柴囡楠　張昊　李玲旭　王俊瑩　綜述　趙雅君 　審校

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)病理生理教研室，黑龍江 哈爾濱　150086；2.赤峰學(xué)院醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰　024000)

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宮內(nèi)缺氧對胎兒、新生兒及成年子代心臟功能的影響及相關(guān)研究進展

柴囡楠1,2張昊1李玲旭1王俊瑩1綜述趙雅君1審校

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)病理生理教研室，黑龍江 哈爾濱150086；2.赤峰學(xué)院醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰024000)

宮內(nèi)缺氧是胚胎發(fā)育中的常見綜合征，多見于產(chǎn)前期病理生理高危妊娠，或由于血管病變使子宮血流減少，使宮內(nèi)胎兒供氧減少，引起胎兒生長遲緩，嚴(yán)重的可引起胎兒死亡。妊娠期間慢性宮內(nèi)缺氧可抑制胎兒心臟功能，改變心臟基因表達，增加心肌程序性細胞死亡，還可導(dǎo)致心肌細胞過早退出細胞周期和心肌肥厚，這些改變不僅在圍生期表現(xiàn)明顯，而且可能通過生理和代謝的程序化控制，引起成年子代心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，造成成年心臟對缺血-再灌注損傷的易感性增加?，F(xiàn)就宮內(nèi)缺氧對胎兒、新生兒及成年子代心臟功能的影響及相關(guān)研究進展進行綜述。

宮內(nèi)缺氧；心臟功能；胎兒編程；胎兒、新生兒與成年子代大鼠

心血管疾病目前已成為威脅人類健康的頭號殺手，流行病學(xué)研究顯示其發(fā)生與遺傳、后天生活方式及環(huán)境因素密切相關(guān)。1989年Barker 等研究發(fā)現(xiàn)低出生體質(zhì)量兒與日后成年心血管疾病發(fā)生具有相關(guān)性，提出了“心血管疾病的胎兒起源學(xué)說”[1-2]。宮內(nèi)缺氧(intrauterine hypoxia, IUH)可能是胎兒遭受的最重要的與臨床最為相關(guān)的，對胎兒心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育產(chǎn)生最為深遠影響的應(yīng)激之一。常見于貧血、妊娠高血壓綜合征、胎盤功能不良、臍帶受壓、孕晚期胎盤早剝、胎膜早破、異常分娩等臨床疾病，還與高海拔區(qū)妊娠及妊娠期主動及被動吸煙等因素有關(guān)。長期慢性宮內(nèi)缺氧可改變心臟基因表達，增加心肌程序性細胞死亡，抑制胎兒心臟功能，使高度分化心肌細胞過早退出細胞周期，停止出生后增殖，減少心肌層功能單位進而影響新生子代心功能，這些改變可能在器官永久存在，引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，增加了成年期心臟對心肌缺血-再灌注損傷的易感性，減少缺血后左心室功能恢復(fù)?，F(xiàn)就宮內(nèi)缺氧對胎兒、新生兒與成年子代心臟功能的影響進行綜述，介紹與之相關(guān)的研究進展，探討宮內(nèi)缺氧在成年心血管疾病發(fā)生中的作用。

1　宮內(nèi)缺氧對胎兒心臟功能的影響及相關(guān)研究

胎兒時期動脈導(dǎo)管及卵圓孔開放，使胎兒心內(nèi)血流動力學(xué)不同于出生后的新生兒，主要表現(xiàn)為左右心室容積和壓力基本相等。隨著孕周的增加，胎兒心臟不斷增大，心室容積增加，心肌收縮力加強。同時隨著心肌細胞的不斷發(fā)育，心肌細胞順應(yīng)性增加，心室舒張功能也逐漸加強。

