陳艷 綜述 袁晉青 審校

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院，北京100037)

?

·綜 述·

急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者口服抗血小板治療新進(jìn)展

陳艷 綜述 袁晉青 審校

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院，北京100037)

雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT，阿司匹林+P2Y12受體抑制劑)是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者的基礎(chǔ)治療之一。目的在于降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床預(yù)后。DAPT的臨床價(jià)值很大程度上取決于特定人群缺血獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡。指南對(duì)DAPT的使用有明確推薦；但近年來(lái)一些前瞻性、觀察性研究結(jié)果顯示：抗血小板治療的實(shí)際應(yīng)用情況并不理想，ACS患者的臨床預(yù)后并不樂(lè)觀。現(xiàn)就ACS患者口服抗血小板藥物的治療進(jìn)展，尤其是P2Y12受體抑制劑的藥物選擇、治療時(shí)機(jī)、療程和患者依從性等方面進(jìn)行重點(diǎn)闡述，為臨床工作提供參考。

1 ACS患者口服抗血小板藥物的現(xiàn)狀

EPICOR研究是一項(xiàng)全球多中心、前瞻性、觀察性、縱向隊(duì)列研究。研究對(duì)象為ACS患者急性期(發(fā)病24 h內(nèi))和事件發(fā)生后2年隨訪期內(nèi)抗栓治療的應(yīng)用情況；并評(píng)估目前臨床中多種抗栓藥物聯(lián)合治療的獲益、風(fēng)險(xiǎn)和成本效益。

EPICOR歐洲和拉丁美洲研究[1](20個(gè)國(guó)家，n=10 568)顯示：69.7%的患者阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷，少數(shù)聯(lián)用普拉格雷(5.4%)；16.1%使用三聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑+氯吡格雷或普拉格雷)，8%接受單藥抗血小板治療。ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在院內(nèi)使用普拉格雷、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑和普通肝素治療的比例更高(P均<0.001)；非ST段抬高性急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTE-ACS)患者更多使用阿司匹林+氯吡格雷或單藥抗血小板治療(P均<0.01)。有33%的ACS患者采取了藥物保守治療。從院內(nèi)結(jié)果來(lái)看，患者抗血小板藥物數(shù)量未顯著影響院內(nèi)總?cè)毖录?，出血事件隨抗血小板藥物數(shù)量而顯著增加。

EPICOR亞洲研究(中國(guó)大陸患者超過(guò)8 000例)[2]顯示：STEMI患者早期病死率較高，隨訪2年，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)與STEMI相比，病死率(8% vs 5%，P<0.01)、主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率(13% vs 8%，P<0.01)、心血管事件(24% vs 19%，P<0.01)均明顯增高，出血率無(wú)顯著增加(4% vs 5%，P=0.12)。而不穩(wěn)定型心絞痛(n=3 736)患者2年病死率為3%、MACE發(fā)生率6%、心血管事件率超過(guò)23%、出血率超過(guò)7%。NSTE-ACS患者遠(yuǎn)期預(yù)后更差，且治療方案的地區(qū)差異較大(藥物治療策略比例在13%～81%)[3]。

上述研究結(jié)果表明：盡管目前氯吡格雷的使用較為廣泛，但ACS患者住院病死率和遠(yuǎn)期病死率仍無(wú)顯著改善。造成該結(jié)果的原因包括以下幾個(gè)方面：(1)患者在院前藥物使用率較低，院前處理不夠完善，臨床上治療策略和抗栓藥物選擇上還有較大的改進(jìn)空間；(2)可能存在ACS診斷不夠及時(shí)、并發(fā)癥未能及時(shí)處理、危險(xiǎn)因素未充分控制等影響因素；(3)氯吡格雷為前體藥物起效慢，存在人群的變異性、低反應(yīng)或抵抗等；(4)患者依從性影響臨床結(jié)局。

鑒于抗栓治療及氯吡格雷在臨床應(yīng)用中存在的問(wèn)題，近年來(lái)，有關(guān)新型P2Y12受體抑制劑的研發(fā)應(yīng)用，ACS患者對(duì)P2Y12受體抑制劑的選擇、服藥時(shí)機(jī)，最佳療程及治療依從性成為臨床研究的重點(diǎn)。

