經(jīng) 慧, 宋晶園綜述, 鄭駿年,2△審校

(1.徐州醫(yī)學院腫瘤防治研究所， 江蘇 徐州 221002；2.徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤中心 江蘇省協(xié)同創(chuàng)新中心， 江蘇 徐州 221002)

腫瘤療效影像學評價標準進展*

經(jīng) 慧1, 宋晶園1綜述, 鄭駿年1,2△審校

(1.徐州醫(yī)學院腫瘤防治研究所， 江蘇 徐州 221002；2.徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤中心 江蘇省協(xié)同創(chuàng)新中心， 江蘇 徐州 221002)

在過去的30年里，出現(xiàn)了許多依賴于影像學的腫瘤療效評價標準。隨著治療手段的多樣化及影像學技術的發(fā)展，新的評價標準不斷產(chǎn)生。本文將對WHO標準、RECIST標準以及腫瘤靶向治療評價標準進行綜述，并比較它們的區(qū)別及闡明各自優(yōu)勢。

腫瘤； 療效評價； 影像學

惡性腫瘤患者接受治療后，對病灶緩解程度的評價至關重要，在過去的30年里，為了得到客觀的療效評價，出現(xiàn)了許多依賴于影像學的評價標準。1978年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)首次制定了雙徑測量腫瘤大小的療效評價標準。2000年國際著名專家工作組推出了“實體瘤療效評價標準”(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)，并于2009年修訂為RECIST 1.1版。WHO和RECIST標準在細胞毒性化療藥物應用的時代迅速發(fā)展并廣泛應用。然而僅用腫瘤大小評判療效具有一定的局限性，尤其是對胃腸間質瘤、肝細胞癌等特殊腫瘤的療效評價。近年來，WHO和RECIST標準也不斷地被修訂，通過把瘤體大小、形態(tài)學以及代謝特點結合起來評價療效以彌補傳統(tǒng)標準的不足。

1 WHO標準

1981年，WHO第一次頒布了評價腫瘤治療療效的標準[1]。WHO標準介紹了評估腫瘤負荷的方法即測量腫瘤直徑之和(腫瘤最長的直徑和垂直于該線的最長徑之和，sum of the products of diameters， SPD)，并提出在治療過程中通過測量SPD值變化確定療效。變化分為四組a.完全緩解；b.部分緩解；c.疾病進展；d.疾病穩(wěn)定[2](表1)。

表1 WHO, RECIST1.1, Choi, mRECIST, PERCIST及IrRC評價標準比較[3]

(IrRC: Immune-related Response Criteria免疫相關反應標準; CR完全緩解；PR部分緩解；PD疾病進展；SD疾病穩(wěn)定)

最初的WHO標準沒有明確應測量的病灶數(shù)，最小需要測量的病灶大小以及病灶的分級。并且，腫瘤大小輕微的改變或是因為測量誤差會讓人們誤以為腫瘤進展，例如病灶每一個測量尺寸增加12%就會導致腫瘤大小增加25%。

2 RECIST 1.0

2000年，美國國立癌癥研究所(NCI)、加拿大國立癌癥研究所(NCIC)和歐洲癌癥研究與治療協(xié)會(EORTC)提出新的RECIST標準。RECIST 1.0主要根據(jù)對569位患者回顧性測量獲得數(shù)據(jù)制定。RECIST 1.0的特點主要包括定義最小測量病灶值，只使用一個測量尺寸即最長徑，涉及螺旋CT成像技術。進展期疾病定義更改為出現(xiàn)新的病灶或者最長徑之和增加20%以上，且出現(xiàn)可疑病灶即可診斷為疾病進展。文獻報道，該標準使用CT容積測量在預測腫瘤患者總生存率方面具有優(yōu)勢[4]。

3 RECIST 1.1

考慮到RECIST1.0未闡明淋巴結的評估方法和新圖像技術多層螺旋CT、MRI的應用，2009年RECIST合作組織重新修訂了RECIST[5]。RECIST1.1是基于6 500例患者大數(shù)據(jù)分析得到的結果。表2比較了WHO、RECIST1.0、RESIST1.1的異同。RECIST1.1推薦使用CT或者MRI測量軟組織組成來評估融骨或混合型骨骼病灶。所有病灶都應計算亞致死損傷作為基線。這個基線值可在以后的測量時間點用于腫瘤的客觀評估。

表2 WHO、RECIST1.0、RESIST1.1標準的不同

(SLD: sum of the longest diameters最長徑之和)

