陳曉鋒 吳育龍 李秋元

[摘要] 目的 探討氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合埃索美拉唑治療難治性胃食管反流病的臨床療效。 方法 2012年9月～2014年12月，選擇60例難治性胃食管反流病患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組給予氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合埃索美拉唑治療，對(duì)照組給予埃索美拉唑治療，比較兩組的臨床療效。 結(jié)果 治療后，兩組的GERDQ、PSQI、HAMA、HAMD評(píng)分較治療前下降，但對(duì)照組治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組的GERDQ、PSQI、HAMA、HAMD評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P<0.01）。觀察組和對(duì)照組的總有效率分別為93.3%和63.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.285，P<0.05）。 結(jié)論 氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合埃索美拉唑治療難治性胃食管反流病，能夠顯著提高臨床療效。

[關(guān)鍵詞] 氟哌噻噸美利曲辛；埃索美拉唑；難治性胃食管反流病

[中圖分類號(hào)] R581.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）02（a）-0038-04

Clinical effect observation of flupenthixol and melitracen combined with esomeprazole in the treatment of refractory gastroesophageal reflux disease

CHEN Xiao-feng1 WU Yu-long2 LI Qiu-yuan1

1.Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College in Guangdong Province，Shantou 515041，China；2.Department of Gastroenterology，Shantou Chaonan Minsheng Hospital in Guangdong Province，Shantou 515144，China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of flupenthixol and melitracen combined with esomeprazole in the treatment of refractory gastroesophageal reflux disease. Methods From September 2012 to December 2014，60 patients with refractory gastroesophageal reflux disease were selected as research group，and they were randomly divided into observation group and control group，and there were 30 patients in each group.The observation group was given flupenthixol and melitracen combined with esomeprazole，and the control group was given esomeprazole alone.The clinical effect was compared between two groups. Results GERDQ，PSQI，HAMA and HAMD score in two groups after treatment was reduced respectively compared with that before treatment，but the difference was not statistically significant compared before and after treatment in the control group （P>0.05）.GERDQ，PSQI，HAMA and HAMD score in observation group after treatment was significantly lower than that in control group （P<0.01）.The total effective rate in observation group and control group was 93.3% and 63.3% respectively，and the difference was statistically significant （χ2=6.285，P<0.05）. Conclusion Flupenthixol and melitracen combined with esomeprazole in the treatment of refractory gastroesophageal reflux disease is able to significantly improve the clinical effect.

[Key words] Flupenthixol and melitracen；Esomeprazole；Refractory gastroesophageal reflux disease

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是消化內(nèi)科的常見疾病，其主要表現(xiàn)為胃灼熱、反流等癥狀，大部分患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)劑量的質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）治療后可取得較滿意的效果。然而，臨床上部分患者給予標(biāo)準(zhǔn)化PPIs治療4～8周，其反流癥狀仍持續(xù)存在，這類GERD稱為難治性GERD（rGERD）[1]。目前GERD的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。近年來的研究顯示，社會(huì)心理因素、精神因素在GERD的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用[2-3]。本研究采用氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合埃索美拉唑治療rGERD，取得了較好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年9月～2014年12月在我院消化內(nèi)科門診確診并同意接受治療的60例rGERD患者為研究對(duì)象。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①胃食管反流病自測量表（GERDQ量表）[4]評(píng)分≥8分；②經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化PPIs治療4～8周，效果欠佳，反流癥狀持續(xù)存在；③排除上消化道腫瘤、消化性潰瘍、腸易激綜合征、糜爛性十二指腸炎、重要臟器嚴(yán)重疾病、精神疾病等。60例患者，其中糜爛性食管炎（EE）18例，非糜爛性胃食管反流病（NERD）42例，男19例，女41例，年齡38～62歲，平均（50.4±8.1）歲，病程3個(gè)月～6年，平均（3.9±1.2）年。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組：男11例，女19例，平均年齡（51.0±7.8）歲，平均病程（3.7±1.1）年。對(duì)照組：男8例，女22例，平均年齡（49.4±7.5）歲，平均病程（4.1±1.3）年。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 治療方法

觀察組給予氟哌噻噸美利曲辛（丹麥靈北制藥有限公司；H20080175）聯(lián)合埃索美拉唑（阿斯利康制藥有限公司；H20046379）治療，對(duì)照組單純給予埃索美拉唑治療。用藥方法：氟哌噻噸美利曲辛10.5 mg，2次/d，早餐及午餐后服藥；埃索美拉唑鎂20 mg，2次/d，早、晚餐前服藥，療程為8周。兩組患者在整個(gè)治療過程中均不使用影響胃酸分泌及精神癥狀的藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

分別于治療前后采用GERDQ量表[4]、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）問卷[5]、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）分別評(píng)價(jià)患者的臨床癥狀、睡眠、焦慮、抑郁等情況。

GERDQ量表包括類別A、B、C三個(gè)評(píng)分。類別A評(píng)分包括胃灼熱及反流2個(gè)陽性癥狀，無癥狀評(píng)0分，近1周內(nèi)發(fā)作1天評(píng)1分，發(fā)作2～3 d評(píng)2分，>3 d評(píng)3分；類別B包括上腹痛及惡心2個(gè)陰性癥狀，無癥狀評(píng)3分，近1周內(nèi)發(fā)作1 d評(píng)2分，2～3 d評(píng)1分，>3 d評(píng)0分；類別C包括睡眠障礙、非處方藥用藥情況2個(gè)影響生活質(zhì)量的癥狀，近1周內(nèi)無癥狀評(píng)0分，1 d評(píng)1分，2～3 d評(píng)2分，>3 d評(píng)3分，總分為A+B+C。

