杜睿 楊丹 陳玉成 綜述

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都610041)

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埃博斯坦畸形診治進展

杜睿 楊丹 陳玉成 綜述

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都610041)

埃博斯坦畸形(Ebstain anomaly, EA) 是一種罕見的先天性疾病，在出生嬰兒中發(fā)病率為20萬分之一，在先天性心臟病中的比例不到1%[ 1-2]。盡管發(fā)生率低，由于部分患者會自然存活至成年，同時，EA患者常合并心律失?；蛐牧λソ撸虼嗽诔扇诵呐K病患者中也會見到。EA由于畸形程度不等，臨床嚴(yán)重度以及表現(xiàn)不一，同時治療方式的選擇極具挑戰(zhàn)。現(xiàn)對當(dāng)前EA診斷評估以及治療的最新認(rèn)識和進展做一綜述，旨在提高大家對這一罕見但覆蓋兒童到成人的心臟疾病的認(rèn)識。

1 EA解剖及病理分型

正常三尖瓣由隔瓣、前瓣和后瓣共同組成。在EA患者中，三尖瓣和右室發(fā)生系列改變。主要改變包括[1,3]：三尖瓣隔瓣和后瓣與右室肌壁粘連，附著點明顯下移，而前瓣下移罕見，功能三尖瓣瓣環(huán)向心尖和右室流出道移動；房化右室明顯擴大；三尖瓣前瓣冗長纖細(xì)，多與右室肌小梁存在粘連和牽拉，三尖瓣前瓣多有裂隙；右室房室環(huán)明顯擴大伴隨明顯三尖瓣反流。盡管EA主要累計三尖瓣和右室，但是基于其發(fā)病機制的復(fù)雜性，合并其他先天性畸形和疾病并不少見，如83.5%患者可合并房間隔交通，少數(shù)患者也可合并室間隔缺損，肺動脈瓣狹窄或閉鎖，合并法洛四聯(lián)癥乃至合并主動脈縮窄。近年研究發(fā)現(xiàn)，EA患者也可能合并左室心肌疾病如左室致密化不全[4-6]，這些合并病理改變提示EA發(fā)病機制遠(yuǎn)比想象復(fù)雜，其根本的原因以及機制值得未來深入研究。

根據(jù)EA畸形特征和病理改變，目前對EA的分型主要反映其三尖瓣發(fā)育以及右室心肌功能改變特征分型[7]。但目前為止，尚無一種統(tǒng)一而簡單準(zhǔn)確的分型方法能夠完全反映EA的病理生理。Carpentier分型是一種經(jīng)典的EA 分型方法，簡單明了。Carpentier A 型：功能右室容積足夠；Carpentier B型：隔瓣及后瓣明顯下移，前瓣活動度正常，沒有明顯牽拉；Carpentier C型：前瓣發(fā)育不佳，牽拉明顯，活動度不佳；Carpentier D型：瓣膜明顯移位至右室流出道，功能右室發(fā)育不佳，流出道伴有梗阻。Celermajer 等提出的EA嚴(yán)重度的定量分型成為另一種較為公認(rèn)的分型方法。其分型方法主要基于超聲心尖四腔心切面，根據(jù)右房及房化右室面積與功能右室和左房室面積之比計算，并根據(jù)比值大小分為1～4級，比值<0.5為1級、比值0.5～1.0為2級、比值1.0～1.5為3級、比值>1.5為4級。基于此分型法的分級與疾病預(yù)后有一定的相關(guān)性。比值>1.5 病死率100%，而在新生兒中比值>1.0病死率也是100%。關(guān)于EA嚴(yán)重度分型方法還值得進一步研究，以優(yōu)化未來的手術(shù)決策及預(yù)后[3,8]。