各種原因引起胎兒缺氧時，胎兒血液會重新分配，大腦和心臟的血流量會增加, 以保證生命重要器官的血供；但是增多的心臟血流量使胎兒心臟前后負荷增加，長時間的慢性宮內(nèi)缺氧會導(dǎo)致胎兒心臟功能下降。研究發(fā)現(xiàn)，在高海拔地區(qū)，胚胎期缺氧綿羊的心功能有明顯改變，表現(xiàn)為心排血量減少，心肌收縮力下降，他們認(rèn)為胎兒心臟功能的下降可能與心肌細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡、腺苷三磷酸(ATP)利用減少以及鎂離子激活肌原纖維ATP酶活性降低有關(guān)[3]。另一項對宮內(nèi)缺氧鳥類胎兒心臟功能的研究顯示，鳥類母體缺氧導(dǎo)致胎鳥心臟功能異常，表現(xiàn)為心室+dp/dt峰值壓力減少，心室收縮末期容積增加，后負荷升高及左心室射血分?jǐn)?shù)降低[4]。此外，通過心臟超聲檢查宮內(nèi)缺氧胎羊的心臟時也發(fā)現(xiàn)，缺氧早期胎羊心室舒張指數(shù)與二尖瓣環(huán)舒張早期峰值速度Ea降低，二尖瓣環(huán)舒張晚期速度峰值A(chǔ)a沒有明顯改變，說明心臟舒張功能在等容舒張期以及早期充盈階段是降低的，提示宮內(nèi)缺氧明顯影響胎羊心臟的舒張功能[5]。臨床研究中也觀察到，宮內(nèi)缺氧胎兒早期可表現(xiàn)為心率增加，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)死亡[6]。

雙核心肌細胞的形成是心肌細胞成熟分化的標(biāo)志，雙核細胞已經(jīng)退出細胞周期，喪失了分化與增殖的能力。文獻報道，宮內(nèi)缺氧不僅引起胎兒心肌程序性細胞死亡，還可增加雙核化心肌細胞的數(shù)量，提示宮內(nèi)缺氧可直接造成胎兒心肌細胞成熟障礙[7]。另有研究顯示，胎兒早期缺氧，可使胎兒心臟質(zhì)量小于正常，而妊娠晚期出現(xiàn)的缺氧則會造成與體質(zhì)量不相適應(yīng)的胎兒心臟擴大或者肥大[8]，提示宮內(nèi)缺氧可能過早中斷了正常心肌細胞的增殖，心肌細胞為了代償細胞數(shù)量的減少而轉(zhuǎn)變?yōu)榉屎裥陨L。心肌細胞在應(yīng)對胎兒缺氧的適應(yīng)性反應(yīng)中所發(fā)生的增殖及纖維化是心肌重構(gòu)的主要病理生理基礎(chǔ)，心肌重構(gòu)改變了胎兒心臟的結(jié)構(gòu)和基因表達，使心肌工作負荷增加，造成心臟舒張和收縮功能障礙。