2 ACS患者應(yīng)該服用何種P2Y12受體抑制劑

2.1 STEMI患者的藥物選擇

COMMIT研究[4]入選的接受溶栓治療的STEMI患者，與安慰劑相比，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷使患者的死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率明顯下降(11% vs 7%)，不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)(P=0.88)。CLARITY研究[5]也發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷使冠狀動(dòng)脈阻塞(造影證實(shí))和再發(fā)心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率下降36%(P<0.001)，30 d心血管死亡、再發(fā)心肌梗死和急性血運(yùn)重建復(fù)合終點(diǎn)下降20%(P=0.03)，且不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)。上述研究表明STEMI溶栓患者在阿司匹林基礎(chǔ)上選擇氯吡格雷抗血小板治療安全有效。

PLATO研究[6]STEMI亞組分析顯示：與氯吡格雷相比，替格瑞洛使行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)患者1年MACE發(fā)生率(10.8% vs 9.8%，P=0.07)、再發(fā)心肌梗死(P=0.03)、總死亡率(P=0.05)和支架內(nèi)血栓發(fā)生率(P=0.03)明顯降低，不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)。在TRITON-TIMI 38 STEMI研究[7]中，與氯吡格雷相比，普拉格雷降低STEMI-PCI患者M(jìn)ACE發(fā)生率(30 d：9.5% vs 6.5%，P=0.001 7；15個(gè)月：12.4% vs 10.0%，P=0.022 1)，降低心血管死亡、心肌梗死、急性血運(yùn)重建和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。組間主要出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異，但冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)后心肌梗死溶栓治療(TIMI)主要出血顯著增加(P=0.033)。Tang等[8]的薈萃分析(n=11 078)得到類(lèi)似結(jié)論：與氯吡格雷相比，STEMI-PCI患者使用新型口服P2Y12受體抑制劑使MACE風(fēng)險(xiǎn)下降23%(P=0.04)、病死率下降23%(P=0.01)、心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)下降25%(P=0.001)及支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)下降36%(P=0.03)。腦卒中風(fēng)險(xiǎn)和TIMI主要出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異?；诂F(xiàn)有證據(jù)，STEMI-PCI患者選擇新型口服P2Y12受體抑制劑比氯吡格雷缺血獲益顯著，其中替格瑞洛在降低總死亡率方面更有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，STEMI患者應(yīng)根據(jù)治療策略不同而選擇合適的抗血小板藥物。2013 ACCF/AHA STEMI指南[9]推薦：直接PCI患者可在阿司匹林基礎(chǔ)上使用普拉格雷(ⅠB)、替格瑞洛(ⅠB)和氯吡格雷(ⅠB)；溶栓治療的患者適合阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷(ⅠA)。2014 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南[10]有類(lèi)似推薦，同時(shí)強(qiáng)調(diào)：直接PCI患者無(wú)法獲得普拉格雷或替格瑞洛治療或存在使用禁忌時(shí)，才應(yīng)用氯吡格雷(ⅠB)。

2.2 NSTE-ACS口服抗血小板的藥物選擇

既往研究證實(shí)氯吡格雷顯著降低NSTE-ACS 患者M(jìn)ACE、難治性缺血事件和心力衰竭的發(fā)生率。負(fù)荷劑量從300 mg增至600 mg進(jìn)一步降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)(P=0.001)，但不改善心血管臨床結(jié)局[11]。