RECIST 1.1對評估疾病穩(wěn)定、腫瘤進展、疾病進展時間有益?；颊叩淖罴询熜гu價將依賴于靶和非靶病灶的發(fā)現(xiàn)，也將考慮新病灶的出現(xiàn)。例如，患者在第一次評估為部分緩解，在接下來治療后第二次評估為疾病穩(wěn)定，如果在接下來的研究中出現(xiàn)新的病灶，就被認定為疾病部分緩解。RECIST 1.1對不可測量病灶也進行了說明，最大徑小于可測量病灶規(guī)定的大小(即常規(guī)技術測量<20mm，螺旋CT<10mm)、骨病灶、膀胱膽囊病灶、腦脊膜病灶、胸、腹腔/心包/盆腔積液、炎性乳腺癌等都認為是不可測量病灶。近期有文獻報道，對于進展期或已發(fā)生轉移的使用靶向藥物治療的肺癌患者以及使用血管內皮生長因子靶向藥的腎透明細胞癌患者，RECIST1.0與RECIST1.1評價結果具有高度的一致性[6-7]。

4 靶向治療的腫瘤療效評價

靶向治療是使用特異性藥物，通過影響腫瘤細胞相關特殊分子，導致細胞凋亡或阻斷細胞增殖來抑制腫瘤生長轉移。其機制與傳統(tǒng)化療藥有明顯不同。因此，傳統(tǒng)解剖學大小為基礎的標準不適宜用于靶向藥物治療效果的評價，二者評價標準應該是不同的[8]。

4.1 惡性淋巴瘤Cheson標準

淋巴瘤由于其疾病特殊的復雜性，腫瘤大小基礎測量不能準確反映疾病狀況，因此有其獨自的評價標準[9]。1997年Cheson標準首次公開，2007年又重新修訂[10]。修訂版引入了PET-CT掃描檢查并取消了完全緩解/不確定(CRu)的概念。PET利用18F脫氧葡萄糖(FDG: 2-[fluorine 18]fluoro-2-deoxy-D-glucose)進行功能顯像，已成為淋巴瘤分期、治療后再分期以及評價療效的有效手段[11]。為了保證腫瘤測量的一致，修訂版推薦使用6個最大淋巴結或結節(jié)狀腫塊的SPD，這些淋巴結必須要有清晰可測量的雙徑，盡可能來自身體不同部位，如果縱隔或腹膜后淋巴結陽性，評價過程中必須要包括這些淋巴結。在治療中或治療結束時出現(xiàn)任何徑線超過1.5 cm的新病灶，即使其他病灶縮小都認為是疾病復發(fā)或進展(表3)。在淋巴瘤的療效評價過程中要特別注意，通常在化療3個周期以及全部化療結束以后4周進行一次療效評價，最遲不晚于治療結束后兩月。對于淋巴瘤的療效評價檢查除了影像學(CT、PET)結果還應包括臨床檢查以及骨髓活檢[12]。

表3 Cheson標準療效定義

4.2 Choi評價標準

2007年美國M.D.Anderson癌癥中心提出Choi標準，該標準以腫瘤密度和大小變化作為療效判斷指標(詳見表1)。在使用伊馬替尼治療胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)過程中腫瘤體積通常減小，但腫瘤大小變化不能很好說明療效[13]。有時內出血、壞死、粘液樣變等繼發(fā)效應會導致腫瘤體積增大。在GIST患者中治療有效最突出的變化是瘤塊內腫瘤密度的明顯降低，瘤內血管數(shù)減少，但RECIST不能反映腫瘤密度的變化。Choi評價標準認為對于GIST，腫瘤密度的變化可以作為評價伊馬替尼治療后的另一指標。PET對于發(fā)現(xiàn)早期改變更為敏感且對預測伊馬替尼治療GIST的療效有益。且Choi標準更適宜評價接受索拉菲尼治療的進展期肝癌[14]。Thian等[15]發(fā)現(xiàn)與RECIST標準相比，使用Choi標準評價使用舒尼替尼治療后的轉移性腎細胞癌患者的療效與臨床結果有高度的一致性。Choi等[13]報道通過螺旋增強CT、FDG-PET檢查對伊馬替尼治療前和治療2個月后的173個病灶進行評估。腫瘤密度由 CT檢測的衰減系數(shù)來確定，采用Hu單位。發(fā)現(xiàn)伊馬替尼治療2周后CT檢測中Hu的下降與PET的SUVmax (standardized uptake value，SUV)下降具有很好的一致性，提示前者可作為伊馬替尼早期療效的判斷指標。然而采用RECIST標準，75%的患者僅達到SD，但實際上有70%的患者PET的SUVmax下降的水平達到99%。Choi等[16]還證實了CT可作為預后指標預測伊馬替尼對轉移性GIST生存期的影響。

4.3 修訂版RECIST

RECIST是通過腫瘤大小變化評價細胞毒性藥物的療效，但在晚期肝癌患者治療過程中因腫瘤血管減少和壞死的發(fā)生可能導致腫瘤體積增大，而腫物內部已無存活腫瘤，或很少存活腫瘤，因此該標準不能準確評價索拉非尼或介入的療效[16-17]。2009年，美國肝臟病研究協(xié)會(AASLD)針對肝癌療效評估做了修訂，發(fā)表了改良的實體瘤療效評價標準(mRECIST: modified RECIST)。mRECIST標準以“存活腫瘤”作為評估對象，能更客觀真實地評估療效。存活腫瘤定義是指在動態(tài)增強CT或MRI檢查中動脈期造影劑的攝取。以此定義為基礎，病灶動脈期強化消失代表完全有效(表1)。該標準著重提出，對原發(fā)性肝癌的評估要采用CT或 MRI動態(tài)增強，避開液化壞死區(qū)測量殘存腫瘤，結合測量解剖徑線的同時考慮腫瘤內部成分的改變。這一重大改進尤其是對肝癌TACE術后患者的療效評價，更為簡便客觀。