缺氧誘導(dǎo)因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF-1)，是一種異源二聚體,主要由120 kD(≈1.2×105)的HIF-1α和91～94 kD(≈9.1～9.4×104)的HIF-1β兩個亞單位組成，HIF-1β亞基在細胞漿中穩(wěn)定表達，而HIF-1α亞基在翻譯后即被泛素-蛋白酶水解降解。因此，在正常氧飽和度下的細胞中基本檢測不到HIF-1α，但是在缺氧狀態(tài)下，該亞基的降解被抑制，1α和1β亞基形成有活性的HIF-1，轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄。正常情況下，鳥類或哺乳動物在雙循環(huán)系統(tǒng)建立過程中，心臟流出道通過程序性細胞死亡完成流出道縮短與旋轉(zhuǎn)重塑過程。宮內(nèi)缺氧時鳥類胎兒心臟流出道心肌程序性細胞死亡數(shù)量明顯增加，在流出道重塑階段，心肌細胞核HIF-1表達增加，宮內(nèi)缺氧可能通過上調(diào)HIF-1α參與了心臟流出道重塑[9]。有研究顯示，HIF-1α敲除的孕鼠，胎鼠心臟發(fā)育不良，表現(xiàn)為心臟循環(huán)異常、胎鼠主動脈流出道異常重構(gòu)，與野生鼠相比暴露于宮內(nèi)缺氧的胎鼠心率減少35%～40%。另有研究發(fā)現(xiàn)，胎兒心肌細胞可通過HIF依賴糖酵解基因葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1、醛縮酶A、烯醇化酶1、乳酸脫氫酸A和磷酸甘油酸鹽酯激酶1表達增強，提高在無氧代謝中的生存能力[10]。缺氧時HIF-1α上調(diào)，無論是直接由HIF-1反應(yīng)元件(HRE)結(jié)合啟動子或間接通過影響其他的轉(zhuǎn)錄因子都可促進細胞存活。這些研究說明，在胎兒心臟發(fā)育過程中，對缺氧環(huán)境的適應(yīng)是需要HIF-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的；但也有研究證實，心肌細胞中HIF-1α可上調(diào)促程序性細胞死亡基因BNIP3和Bax的表達。在宮內(nèi)缺氧對胎兒腦發(fā)育的研究中也發(fā)現(xiàn)，HIF-1通過調(diào)節(jié)死亡基因BNIP3、caspase-3和p53的穩(wěn)定表達介導(dǎo)胎兒腦損傷[11]。由此可見，在宮內(nèi)缺氧環(huán)境中，HIF-1的調(diào)節(jié)具有雙重角色，這可能和HIF-1與HRE的結(jié)合位點有關(guān)，或者與缺氧持續(xù)的時間和程度有關(guān)。再進一步研究發(fā)現(xiàn)，圍生期心臟線粒體生物合成、融合、分裂受到氧環(huán)境與HIF-1的調(diào)控影響[12]，但HIF-1在宮內(nèi)缺氧胎兒心臟發(fā)育中的作用具體是通過調(diào)節(jié)哪些下游基因起作用還需要進一步研究。

2　宮內(nèi)缺氧對新生兒心臟功能的影響及相關(guān)研究

胎兒出生后，動脈導(dǎo)管和卵圓孔關(guān)閉，伴隨呼吸及肺循環(huán)的建立，形成了新生兒的兩大循環(huán)體系。出生后由于左心室后負荷的增加，左心室的收縮及舒張功能與胎兒時期相比明顯加強，而右心室功能在出生前后無明顯變化。新生兒的心臟功能與心臟在宮內(nèi)發(fā)育的成熟度和新生兒循環(huán)系統(tǒng)是否順利從右心優(yōu)勢過渡到左心優(yōu)勢密切相關(guān)。此外，出生體質(zhì)量、胎齡、出生后日齡也是影響新生兒心室功能的重要因素。