2 EA的病理生理

EA患者中由于正常的右室結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，右心室功能不全存在，同時三尖瓣多合并有大量反流，因此肺動脈前向血流減少。同時，由于房化右室存在，但是房化右室往往擴張，進一步起到儲血功能，導(dǎo)致前向血流進一步減少?；贓A嚴(yán)重度不同，其病理生理嚴(yán)重度也不等。如三尖瓣下移畸形比較輕，三尖瓣反流輕，患者可多年無臨床癥狀，而對三尖瓣畸形嚴(yán)重合并重度三尖瓣反流，血流動力學(xué)影響較為明顯。房化右室擴大，多伴隨有心肌退化及纖維化，后期可導(dǎo)致傳導(dǎo)系統(tǒng)受累出現(xiàn)不同程度的傳導(dǎo)阻滯。當(dāng)EA合并有旁道存在時，常發(fā)生預(yù)激綜合征[3,8]。EA主要累及右室，但左室功能也常受累。當(dāng)左室收縮功能受損時，患者臨床疾病嚴(yán)重度增加，圍手術(shù)期病死率會顯著增加[9]。目前，左心功能受損的機制仍不清楚，右室擴大后通過心室間相互作用，左室受壓后功能受損以及可能左室纖維化重構(gòu)發(fā)生均是導(dǎo)致左心功能受損的重要機制；但是對左心功能不全發(fā)生的深入機制尚需進一步研究。

3 EA的分子遺傳研究進展

EA的病因機制并不十分清楚，其發(fā)生主要是在胚胎發(fā)育期，心室內(nèi)膜與瓣膜組織分層障礙導(dǎo)致?；诖蟛糠諩A患者均為散發(fā)，因此很難確定其遺傳機制。目前認(rèn)為遺傳、發(fā)育以及環(huán)境因素相互作用可能是EA的發(fā)病機制。在一項較大規(guī)模EA患者家族一級親屬調(diào)查中未發(fā)現(xiàn)家族性EA，但是在少數(shù)一級親屬中有先天性心臟病發(fā)生。既往也曾報道過心臟轉(zhuǎn)錄因子NKX2.5突變與EA有關(guān)，10p13-p14及1p34.3- p36.11基因缺失可能與EA發(fā)病有關(guān)[1]。近期研究發(fā)現(xiàn)EA與心肌致密化不全有關(guān)。在一項研究中對123例EA患者進行了MYH7基因測序，發(fā)現(xiàn)有8例患者存在MYH7基因突變，其中6例合并左室致密化不全。MYH7是編碼肌節(jié)蛋白主要基因之一，因此這就提示EA發(fā)病機制可能與心肌病的突變基因間存在有某種內(nèi)在聯(lián)系[10-13]。

4 EA影像診斷和評價的研究進展

EA患者臨床表現(xiàn)多無特異性，大部分成年患者可能在較長時間沒有明顯癥狀，因此，在EA診斷及評價中必須依靠有效的影像診斷技術(shù)。近年各種影像技術(shù)的發(fā)展對EA診斷、嚴(yán)重度評價以及預(yù)后判斷發(fā)揮了重要作用。同時，也加深了對EA疾病病理生理的認(rèn)識[8, 14]。