PLATO NSTE-ACS亞組研究[12]顯示，與氯吡格雷相比，無(wú)論介入治療(n=13 408)還是藥物保守治療(n=5 216)，替格瑞洛使MACE風(fēng)險(xiǎn)(HR分別為0.86和0.85)和全因死亡率(HR分別為0.75和0.73)顯著降低，主要出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加。TRITON-TIMI 38 NSTE-ACS研究 (n=10 074)[13]顯示：與氯吡格雷相比，普拉格雷降低患者缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，但增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)；在除外既往腦卒中/一過(guò)性腦缺血、體質(zhì)量<60 kg、年齡>75歲的高?；颊吆螅绽窭撞灰鸱枪跔顒?dòng)脈旁路術(shù)后TIMI主要出血風(fēng)險(xiǎn)增加。TRILOGY ACS研究(n=7 243)[14]評(píng)估普拉格雷對(duì)NSTE-ACS選擇藥物保守治療的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)普拉格雷不降低研究人群缺血風(fēng)險(xiǎn)，也不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)。上述研究在Bavishi等[15]的薈萃分析中得到證實(shí)：與氯吡格雷相比，NSTE-ACS患者使用新型口服P2Y12受體抑制劑使MACE風(fēng)險(xiǎn)(P=0.002)和心肌梗死發(fā)生率(P=0.01)顯著降低，心血管死亡有下降趨勢(shì)[RR0.89(0.71～1.01)，P=0.07]，全因死亡率有數(shù)據(jù)上的下降，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)顯著性差異(6.7% vs 5.7%，P=0.19)；非冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)相關(guān)TIMI主要出血風(fēng)險(xiǎn)增加(P=0.007)。分層分析表明，替格瑞洛和普拉格雷療效相當(dāng)，但后者增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)。該分析得出：每1 000例NSTE-ACS患者使用新型口服P2Y12受體抑制劑，將避免16例MACE、13例心肌梗死，增加6例主要出血事件；其中，PCI患者獲益更大。

基于現(xiàn)有證據(jù)，2014 ESC指南[10]指出：NSTE-ACS患者，明確冠狀動(dòng)脈病變、擬行PCI且無(wú)禁忌證者推薦普拉格雷(ⅠB)；替格瑞洛用于中高危缺血風(fēng)險(xiǎn)且無(wú)禁忌證的患者(ⅠB)；當(dāng)普拉格雷或替格瑞洛無(wú)法獲得或有禁忌證時(shí),才可使用氯吡格雷(ⅠB)。2014 AHA/ACC NSTE-ACS指南[16]指出：無(wú)論早期介入治療還是缺血指導(dǎo)策略治療，若無(wú)禁忌證，推薦氯吡格雷(ⅠB)和替格瑞洛(ⅠB)，無(wú)論選擇何種策略，替格瑞洛均優(yōu)于氯吡格雷(Ⅱa B)。

3 應(yīng)該何時(shí)服用P2Y12受體抑制劑

ACS-PCI患者使用P2Y12受體抑制劑預(yù)處理的目的是強(qiáng)化抗血小板治療。指南推薦STEMI患者首次醫(yī)療接觸時(shí)即給予P2Y12受體抑制劑(ⅠB)[10]，擇期PCI、NSTE-ACS擬行PCI患者應(yīng)盡早或在PCI時(shí)予P2Y12受體抑制劑(ⅠB)[9,16]。氯吡格雷用于預(yù)治療最早的證據(jù)來(lái)自早年的CURE[17]和CREDO研究[18]。近10年來(lái)，患者發(fā)病入院至PCI時(shí)間越來(lái)越短，PCI技術(shù)日漸成熟，對(duì)藥物快速起效有更高要求。氯吡格雷預(yù)治療的療效和安全性需要重新評(píng)估；新型P2Y12受體抑制劑普拉格雷和替格瑞洛在預(yù)治療中的應(yīng)用也受到關(guān)注。

3.1 氯吡格雷預(yù)治療

在NSTE-ACS患者進(jìn)行的PCI-CURE研究[17]和在穩(wěn)定性冠心病的CREDO研究[18]均顯示：阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷預(yù)治療使嚴(yán)重不良心血管事件的發(fā)生率明顯減少；但近幾年的一些研究得出不同的結(jié)論。Bellemain-Appaix等[19]對(duì)15項(xiàng)研究共計(jì)37 814例患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷預(yù)治療減少M(fèi)ACE(9.83% vs 12.35%，P<0.001)，但不降低病死率(1.54% vs 1.97%，P=0.17)，也不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)(3.57% vs 3.08%，P=0.18)。分層分析發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷預(yù)治療使STEMI亞組(n=2 198)病死率(P=0.04)和MACE發(fā)生率(P=0.003)顯著降低；NSTE-ACS亞組(n=4 774)MACE風(fēng)險(xiǎn)下降(P=0.002)，但病死率并未降低；低缺血風(fēng)險(xiǎn)行PCI患者則無(wú)明顯獲益。而另一項(xiàng)針對(duì)NSTE-ACS患者預(yù)治療的薈萃分析[20]顯示：NSTE-ACS患者無(wú)論選擇PCI、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)還是保守治療，氯吡格雷預(yù)治療不降低全因死亡率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率和急性血運(yùn)重建發(fā)生率，其中PCI患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)下降17%(P=0.06)，但主要出血風(fēng)險(xiǎn)增加23%(P=0.048)。

