補體系統(tǒng)活化對糖尿病腎病的影響及中醫(yī)藥干預(yù)作用

唐佩華，樊少儀，陳博南，黃超原，陳剛毅

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

補體系統(tǒng)活化對糖尿病腎病的影響及中醫(yī)藥干預(yù)作用

唐佩華1，樊少儀1，陳博南1，黃超原1，陳剛毅2

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

糖尿病腎?。谎a體系統(tǒng)；中醫(yī)藥干預(yù)；綜述

糖尿病腎病(DN)逐漸成為慢性腎衰竭的主要原因，其日漸上升的發(fā)病率對社會醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)和國家衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生重大影響。調(diào)查顯示，亞洲人群2型糖尿病患者中有58.6%的患者進(jìn)展為臨床蛋白尿并出現(xiàn)腎功能損害[1]。雖然近年有許多對DN發(fā)病機(jī)制的研究，但其機(jī)制尚未能完全闡明，其中，補體系統(tǒng)的作用在腎臟疾病中得到重視。隨著研究的進(jìn)展，補體系統(tǒng)在DN中的作用逐步被闡明。

1 補體系統(tǒng)與DN

補體系統(tǒng)是由補體及其調(diào)節(jié)因子和相關(guān)膜蛋白組成的機(jī)體免疫反應(yīng)系統(tǒng)?？捎山?jīng)典激活途徑、凝集素激活途徑及旁路激活途徑3條途徑被激活，從而產(chǎn)生溶細(xì)胞、清除免疫復(fù)合物、介導(dǎo)炎癥[2]等效應(yīng)。經(jīng)典途徑從補體(C)1q開始，依次激活C2、C3，最終形成膜攻擊復(fù)合物(MAC)；旁路途徑由直接激活C3開始[3]；甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)途徑是通過MBL與甘露聚糖、N-乙酰葡萄糖胺等糖蛋白結(jié)合，對內(nèi)皮糖基化起作用，并導(dǎo)致補體激活和組織損傷[4～5]，MBL與其相關(guān)的絲氨酸蛋白激酶MASP-1和MASP-2形成復(fù)合物，通過水解C4、C2后形成C3轉(zhuǎn)換酶，后者進(jìn)一步酶解C3，形成C5轉(zhuǎn)化酶，C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5，形成由C5b-9組成的末端效應(yīng)產(chǎn)物即膜攻擊復(fù)合物(MAC)[6]。MAC可導(dǎo)致細(xì)胞穿孔壞死，且可插入細(xì)胞膜，激活一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和凋亡[7]。此外，補體調(diào)節(jié)蛋白在防御免疫介導(dǎo)的腎臟損傷中起重要作用[3]。其中，MBL途徑補體激活可能與DN的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)[8]。

補體系統(tǒng)參與DN的發(fā)生發(fā)展。正常情況下，補體成分以無活性狀態(tài)存在于血液和組織液中。補體過度活化是多種腎小球疾病的發(fā)病機(jī)制之一[9]。在糖尿病患者血管、腎臟、視網(wǎng)膜等組織器官中，補體活化的終末產(chǎn)物C5b-9廣泛沉積[10～13]。研究顯示，DN患者機(jī)體內(nèi)MBL水平與微量白蛋白尿之間存在密切的關(guān)系[14]，可能與糖基化的改變可鈍化細(xì)胞表面重要的補體調(diào)節(jié)蛋白，導(dǎo)致了MBL在腎臟的不適當(dāng)沉積和激活有關(guān)。由此可知，補體系統(tǒng)參與了DN的發(fā)生發(fā)展。

C3對DN的作用機(jī)制明確。血清中補體C3的含量最高，且補體激活的3條途徑均要通過活化C3。研究顯示，在DN的動物模型中，C3膜攻擊單位廣泛沉積在腎小球基底膜、腎小球系膜和腎小管毛細(xì)血管壁中[15]，提示，補體系統(tǒng)C3是參與DN發(fā)生發(fā)展的重要因素，其機(jī)制與C3a的化學(xué)趨化作用有關(guān)。補體活化時產(chǎn)生的片段導(dǎo)致炎癥細(xì)胞聚集并釋放補體C3a，C3a可刺激肥大細(xì)胞釋放組胺和其他活性物質(zhì)[16]，引起血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管壁通透性增加、平滑肌收縮等效應(yīng)，從而導(dǎo)致腎臟病理損傷。特異性拮抗C3aR可以減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)和組織損傷[17]。