4.1 心臟超聲心動圖

心臟超聲心動圖是EA診斷評價中的一線檢查技術(shù)。傳統(tǒng)的二維超聲多普勒技術(shù)可以提供實時準(zhǔn)確的三尖瓣瓣環(huán)、附著位置以及瓣葉發(fā)育情況，同時對房室大小以及三尖瓣反流能夠提供準(zhǔn)確的評價。在EA診斷中，對三尖瓣隔瓣附著位置向心尖移位是EA診斷的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)，隔瓣附著位置下移在兒童中超過15 mm、成人超過20 mm或8 mm/m2即可達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)[8,14]。在二維超聲上可以準(zhǔn)確評價房室相對大小，基于心尖四腔心切面的房室大小比例也作為目前EA嚴(yán)重度主要劃分標(biāo)準(zhǔn)之一。 超聲評價EA嚴(yán)重度與運動耐量存在明顯相關(guān)性。心臟超聲多普勒也可對三尖瓣反流量進行較為準(zhǔn)確評定。右心室功能的評價是EA評價中的關(guān)鍵點之一。二維超聲技術(shù)在評價右心室功能上有局限性，特別是對EA患者右心室?guī)缀涡螒B(tài)發(fā)生明顯變化導(dǎo)致更加難以依賴二維方法進行評價。三維超聲技術(shù)在右心室評價中具有較好的準(zhǔn)確性，也可用于EA右心室功能評價，同時三維超聲可以準(zhǔn)確地對EA三尖瓣的形態(tài)、運動進行評價[15-16]。三維超聲心動圖的技術(shù)難點在于部分患者由于聲窗限制難以獲取良好的圖像用于分析。斑點追蹤技術(shù)是超聲評價心肌功能的一項較新的技術(shù)，可用于評價心肌應(yīng)變和應(yīng)變率以反映心臟功能的早期變化。斑點追蹤技術(shù)的最大優(yōu)點在于沒有測量的角度依賴，當(dāng)然，由于聲窗或圖像質(zhì)量限制也可能帶來分析的困難。在EA研究中，斑點追蹤超聲評價右室應(yīng)變和應(yīng)變率與心室功能明顯相關(guān)，因此在心室功能變化以及可能的治療效果監(jiān)測中可能存在較大價值。

4.2 心臟磁共振成像

心臟磁共振(CMR)是一項高級而復(fù)雜的心臟成像技術(shù)，具有多角度、多切面、三維成像特點，同時能夠運用多種不同的序列實現(xiàn)心臟的多參數(shù)綜合成像。在EA的診斷及評價中具有巨大的潛在價值。磁共振穩(wěn)態(tài)自由進動序列電影成像具有良好的空間和時間分辨率，可以無空間限制成像，實現(xiàn)對EA患者心臟形態(tài)與功能的準(zhǔn)確評估；能夠準(zhǔn)確地計算房化右室及功能右室的三維容積及指數(shù)，實現(xiàn)對雙心室功能的準(zhǔn)確計算。研究顯示，CMR在EA右室評價中具有很好的準(zhǔn)確性，房化右室容積指數(shù)與運動試驗中的峰值氧耗具有獨立相關(guān)性，可作為EA疾病嚴(yán)重度的指標(biāo)[17]。而基于三維容積測定的CMR指標(biāo)，總右房室容積與左房室三維容積指標(biāo)可作為更為準(zhǔn)確而簡便的指標(biāo)預(yù)測EA疾病嚴(yán)重度[18]。CMR不僅可作為嚴(yán)重度評價指標(biāo)，也在手術(shù)治療療效判斷中具有重要的應(yīng)用價值。研究顯示，CMR評價的功能右室的同步性在外科三尖瓣錐形成型術(shù)后會有明顯改善，這提示CMR可作為一項較為敏感的指標(biāo)用于療效評估[19]。CMR對EA左室評價方面也有獨特的價值，通過CMR對左室三維形態(tài)容積重建發(fā)現(xiàn)，EA患者左室功能常有受損，并且其三維幾何構(gòu)型會有特征性變化，如基底部變窄而心尖部常有擴張[20]?；谧笮墓δ茉贓A患者臨床疾病進程以及預(yù)后中的價值，深入開展對EA患者左室功能及重構(gòu)的研究具有潛在的巨大價值。磁共振不僅可對心臟功能進行準(zhǔn)確評估，同樣具有潛在的評價心肌組織學(xué)特征的價值。有病例報道了在EA患者中存在有室間隔纖維化，通過釓延遲強化顯示，但對其具體特征以及意義有待進一步研究。因此，CMR有可能在未來EA評價意義的深入研究中發(fā)揮更大作用。