盡管指南推薦所有PCI患者可使用氯吡格雷預(yù)治療，但若不分臨床情況使用，其療效與安全性仍有爭(zhēng)議。從系統(tǒng)回顧來(lái)看，PCI術(shù)前使用氯吡格雷預(yù)治療并不降低全因死亡率，NSTE-ACS獲益存疑，穩(wěn)定性冠心病擇期PCI患者無(wú)明顯獲益。因此，不支持所有PCI人群均適合氯吡格雷預(yù)治療。

3.2 普拉格雷預(yù)治療

3.3 替格瑞洛預(yù)治療

ATLANTIC研究[22]共納入1 862例STEMI-PCI的患者，評(píng)估PCI術(shù)前替格瑞洛預(yù)治療的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：預(yù)治療組(n=906)支架內(nèi)血栓比例顯著低于對(duì)照組(n=952)(24 h內(nèi) 0% vs 0.8%，P=0.008；30 d后 0.2% vs 1.2%，P=0.02)，兩組MACE發(fā)生率、30 d病死率和主要出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。值得注意的是，預(yù)治療組和對(duì)照組替格瑞洛給藥至PCI時(shí)間僅相差31 min(中位時(shí)間)，藥代藥效學(xué)研究(n=37)顯示，兩組血小板活性差異在PCI術(shù)后1 h達(dá)到最大(預(yù)治療組更低)，血小板抑制持續(xù)至術(shù)后6 h。ATLANTIC研究提示STEMI直接PCI患者盡早使用(院前)替格瑞洛可有效減少支架內(nèi)血栓發(fā)生率且不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)心血管死亡的影響證據(jù)不足。

上述研究結(jié)果表明：氯吡格雷預(yù)治療對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)STEMI患者可有獲益，而NSTE-ACS和穩(wěn)定性冠心病擇期PCI患者缺血獲益缺乏有力證據(jù)，反而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。與氯吡格雷相比，普拉格雷起效更快，血小板抑制作用更強(qiáng)，但在NSTE-ACS患者預(yù)治療中無(wú)獲益且增加出血風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛預(yù)治療降低STEMI-PCI患者支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，未觀察到MACE獲益，但不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

4 DAPT的最佳療程

DAPT療程是臨床關(guān)注熱點(diǎn)，2014年公布的DAPT研究[23]是迄今最大規(guī)模的臨床研究，9 921例患者在PCI術(shù)前隨機(jī)接受30個(gè)月和12個(gè)月DAPT(阿司匹林+氯吡格雷/普拉格雷)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與12個(gè)月療程相比，延長(zhǎng)DAPT療程顯著降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率(0.4% vs 1.4%，P< 0.001)、心肌梗死發(fā)生率(2.1% vs 4.1%，P< 0.001)和MACE發(fā)生率(4.3% vs 5.9%，P< 0.001)，但同時(shí)增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)(2.5% vs 1.6%，P=0.001)和全因死亡率。Cassese等[24]對(duì)10項(xiàng)共計(jì)32 194例患者的隨機(jī)臨床研究進(jìn)行薈萃分析后支持DAPT研究結(jié)果：與短療程(6～12個(gè)月)相比，長(zhǎng)療程(12～24個(gè)月)降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)(0.1% vs 0.3%，P=0.01)和心肌梗死發(fā)生率(0.6% vs 1.0%，P<0.001)，但增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)(0.7% vs 0.4%，P<0.001)和全因死亡率(0.8% vs 0.6%，P=0.03)；不影響心血管病死率和腦血管事件發(fā)生率。