CD59是重要的補體調(diào)節(jié)蛋白，參與調(diào)控補體的激活機(jī)制，對DN的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。CD59對細(xì)胞膜的攻擊破壞：CD59分子是以糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨著于細(xì)胞膜表面的糖蛋白，能抑制C9與C5b-8結(jié)合，干擾MAC的形成，保護(hù)宿主細(xì)胞免受補體的攻擊[18]。有研究表明，人CD59發(fā)生突變后容易導(dǎo)致糖化失活，膜保護(hù)作用下降，從而引起DN的發(fā)生發(fā)展[19]。CD59抗補體攻擊的保護(hù)作用：CD59屬于膜結(jié)合補體調(diào)節(jié)蛋白，3種腎小球細(xì)胞(上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、膜細(xì)胞)均可表達(dá)CD59，被抗體中和后，補體介導(dǎo)的溶解作用易感性增加[20]。在體條件下CD59在腎小球受到補體攻擊時具有重要的保護(hù)作用。

補體介導(dǎo)的溶解作用主要針對病原體(細(xì)菌、病毒)以及受感染的細(xì)胞，通過一系列級聯(lián)酶促反應(yīng)，導(dǎo)致補體C9錨定在被攻擊細(xì)胞的細(xì)胞膜表面即C5b－9n，形成MAC。CD59是膜結(jié)合性補體調(diào)節(jié)蛋白中唯一作用于補體系統(tǒng)激活中末階段的抑制性蛋白[21]。研究表明，正常腎組織無或有極少量的C5b-9，C5b-9水平與組織病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，糖化CD59形成使補體介導(dǎo)的溶解作用增強(qiáng)[22]。

2 中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀

由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DN具有一定的局限性，中醫(yī)藥治療日益受到患者的關(guān)注與信任，越來越多的患者求助于中醫(yī)藥治療。近年來進(jìn)行的諸多臨床試驗也為臨床用藥和科學(xué)研究提供了大量的證據(jù)。但目前暫無通過調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)影響DN進(jìn)展的藥物研究。通過綜述中藥對補體系統(tǒng)的影響，有望為DN的臨床用藥提供借鑒依據(jù)。

2.1 單味中藥 黃芪廣泛應(yīng)用于糖尿病及腎臟疾病治療，據(jù)統(tǒng)計，在常用的518個中醫(yī)治療糖尿病的處方中黃芪使用頻率最高[23]，研究表明，黃芪可提高補體介導(dǎo)的免疫復(fù)合物溶解能力及C3水平[24]。在腫瘤與自然免疫調(diào)節(jié)作用的研究中表明，大黃有降低血清補體總活性的作用，可抑制補體系統(tǒng)的活化，減少組織的損傷，表明疾病發(fā)展與大黃作用后補體活性的變化有關(guān)，但具體的作用機(jī)理尚未明確[25]。在中藥杜仲對補體系統(tǒng)的研究中，發(fā)現(xiàn)杜仲樹皮部位可以抑制補體經(jīng)典激活途徑達(dá)到抑制補體溶血作用。其抑制補體溶血的作用位點可能位于補體系統(tǒng)C3、C4段上[26]，對于DN患者可能有減緩血管并發(fā)癥的作用。