4.4 PERCIST評價標準

FDG攝取主要和細胞代謝有關，好的腫瘤治療反應可能沒有病灶縮小，而是新陳代謝降低，所以代謝反應比形態(tài)學標準更適合用于預測腫瘤治療療效[10-11]。PERCIST (PET response criteria in solid tumors)在2009年被提出，于2011年第一次公開使用[18]。該標準依賴PET技術對RECIST中評價困難的不可測量病灶，特別是對骨病灶、放療后改變及食管病變的評價提供了新標準。采用PERCIST進行療效評價需選取SUVmax最大處，勾畫1個直徑為1.2 cm的球體(入選病灶直徑均<1.2 cm)，以瘦體質量進行校正得出1cm3球體內的SULpeak，保證該處SULpeak>1.5倍肝血池SULmean+2SD。根據(jù)前后兩次PET/CT得出的SULpeak的變化值，將評價結果分為代謝完全緩解(CMR)，代謝部分緩解(PMR)，代謝穩(wěn)定(SMD)和疾病代謝進展(PMD)(表1)。有文獻報道在使用PERCIST標準時，與SUV、SUV based on LBMPE(LBMPE：lean body mass derived from a predictive equation預測方程預測的瘦體質量)相比，SUV based on LBMCT (LBMCT：CT-based lean body mass依據(jù)CT的瘦體質量) 可以更為精確地反映患者的腫瘤負荷情況[19]。

研究證明18F-FDG PET與腫瘤組織反應，其影像結果與接受靶向藥物治療的實體瘤患者生存期有著密切的關系[20-21]。Agrawal等[22]報道，43例腫瘤患者進行了節(jié)拍式化療，用RECIST 1.1及PERCIST分別進行療效評價，有32例(占74%)評價一致，11例(占26%)評價不同。節(jié)拍式化療時腫瘤有休眠狀態(tài)，因此用PERCIST評價療效更合適。Costelloe等[23]對比了RECIST與PERCIST對骨轉移的療效評價，認為PERCIST體現(xiàn)了功能影像的作用，可通過骨轉移活躍程度的變化評估療效，更有優(yōu)勢。

5 免疫相關評價標準

WHO和RECIST指南認為使用細胞毒藥物治療時，腫瘤體積增大或出現(xiàn)新的占位都代表腫瘤進展，從而導致原治療終止。Patel等[24]研究單克隆抗體ipilimumab治療黑色素瘤時發(fā)現(xiàn)，腫瘤炎癥導致疾病加重是ipilimumab治療的正常反應，而且出現(xiàn)新病灶并不能說明ipilimumab治療失敗。臨床經(jīng)驗證明在腫瘤負荷增加的同時，仍可出現(xiàn)完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定。因此，傳統(tǒng)的評價標準并不適宜來評價免疫治療效果[25]。國際免疫治療協(xié)會專家于2009年在《Clinical Cancer Research》雜志上提出了新的免疫相關療效標準，即IrRC[26]。IrRC采用SPD評價腫瘤大小，與WHO標準對每個病灶分別評價不同，IrRC以所有可測量指標病灶總的腫瘤負荷進行比較，腫瘤負荷定義為所有病灶SPD之和，包括新病灶的SPD(表1)。其中IrPD與IrCD、IrPR需要在兩個連續(xù)的時間點進行驗證。隨著生物治療在腫瘤治療中的地位越來越高，正確地評價其療效也顯得越來越重要。

6 展 望

影像學評價是腫瘤療效的傳統(tǒng)評價方法之一。隨著腫瘤治療的多樣性及影像學技術的發(fā)展，基于影像學的評價標準將會更加細化，更加客觀地反映腫瘤療效。然而，腫瘤治療的多樣性也要求我們在影像學評價的基礎上，發(fā)展更多的評價標準，如相關組織代謝指標，機體免疫狀態(tài)檢測等。各類評價標準的發(fā)展將會更加全面地反映治療效果，也將更有利于指導醫(yī)師對患者的進一步治療。

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2016- 03- 18

2016- 08- 02

*國家自然科學基金(81301806)；江蘇省博士后科研資助計劃(1501060A)；江蘇省研究生創(chuàng)新課題(SJLX15_0727)

經(jīng) 慧(1991-)，女，江蘇徐州人，在讀研究生，主要研究方向：腫瘤生物治療。

△鄭駿年，教授，E-mail：jnzheng@xzmc.edu.cn

R730.49

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.04.008