fù)置入支架的再狹窄病變、基因型強(qiáng)烈預(yù)示再狹窄的患者及無(wú)法耐受雙聯(lián)抗血小板治療的患者。

8　總結(jié)

雖然藥物洗脫支架的出現(xiàn)大大的降低了再狹窄的發(fā)生率；但是再狹窄病變依然是臨床上常見(jiàn)的問(wèn)題。藥物洗脫支架置入數(shù)量的迅速增加和在復(fù)雜病變中的廣泛應(yīng)用，使得藥物洗脫支架相關(guān)的再狹窄病例更為常見(jiàn)。從目前的臨床證據(jù)來(lái)看，藥物洗脫支架和藥物球囊臨床效果最好。雖然再狹窄的機(jī)制仍不明確，但是對(duì)其機(jī)制的深入研究有利于對(duì)冠心病的深刻認(rèn)識(shí)以及開(kāi)發(fā)新的支架。根據(jù)基因型的不同實(shí)行個(gè)體化的治療策略將是未來(lái)發(fā)展主流。

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Current Treatment of In-stent Restenosis

HE Chen,YUAN Jinqing

(DepartmentofCardiology,CardiovascularInstitute&FuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalScience&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

Although drug-eluting stents have drastically reduced the incidence of in-stent restenosis,it remains a highly significant clinical problem. Recently many new therapeutic options regarding this phenomenon have occurred. In this paper, we systematically reviewed the clinical trial data and treatment advances for helping to decide which therapeutic options related to bare-eluting stents and drug-eluting stents should be chosen.

Drug-eluting stents; Percutaneous coronary intervention;In-stent restenosis

2016-01-24修回日期：2016-03-01

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81470486)

何晨(1985—),主治醫(yī)師，博士，主要從事冠心病研究。Email:hchc@163.com

袁晉青(1962—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事冠心病研究。Email: jqyuan29007@sina.com

R541.4；R815

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.006