有關(guān)DAPT延長(zhǎng)療程(>12個(gè)月)研究結(jié)果需注意以下問(wèn)題：(1)DAPT研究[23]在除外腫瘤相關(guān)死亡后，兩組全因死亡率無(wú)顯著差異。長(zhǎng)療程對(duì)全因死亡率的影響需要進(jìn)一步證實(shí)；(2)如DAPT、PEGAGUS等研究均排除了出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，并非所有患者都能耐受長(zhǎng)療程[23,25]；(3)大多數(shù)研究使用的DAPT方案都是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，新一代P2Y12受體抑制劑在長(zhǎng)療程DAPT中結(jié)果如何尚需更多臨床證據(jù)；(4)DAPT研究[23]納入了相當(dāng)比例置入紫杉醇洗脫支架[第一代藥物洗脫支架(DES)]的患者(占27%)，而出現(xiàn)支架內(nèi)血栓者有57%為使用該支架患者。而二代DES比一代更為有效,支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更低。長(zhǎng)療程的益處可能更多不局限于降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，而在于對(duì)已有粥樣斑塊或內(nèi)皮損傷冠狀動(dòng)脈的保護(hù)，DAPT研究中延長(zhǎng)療程降低心肌梗死發(fā)生率這一結(jié)果就顯得非常有意義。

綜上所述，對(duì)于DAPT最佳時(shí)限目前尚無(wú)統(tǒng)一答案。2014年ESC血運(yùn)重建指南推薦：對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者行PCI者，金屬裸支架置入術(shù)后DAPT應(yīng)至少持續(xù)1個(gè)月(ⅠA)； DES置入術(shù)后DAPT應(yīng)持續(xù)6個(gè)月(ⅠB)；出血高?；颊逥ES置入術(shù)后可考慮短期(<6個(gè)月)DAPT(Ⅱb，A)；缺血高危而出血低?；颊叩腄APT應(yīng)超過(guò)6個(gè)月(Ⅱb，C)。對(duì)于NSTE-ACS和STEMI患者，指南均推薦：阿司匹林基礎(chǔ)上加用P2Y12受體抑制劑并維持超過(guò)12個(gè)月(ⅠA)[9,10,16]，2015 ESC NSTE-ACS指南[27]推薦：出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，DES置入術(shù)后，可考慮應(yīng)用P2Y12受體抑制劑3～6個(gè)月治療。在仔細(xì)評(píng)估患者的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮在阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用P2Y12受體抑制劑治療超過(guò)1年(Ⅱb)。

5 停藥方式及患者依從性對(duì)預(yù)后的影響

延長(zhǎng)DAPT療程可能帶來(lái)出血風(fēng)險(xiǎn)，但不恰當(dāng)停用DAPT，也將使缺血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

PARIS研究[28]為多中心觀察性研究，評(píng)價(jià)PCI 術(shù)后停用DAPT與不良事件之間的關(guān)系。對(duì)5 031例PCI患者隨訪24個(gè)月，有57.3%停用DAPT。依據(jù)停藥原因分為三種類(lèi)型：(1)終止治療(discontinuation)：基于醫(yī)生建議不再需要治療而終止者占40.8%；(2)中斷治療(interruption)：因手術(shù)等原因中斷治療者(中斷14 d后重新使用DAPT)占10.5%，(3)中止治療(disruption)：因出血或依從性差而中止治療者占14.4%。其中第三類(lèi)中止治療的患者多為老年人，大多無(wú)既往心肌梗死史、冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)史或糖尿病史，大多吸煙或同時(shí)口服抗凝藥。