2.2 單味中藥提取物 雷公藤多苷有獨特的抗炎及免疫抑制作用[27]，目前已廣泛用于多種腎臟疾病，可有效減少蛋白尿的排出。吳勝斌[28]認(rèn)為，雷公藤多甙具有抑制補體生成、活化及細(xì)胞表面黏附分子合成等作用，從而減輕DN的腎組織病變，阻止腎間質(zhì)纖維細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)積聚。苷類化合物主要通過影響特異性免疫系統(tǒng)和產(chǎn)生非特異性免疫功能兩方面影響機(jī)體內(nèi)補體的活性[29]。付麗娜等[30]通過溶血試驗對白茅根進(jìn)行抗補體活性測驗，發(fā)現(xiàn)β－谷甾醇、反式對羥基桂皮酸、5-羥甲基糠醛對經(jīng)典途徑的補體激活具有抑制作用。汪秀等[31]檢測白蘞提取物的抗補體和抗菌活性，發(fā)現(xiàn)白蘞正丁醇萃取物具有較好的抗補體和抗菌作用。

2.3 中藥復(fù)方 沈莉等[32]在復(fù)方芍根口服液修復(fù)放射性食管炎免疫功能損傷的實驗研究中，發(fā)現(xiàn)復(fù)方芍根口服液大劑量可提高大鼠血清中補體C3的含量。其余針對腎臟疾病補體系統(tǒng)調(diào)節(jié)的中藥復(fù)方研究甚少，需要進(jìn)一步的觀察和研究。

綜上所述，補體系統(tǒng)活化對DN的進(jìn)展起重要作用。如果其作用機(jī)制能得到更多的實驗及臨床驗證，并在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，充分利用現(xiàn)代科技，闡明中醫(yī)藥治療對DN條件下補體系統(tǒng)的影響，中醫(yī)藥治療DN的研究可望取得新的進(jìn)展。

[1]AYT Wu，Kong NCT，De Leon F，et al．An alarmingly high prevalence of diabetic nephropathy in Asian type 2 diabetic patients the Micro Albuminuria Prevalence(MAP)Study[J]．Diabetologia，2005，48(1)：17-26.

[2]Carroll MC．The complement system in regulation of adaptive immunity[J]．Nature Immunology，2004，5 (10)：981-986.

[3]蘇震．補體調(diào)節(jié)蛋白和腎臟疾病[J]．國外醫(yī)學(xué)：泌尿系統(tǒng)分冊，1999，19(5)：209-212.

[4]Vorup-Jensen T，Jensenius JC，Thiel S．MASP-2，the C3convertase generating protease of the MBL Lectin complement-activating pathway[J]．Immunobiology，1998，199(2)：348-357．

[5]Niculescu F，Rus H．The role of complement activation inatherosclerosis[J]．Immunol Res，2004，30(1)：73-80．

[6]Niculescu F，Rus H．Mechanisms of signal transduction activated by sub lytic assembly of terminal complement complexes onnucleated cells[J]．Immunol Res，2001，24(2)：191-199．

[7]Turner MW．The role of mannose binding lectin in health and disease[J]．MolImmunol，2003，40(7)：423-429.

[8]武曉慧，唐蕊，黃頌敏，等．MBL途徑補體激活與糖尿病腎病進(jìn)展的相關(guān)性研究[J]．西部醫(yī)學(xué)，2012，7(24)：1260-1262．

[9]Ehrnthaller C，Ignatius A，Gebhard F，et al．New insights of an old defense system：structure，function，and clinical relevance of the complement system[J]．MolMed，2011，17：317-329．

[10]Uesugi N，Sakata N，Nangaku M，et al．Possible mechanism for medial smooth muscle cell injury in diabetic nephropathy： Glycoxidation-mediated local complement activation[J]．Am J Kidney Dis，2004，44：224-238．

[11]Qin X，Goldfine A，Krumrei N，et al．Glycation inactivation of the complement Regulatory protein CD59：A possible role of the pathogenesis of the vascular complications of human diabetes[J]．Diabetes，2004，53：2653-2661．

[12]Zhang J，Gerhardinger C，Lorenzi M．Early complement activation and decreased levels of glycosylphosphatidy linositol-anchored complement inhibitors in human and experimental diabetic retinopathy[J]．Diabetes，2002，51：3499-3504．

[13]Gerl VB，Bohl J，Pitz S，et al．Extensive deposits of complement C3d and C5b-9Inthechorio capillaries of eyes of patients with diabetic retinopathy[J]．Invest OphthalMolVis Sci，2002，43：1104-1108．