5 EA外科手術(shù)的進展

5.1 外科手術(shù)指征

絕大部分EA患者終將接受手術(shù)治療。傳統(tǒng)的手術(shù)指征包括：患者合并運動耐量異?；虺霈F(xiàn)心功能不全表現(xiàn)、合并紫紺、反常栓塞、進行性右心室擴大及合并房性或室性心律失常。需注意的是盡管對無癥狀患者可進行觀察，但是一旦進展為臨床心功能下降，手術(shù)風(fēng)險會大大增加。因此，在手術(shù)時間選擇和病情評估隨訪中細(xì)致的心臟功能評價非常重要。但是最佳手術(shù)時機的選擇目前并不確定。在有經(jīng)驗的中心，目前傾向于早期手術(shù)，即在兒童期進行三尖瓣修復(fù)手術(shù)，但是前提是必須在有足夠經(jīng)驗的醫(yī)療中心開展，而這樣的指征是否最佳有待進一步研究[21]。

5.2 外科手術(shù)術(shù)式及療效

EA外科手術(shù)術(shù)式多樣，但手術(shù)基本內(nèi)容包括[21]：三尖瓣修復(fù)或置換、房化右室折疊、右房減容成型、腔肺連接、房間隔部分修補或留孔、心律失常手術(shù)及必要時起搏器植入。根據(jù)患者具體情況的不同，可能會有多種不同組合，但大體可分為雙心室(三尖瓣手術(shù))或一又二分之一(1.5)心室手術(shù)以及姑息性分流術(shù)(腔肺連接或Fontan手術(shù))。EA是一類罕見疾病，因此，單中心經(jīng)驗十分有限，這也是造成術(shù)式難以統(tǒng)一的原因。2013年美國胸科協(xié)會先天性心臟病注冊數(shù)據(jù)庫分析了2002年～2009年美國進行了498例EA手術(shù)患者，其中新生兒占19%、嬰兒占21%、兒童占44%、成人占16%。新生兒手術(shù)中，體肺分流手術(shù)占37.1%。在大齡兒童及成人中主要手術(shù)為三尖瓣手術(shù)(兒童占54.5%、成人占68.8%), 心律失常手術(shù)(兒童占8.7%、成人占17.3%)，而 Fontan手術(shù)兒童占14.8%。

5.2.1 三尖瓣成型或置換

三尖瓣成型是EA手術(shù)的主要術(shù)式之一，特別是在新生兒和兒童當(dāng)中。三尖瓣成型修復(fù)術(shù)經(jīng)歷了很長時間的發(fā)展。最初的三尖瓣修復(fù)術(shù)主要是利用前瓣成型，形成三尖瓣單瓣，這個手術(shù)要求前瓣發(fā)育較好。而目前最有前景的是三尖瓣修復(fù)代表性地位的Cone(錐形)成形術(shù)[22]。Cone手術(shù)為盡可能地游離匯集三尖瓣瓣葉及腱索組織，將隔瓣、后瓣及前瓣游離成型于三尖瓣真瓣環(huán)上，實現(xiàn)360°的三尖瓣重建，同時需要進行三尖瓣環(huán)成型，對完全房化右室可行房化右室下壁折疊，手術(shù)最大優(yōu)點為實現(xiàn)三尖瓣完全解剖重建。Cone手術(shù)效果顯著，早中期隨訪發(fā)現(xiàn)，Cone手術(shù)成功率高，手術(shù)相關(guān)死亡1%～3%，5～10年無再手術(shù)生存率可達(dá)95%[23-24]。基于Cone手術(shù)的良好效果，目前其已成為EA外科手術(shù)的主要術(shù)式。三尖瓣修復(fù)術(shù)相對禁忌證有年齡55～60歲、隔瓣缺如或三尖瓣前瓣嚴(yán)重發(fā)育不良、左室收縮功能嚴(yán)重低下(左心室射血分?jǐn)?shù)<30%)、右室嚴(yán)重擴大和三尖瓣瓣環(huán)重度擴張、中度以上的肺動脈高壓等均不適合三尖瓣修復(fù)[25]。