該研究發(fā)現(xiàn)：(1)結(jié)束DAPT的原因影響MACE的發(fā)生率，與正接受DAPT的患者相比，中斷治療者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)為1.41倍(P=0.10)，中止治療者為1.5倍(P=0.004)。(2)中止DAPT后MACE風(fēng)險(xiǎn)7 d內(nèi)最高，隨時(shí)間推移而降低，且與支架類(lèi)型無(wú)關(guān)；停用7 d內(nèi)、8～30 d和30 d后的MACE風(fēng)險(xiǎn)分別為正接受DAPT患者的7.04倍、2.17倍和1.3倍。(3)暫時(shí)中斷DAPT并不增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)(P=0.664)，而中止治療者支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加了1.58倍(P=0.013)，中止治療后7 d內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)更是超過(guò)15.94倍(P<0.000 1)。(4)74%的MACE發(fā)生在患者接受DAPT時(shí)，而非停用DAPT后；而發(fā)生支架內(nèi)血栓的71例患者中有57例是在接受DAPT時(shí)發(fā)生。與正接受DAPT的患者相比，遵醫(yī)囑終止DAPT的患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)反而更低(P=0.004)；由此可見(jiàn)，在新一代支架應(yīng)用及PCI技術(shù)極大提高的背景下，停用DAPT對(duì)MACE的總體影響有限。

PARIS研究表明，停用DAPT方式的不同對(duì)PCI術(shù)后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響有很大的區(qū)別。遺憾的是，各種調(diào)查發(fā)現(xiàn)ACS患者對(duì)二級(jí)預(yù)防藥物的依從性在40%～75%[29]。提高患者依從性有助于改善臨床結(jié)局。

6 總結(jié)

新型口服抗血小板藥物在ACS治療中顯示出較大優(yōu)勢(shì)。與氯吡格雷相比，普拉格雷顯著降低嚴(yán)重缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，但增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)，既往存在支架內(nèi)血栓、未受保護(hù)的左主干支架或復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變等缺血風(fēng)險(xiǎn)較高而出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可能獲益更多。避免普拉格雷預(yù)治療，而在PCI圍手術(shù)期使用可減少出血事件。相比之下，替格瑞洛降低缺血風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率，不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于STEMI-PCI患者，血栓風(fēng)險(xiǎn)較高(如血栓負(fù)荷較重、TIMI血流慢、長(zhǎng)支架置入、合并糖尿病、慢性腎臟病等高危因素)、基線肌鈣蛋白陽(yáng)性或合并復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變的中高危NSTE-ACS患者以及既往氯吡格雷治療失敗的患者都是較好選擇。替格瑞洛預(yù)治療降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，但缺乏生存和MACE獲益的證據(jù)。同時(shí)，替格瑞洛半衰期短，需每天服用2次，且可能引起呼吸困難、頭痛等不良反應(yīng)，可能對(duì)患者依從性造成影響。對(duì)DAPT療程的選擇應(yīng)權(quán)衡缺血獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)，新型抗血小板藥物在DAPT長(zhǎng)療程中的表現(xiàn)尚需更多證據(jù)。提高患者的依從性能確保療效，改善預(yù)后。

[1] Bueno H,Sinnaeve P,Annemans L,et al.Opportunities for improvement in anti-thrombotic therapy and other strategies for the management of acute coronary syndromes:insights from EPICOR,an international study of current practice patterns[J].Eur Heart J Acute Cardiovasc Care,2015,5(1):3-12.

[2] Yong H,Lee SWL,Sawhney JPS,et al.Two-year outcomes post-discharge in Asian patients with acute coronary syndrome(ACS):findings from the EPICOR Asia Study[J].J Am Coll Cardiol,2015,65(10_S):A30.

[3] Chin CT,Lee SWL,Sawhney JPS,et al.Characteristics and outcomes of medically managed patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:insights from the multinational EPICOR Asia Study[J].J Am Coll Cardiol,2015,65(10_S):A29.

[4] Chen Z,Jiang L,Chen Y,et al.Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction:randomised placebo-controlled trial[J].Lancet,2005,366(9497):1607-1621.

[5] Sabatine MS,Cannon CP,Gibson CM,et al.Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation[J].N Engl J Med,2005,352(12):1179-1189.

[6] Steg PG,James S,Harrington RA,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention:A Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)trial subgroup analysis[J].Circulation,2010,122(21):2131-2141.

[7] Montalescot G,Wiviott SD,Braunwald E,et al.Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38):double-blind,randomised controlled trial[J].Lancet,2009,373(9665):723-731.