一項對子癇前期胎兒產(chǎn)前與產(chǎn)后心功能的追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，輕度子癇前期組與重度子癇前期組胎兒Tei指數(shù)均明顯高于對照組；兩組早產(chǎn)兒左、右心室Tei指數(shù)也均明顯高于對照組，具有明顯統(tǒng)計學(xué)意義[13]，說明妊娠子癇對胎兒心臟功能的損害延續(xù)到新生兒期，導(dǎo)致新生兒心功能發(fā)生明顯改變。胎兒宮內(nèi)窘迫是圍產(chǎn)期最常見危急病癥，胎兒在宮內(nèi)主要表現(xiàn)為缺氧和酸中毒，短期缺氧對新生兒心臟的影響只表現(xiàn)為心肌酶譜的升高、心肌收縮功能下降，長時間缺氧可引起心臟儲備功能降低，心排血量下降，心肌細胞發(fā)生缺血性壞死，患兒出現(xiàn)心音低鈍、心率先快后慢的改變等。目前已有研究顯示胎兒宮內(nèi)窘迫與患兒日后成年心血管疾病的發(fā)病存在密切聯(lián)系。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，圍產(chǎn)期缺氧及其并發(fā)癥是導(dǎo)致新生兒窒息甚至死亡的重要原因，窒息后心功能損害的發(fā)生率達20%～51%，其中9%～21%的病例發(fā)展為心力衰竭[14]。心肌屬于高度需氧組織，線粒體占心臟質(zhì)量的30%～40%，為心肌提供超過90%的能量。正常心肌組織通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP為組織供能，同時在呼吸鏈電子傳遞過程中有少量自由基產(chǎn)生，被機體的抗氧化系統(tǒng)清除掉，不會對機體造成損傷；但是嚴(yán)重缺氧缺血導(dǎo)致心肌細胞氧供不足，線粒體氧化磷酸化受阻，導(dǎo)致自由基大量產(chǎn)生和線粒體鈣超載，這些又進一步加重心肌線粒體的損傷，使ATP合成障礙，心肌能量供應(yīng)不足，心肌細胞發(fā)生程序性細胞死亡或壞死，出現(xiàn)一系列窒息新生兒心臟損害的臨床表現(xiàn)[15]。因此，缺氧所致的心肌線粒體損傷在新生兒窒息后心臟損害中發(fā)揮非常重要的作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMPs)是一族結(jié)構(gòu)與功能上相關(guān)的內(nèi)肽水解酶類，其催化活性依賴于金屬離子，參與調(diào)控細胞外基質(zhì)降解與重建。有文獻報道，宮內(nèi)缺氧改變了胎鼠及新生子代心臟MMPs與金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的表達，導(dǎo)致心肌細胞膠原含量異常增加，發(fā)生心臟重構(gòu)[16]。另有研究顯示，暴露于宮內(nèi)缺氧的胎鼠心臟MMPs-1表達降低，胎鼠心臟未見由MMPs介導(dǎo)的膠原沉積，而新生仔鼠心肌MMPs-1表達增加，膠原蛋白Ⅰ表達增加，作者認(rèn)為新生仔鼠心臟由膠原介導(dǎo)的心肌代償性重構(gòu)可能存在窗口期[17]。Xu等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)缺氧導(dǎo)致發(fā)育中的仔鼠心臟MMP-2表達增加，膠原積累增加，左心室肥厚，僵硬度增加，心室舒張功能障礙，4～6個月齡成年鼠心臟對缺血性損傷的易感性增加。這些研究提示，鼠母體缺氧介導(dǎo)的胎鼠與新生鼠心臟重塑，可能與宮內(nèi)缺氧導(dǎo)致胎鼠心臟在發(fā)育的關(guān)鍵時期發(fā)生異常編程有關(guān)，MMPs可能在這一過程中發(fā)揮重要作用。

3　宮內(nèi)缺氧對成年子代心臟功能的影響及相關(guān)研究

流行病學(xué)對胎兒期處于宮內(nèi)不良環(huán)境的人群調(diào)查顯示，胎兒心臟在缺氧時期的適應(yīng)性變化可能會使其成年后罹患心血管疾病，如高血壓和冠心病的危險性增加有關(guān)，并加重缺血性疾病對心肌的損傷。動物實驗研究也提示這種關(guān)聯(lián)性的存在。研究發(fā)現(xiàn)，暴露于宮內(nèi)缺氧的6個月齡子代大鼠心臟對缺血-再灌注損傷刺激的敏感性比對照組明顯增強，表現(xiàn)為缺血后心臟功能恢復(fù)能力下降，心肌梗死面積增加，并可觀察到心肌細胞增大[19]。對暴露于宮內(nèi)缺氧的4個月齡子代大鼠心臟的研究發(fā)現(xiàn)，左心室質(zhì)量與體質(zhì)量比與右心室質(zhì)量與體質(zhì)量比相比較均增加，β/α肌球蛋白重鏈比值增高，離體灌流心臟經(jīng)缺血-再灌注處理后，暴露于宮內(nèi)缺氧的子代大鼠左心室舒張末壓增加，左心室收縮壓下降，+dp/dt降低，冠狀動脈流出量降低。這些研究提示，慢性宮內(nèi)缺氧的成年后代心臟對缺血-再灌注損傷的敏感性增加。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前宮內(nèi)缺氧對成年子代心肌的損傷可能存在性別依賴性，有研究顯示，只有雄性成年子代大鼠心臟表現(xiàn)出對缺血-再灌注損傷易感，這種表現(xiàn)與鼠母體缺氧導(dǎo)致胎兒心臟蛋白激酶C?(PKC-ε)基因程序化有關(guān)[20]。也有文獻報道，產(chǎn)前缺氧通過減少左心室熱休克蛋白70(HSP70)和PKCε的表達，使成年子代心臟對缺血-再灌注損傷應(yīng)激的保護作用降低[21]；暴露于宮內(nèi)缺氧的成年子代大鼠心肌caspase-3表達增加，HSP70與內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達減少[22-23]；妊娠早期或中期開始的缺氧對成年子代大鼠心臟腎素-血管緊張素系統(tǒng)具有程序化調(diào)控作用，使血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-血管緊張素Ⅱ1型受體軸活化[24]，血管緊張素Ⅱ通過磷酸化細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2促進膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白Ⅲ合成，導(dǎo)致膠原沉積[25]。宮內(nèi)缺氧對成年子代心臟的這些影響可能與產(chǎn)前缺氧使胎兒心臟在生理、形態(tài)和代謝方面發(fā)生程序控制，進而使心臟產(chǎn)生永久性改變有關(guān)。