三尖瓣置換術(shù)是不適合進行三尖瓣修復(fù)術(shù)患者的替代方法，特別是年齡>60歲、右室及瓣環(huán)嚴(yán)重擴張的患者。三尖瓣置換首選生物瓣置換，即使在生物瓣衰敗以后還可以進行瓣中瓣植入。而機械瓣則發(fā)生瓣膜功能異常以及血栓形成風(fēng)險顯著高于其他部位瓣膜[9, 26-28]。

5.2.2 一又二分之一(1.5)心室修復(fù)及房間隔留孔

腔肺分流術(shù)目前在EA中應(yīng)用逐漸增多，主要用于右心室功能嚴(yán)重不全患者或三尖瓣成型效果不佳殘存狹窄[9,26-28]。但是對腔肺連接手術(shù)患者術(shù)前最好常規(guī)行心導(dǎo)管檢查明確肺動脈壓力。腔肺分流術(shù)可減少EA外科手術(shù)早期死亡，有助于血流動力學(xué)穩(wěn)定。對嚴(yán)重右心室功能不全還有輔助方法即房間隔不完全修補或保留卵圓孔未閉，在術(shù)后嚴(yán)重右心室功能不全的情況下可通過右向左分流緩解右室的壓力達(dá)到穩(wěn)定血流動力學(xué)的作用。房間隔留孔在新生兒EA手術(shù)中應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用，對兒童需根據(jù)右心室功能受損情況加以選擇，而對成人則有潛在反常栓塞風(fēng)險增加，最好不要應(yīng)用。

以上常規(guī)外科手術(shù)禁忌證包括嚴(yán)重右心室功能不全如右心室射血分?jǐn)?shù)<10%，左心室射血分?jǐn)?shù)<25%。對嚴(yán)重心功能不全患者心臟移植可能是最后的選擇[1,29-31]。

6 EA的自然預(yù)后和生存

EA自然生存率低，早年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，EA新生兒病死率可達(dá)20%～40%，50%患者可存活至5歲[1,29-31]。Celermajer等[31]對220例出生后EA患兒隨訪1～34年，發(fā)現(xiàn)1年存活率為67%，10年存活率59%。而存活率與EA疾病嚴(yán)重度顯著相關(guān)，也與出生后臨床癥狀及有無合并右室流出道梗阻有關(guān)。隨著醫(yī)療技術(shù)提高，以及對EA新生兒手術(shù)成功率的提高，當(dāng)然也包括各種影像診斷技術(shù)的應(yīng)用，EA患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸將發(fā)生明顯改變。因此，基于當(dāng)前技術(shù)水平，EA患者的自然轉(zhuǎn)歸和預(yù)后需要重新總結(jié)和評價。

7 展望

EA是一類罕見的病死率很高的先天性疾病，但是隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，EA存活患者以及手術(shù)后長期存活患者增加，EA患者伴發(fā)或遺留的心血管問題不僅見于兒童，更多的也將進入成年成為成人先天性心臟病的一個重要病種。加深對EA疾病病理生理的認(rèn)識，從心外科、心內(nèi)科以及影像專業(yè)開展多學(xué)科研究對進一步提高EA診療水平具有重要意義。

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Ebstein Anomaly:An uptodate Review

DU Rui,YANG Dan,CHEN Yucheng

(CardiologyDivision,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China)

國家自然科學(xué)基金面上項目(81571638；81271531)

杜睿(1982—)，主治醫(yī)師,在讀碩士，主要從事先天性心臟病基礎(chǔ)與臨床研究。Email: durui411@163.com

陳玉成(1976—)，教授,主任醫(yī)師，博士，主要從事結(jié)構(gòu)心臟病及心臟磁共振影像研究。Email: chenyucheng2003@126.com

2016-09-02