[8] Tang XF,Fan JY,Meng J,et al.Impact of new oral or intravenous P2Y12 inhibitors and clopidogrel on major ischemic and bleeding events in patients with coronary artery disease:a meta-analysis of randomized trials[J].Atherosclerosis,2014,233(2):568-578.

[9] O’Gara PT,Kushner FG,Ascheim DD,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(4):e78-140.

[10] Windecker S,Kolh P,Alfonso F,et al.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization:The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology(ESC)and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery(EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions(EAPCI)[J].Eur Heart J,2014,35(37):2541-2619.

[11] Mehta SR,Bassand JP,Chrolavicius S,et al.Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2010,363(10):930-942.

[12] Lindholm D,Varenhorst C,Cannon CP,et al.Ticagrelor vs.clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization:results from the PLATO trial[J].Eur Heart J,2014,35(31):2083-2093.

[13] Wiviott SD,Braunwald E,McCabe CH,et al.Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndrome[J].N Engl J Med,2007,357(20):2001-2015.

[14] Roe MT,Armstrong PW,Fox KA,et al.Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization[J].N Engl J Med,2012,367(14):1297-1309.

[15] Bavishi C,Panwar S,Messerli FH,et al.Meta-analysis of comparison of the newer oral P2Y12 inhibitors (prasugrel or ticagrelor)to clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome[J].Am J Cardiol,2015,116(5):809-817.

[16] Amsterdam EA,Wenger NK,Brindis RG,et al.2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(24):e139-228.

[17] Mehta SR,Yusuf S,Peters RJG,et al.Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the PCI-CURE study[J].Lancet,2001,358(9281):527-533.

[18] Steinhubl SR,Berger PB,Mann Ⅲ JT,et al.Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial[J].JAMA,2002,288(19):2411-2420.

[19] Bellemain-Appaix A,O’Connor SA,Silvain J,et al.Association of clopidogrel pretreatment with mortality,cardiovascular events,and major bleeding among patients undergoing percutaneous coronary intervention:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2012,308(23):2507-2516.

[20] Bellemain-Appaix A,Kerneis M,O’Connor SA,et al.Reappraisal of thienopyridine pretreatment in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome:a systematic review and meta-analysis[J].BMJ,2014,349:g6269.

[21] Montalescot G,Bolognese L,Dudek D,et al.Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2013,369(11):999-1010.

[22] Montalescot G,van’t Hof AW,Lapostolle F,et al.Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction[J].N Engl J Med,2014,371(24):2339.

[23] Mauri L,Kereiakes DJ,Yeh RW,et al.Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents[J].N Engl J Med,2014,371(23):2155-2166.

[24] Cassese S,Byrne RA,Ndrepepa G,et al.Prolonged dual antiplatelet therapy after drug-eluting stenting:meta-analysis of randomized trials[J].Clin Res Cardiol,2015,104(10):887-901.

[25] Bonaca MP,Bhatt DL,Cohen M,et al.Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J].N Engl J Med,2015,372(19):1791-800.

[26] Bonaca MP,Bhatt DL,Steg PG,et al.Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior myocardial infarction:insights from PEGASUS-TIMI 54[J].Eur Heart J,2016,37(14):1133-1142.

[27] Roffi M,Patrono C,Collet JP,et al.2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Eur Heart J,2016,37(3):267-315.

[28] Mehran R,Baber U,Steg PG,et al.Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary intervention(PARIS):2 year results from a prospective observational study[J].Lancet,2013,382(9906):1714-1722.

[29] Cheng K,Ingram N,Keenan J,et al.Evidence of poor adherence to secondary prevention after acute coronary syndromes:possible remedies through the application of new technologies[J].Open Heart,2015,2(1):e000166.

Updates of Oral Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome

CHEN Yan,YUAN Jinqing

(DepartmentofCardiology,CardiovascularInstituteandFuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100037,China)

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2011BAI11B07)；國(guó)家自然科學(xué)基金(81470486)

陳艷(1986—),住院醫(yī)師，博士，主要從事心血管內(nèi)科研究。Email:chen-yan04@163.com

袁晉青(1962—),主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士，主要從事心血管內(nèi)科研究。Email:jqyuan29007@sina.com

2016-02-17