胎兒在母體子宮內(nèi)的生長發(fā)育需要充足的氧氣供應(yīng)，缺氧會對胎兒的心臟發(fā)育產(chǎn)生不良影響。目前的研究顯示，宮內(nèi)缺氧可引起胎兒、新生兒及成年子代心臟收縮與舒張功能下降，新生兒及成年子代心肌細胞氧化應(yīng)激增加，程序性細胞死亡增加，心肌發(fā)生重構(gòu)以及心臟的程序化編程，但其準(zhǔn)確的發(fā)生機制尚不十分明確，正處于探索中。本文就宮內(nèi)缺氧對胎兒、新生兒及成年子代心臟功能的影響及相關(guān)研究進展進行綜述，從心臟發(fā)育視角認(rèn)識不良宮內(nèi)環(huán)境導(dǎo)致成年心臟對缺血等應(yīng)激的敏感性增高，可能是缺血性心臟疾病高發(fā)的重要機制之一。明確其機制有利于在臨床工作中更好地治療具有慢性宮內(nèi)缺氧病史的患者；但宮內(nèi)缺氧對心臟的影響是多方面的，除心臟本身起決定性作用外，與神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)等持久的改變也有密切關(guān)系。近年來表觀遺傳的調(diào)控機制在胎兒來源的成人心血管疾病中的作用備受學(xué)者們關(guān)注，是研究熱點之一。總之，該領(lǐng)域的相關(guān)機制較為復(fù)雜，仍需進一步研究探索。

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Research Progress of Effect of Intrauterine Hypoxia on Cardiac Functions of Fetus, Newborn and Adult Offspring

CHAI Nannan1,2,ZHANG Hao1,LI Lingxu1,WANG Junying1,ZHAO Yajun1

(1.DepartmentofPathophysiology,HarbinMedicalUniversity,Harbin150086,Heilongjiang,China; 2.ChifengUniversity,Chifeng024000,Neimenggu,China)

Intrauterine hypoxia is a common syndrome in embryonic development, especially in prenatal period as a result of pathophysiologic high-risk pregnancy or uterine blood flow decrease due to vascular disease, consequently reducing oxygen supply to the fetus and retarding fetal growth or even causing fetus death. Chronic intrauterine hypoxia during pregnancy will inhibit fetal cardiac function, change cardiac gene expressions, increase apoptosis of myocardial cells, and also contribute to premature withdraw of myocardial cells from cell cycle and myocardial hypertrophy. These changes manifest clearly in the perinatal period, and may work via physiological and metabolic program control to change adult cardiac structures and functions as well as increase adult heart susceptibility to ischemia or reperfusion injury. Therefore, it is necessary to review both the effects of intrauterine hypoxia on cardiac functions of fetus, newborn and adult offspring with relevant research.

Intrauterine hypoxia;Cardiac function;Fetal programming;Fetus,newborn and adult offspring rat

2016-01-03修回日期：2016-02-25

國家自然科學(xué)基金資助項目 (8170178)

柴囡楠 (1980—)，講師，在讀碩士，主要從事心血管疾病研究。Email：cnncnn@163.com

趙雅君，研究員、博士生導(dǎo)師，博士，主要從事心血管疾病研究。Email：zhaoyajun1964@163.com

R541.6+1

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.019