[14]HovindP， HansenTK， Tarnow L， etal．Mannose-Binding Lectin as a Predictor of Microal buminuria in Type 1 Diabetes An Inception Cohort Study[J]．Diabetes，2005，54(5)：1523-1527．

[15]Rosoklija GB，Dwork AJ，Younger DS，et al．Local activation of the complement system in endoneurial microvessels of diabetic neuropathy[J]．Acta Nenropathol (Berl)，2000，99：55-62．

[16]Peng Q，Li K，Smyth LA，et al．C3a and C5a promote renal ischemia-reperfusion injury[J]．Journal of the American Society of Nephrology，2012，23(9)：1474-1485．

[17]Peng Q，Li K，Sacks SH，et al．The role of anaphylatoxins C3a and C5a in regulating innate and adaptive immune responses[J]．Inflammation&Allergy-Drug Targets(Formerly Current Drug Targets-Inflammation& Allergy)，2009，8(3)：236-246．

[18]Asghar S．Membrane regulators of complement activation and the iraberrant expression in disease[J]．Lab Invest，1995，72：254．

[19]張麗．突變?nèi)薈D59基因在真核細(xì)胞中的表達(dá)活性研究[D]．青島：青島大學(xué)，2004．

[20]洪新如，陳新民．補體調(diào)節(jié)蛋白及其在腎臟疾病中的應(yīng)用[J]．國外醫(yī)學(xué)：泌尿系統(tǒng)分冊，2002，22(2)：105-107.

[21]Ricklin D，Hajishengallis G，Yang K， et al．Complement：a key system for immune surveillance and homeostasis[J]．Nat Immunol，2010，11(9)：785-797.

[22]馬西文．2型糖尿病患者補體調(diào)節(jié)蛋白CD55、CD59水平的變化及其意義[J]．中國糖尿病雜志，2007，15(12)：740-741

[23]余凌，李驚子，王海燕．黃芪、當(dāng)歸在腎臟疾病中的應(yīng)用及其機(jī)制研究進(jìn)展[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，133(2)：412-419．

[24]徐紅薇，許蔓芬，王麗群，等．黃芪對免疫功能低下小鼠補體功能影響的實驗研究[J]．免疫學(xué)雜志，1992，8 (2)：141

[25]孫麗霞．中藥大黃抗腫瘤和自然免疫調(diào)節(jié)作用的試驗研究[D]．石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2005．

[26]周捷，章蘊毅，張建文，等．中藥杜仲對補體系統(tǒng)的作用[J]．復(fù)旦學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2006，33(1)：101-106．

[27]Dan H，Peng RX，Ao Y，et al．Segment-specific proximal tubule injury in tripterygium glycosides intoxicated rats[J]．J Bicvhem Mol Toxicol，2008，22 (6)：66-70．

[28]吳勝斌，曹振東，張薇，等．雷公藤多甙結(jié)合纈沙坦治療大量蛋白尿糖尿病腎病臨床觀察[J]．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(4)：394-395．

[29]謝予明，李陽，孫曉迪，等．中藥活性成分抑制補體系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J]．中國醫(yī)學(xué)導(dǎo)報，2013，10(33)：28-31.

[30]付麗娜，陳蘭英，劉榮華，等．白茅根的化學(xué)成分及其抗補體活性[J]．中藥材，2010(12)：73-75．

[31]汪秀，朱紅薇，朱長俊，等．白蘞提取物抗補體和抗菌活性研究[J]．嘉興學(xué)院學(xué)報，2011，23(5)：1-4．

[32]沈莉，單保恩，張莉，等．復(fù)方芍根口服液修復(fù)放射性食管炎免疫功能損傷的實驗研究[J]．中國輻射衛(wèi)生，2007，16(2)：137-139．

（責(zé)任編輯：駱歡歡）

R587.2

A

0256-7415（2016）03-0211-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.03.084

2015-06-19

廣州中醫(yī)藥大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目（201410572030）

唐佩華（1993-），女，本科生。

陳剛毅，E-mail：13763391386@126.com。