PSQI問卷用于評(píng)定患者近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量。該問卷由19個(gè)自評(píng)和5個(gè)他評(píng)項(xiàng)目組成，并構(gòu)成7項(xiàng)成分：①睡眠質(zhì)量；②入睡時(shí)間；③睡眠時(shí)間；④睡眠效率；⑤睡眠障礙；⑥催眠藥物；⑦日間功能障礙。每個(gè)成分按0～3等級(jí)計(jì)分，累計(jì)各成分評(píng)分為PSQI總分。總分范圍為0～21分，總分≥8分，代表存在睡眠紊亂，分值越高，表示睡眠質(zhì)量越差。該問卷由GERD患者自行填寫，患者在答卷前須清楚每個(gè)問題的準(zhǔn)確含義，再作出獨(dú)立的自我評(píng)定，整個(gè)問卷需在5～10 min內(nèi)完成。

HAMA包括14個(gè)項(xiàng)目，所有項(xiàng)目采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法，各級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)：無癥狀為0分；輕為1分；中等為2分；重為3分；極重為4分。HAMD包括14個(gè)項(xiàng)目，所有項(xiàng)目采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法，各級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)：無癥狀為0分；輕為1分；中等為2分；重為3分；極重為4分。分值越高，表明患者的焦慮、抑郁狀況越嚴(yán)重。

臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效為臨床癥狀消失，GERDQ評(píng)分下降>80%；有效為臨床癥狀明顯改善，GERDQ評(píng)分下降50%～80%；無效為臨床癥狀無改善，GERDQ評(píng)分下降<50%?？傆行剩?）=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后GERDQ、PSQI、HAMA、HAMD評(píng)分的比較

兩組治療前的GERDQ、PSQI、HAMA、HAMD評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組的GERDQ、PSQI、HAMA、HAMD評(píng)分均較治療前下降，但對(duì)照組治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組的GERDQ、PSQI、HAMA、HAMD評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表1）。

表1 兩組治療前后GERDQ、PSQI、HAMA、

HAMD評(píng)分的比較（分，x±s）

與同組治療前及對(duì)照組治療后比較，*P<0.01

2.2 兩組臨床療效的比較

觀察組的總有效率為93.3%，對(duì)照組為63.3%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.285，P<0.05）（表2）。

表2 兩組臨床療效的比較[n（%）]

與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療過程中，觀察組有2例出現(xiàn)頭暈，1例惡心，2例便秘；對(duì)照組有1例出現(xiàn)頭暈，2例惡心，1例便秘，以上患者不良反應(yīng)輕微，均未影響療程。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

GERD是指多種因素導(dǎo)致胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛等臨床癥狀的消化道動(dòng)力障礙性疾病。近年來，隨著人們生活方式、飲食習(xí)慣的改變，其發(fā)病率明顯升高[6]。GERD主要包括NERD、EE和Barrett食管（BE）3個(gè)類型。GERD的發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，以往認(rèn)為主要與食管下段括約肌功能障礙、胃酸分泌亢進(jìn)、食管酸廓清能力減弱等有關(guān)[7]。目前臨床上治療GERD的常用藥物為抑酸劑、促動(dòng)力藥、黏膜保護(hù)劑及抗反流藥等。PPIs為臨床上最常用的抑酸劑，通過不可逆性抑制H+-K+-ATP酶，強(qiáng)效抑制胃酸分泌，從而促進(jìn)黏膜的修復(fù)。大多數(shù)患者經(jīng)過以上藥物治療，可以獲得滿意效果。然而，部分患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs治療8周后，其胃灼熱及反流癥狀仍持續(xù)存在，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來的研究表明，精神心理因素也是導(dǎo)致GERD發(fā)病的重要原因[8]。

GERD患者由于長期受疾病困擾，常出現(xiàn)失眠、注意力不集中、疲乏等軀體不適癥狀，久之容易產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒，從而進(jìn)一步加重患者的反流癥狀，精神心理因素與胃食管反流互為因果，形成惡性循環(huán)，最終演變?yōu)閞GERD[9]。在焦慮、抑郁狀態(tài)下，機(jī)體可將感知的軀體不適癥狀異常放大形成慢性反復(fù)發(fā)作的胃灼熱、胸痛等臨床癥狀，其機(jī)制可能是精神因素通過腦、腸軸反射改變胃腸激素的分泌，使內(nèi)臟敏感性增高，從而引起疼痛的感知異常[10]。對(duì)于rGERD患者，由于其多數(shù)伴內(nèi)臟高敏感性和精神情緒異常，單純使用抑酸劑及促動(dòng)力藥等藥物進(jìn)行治療，往往無法取得滿意的效果，因此，加用改善焦慮、抑郁情緒的藥物將有利于降低患者內(nèi)臟高敏感性，緩解其胃灼熱、反流等癥狀。

氟哌噻噸美利曲辛片是三環(huán)類抗精神異常藥物，每片含0.5 mg氟哌噻噸和10 mg美利曲辛，其適應(yīng)證為輕、中度抑郁和焦慮[11-13]。氟哌噻噸是一種噻噸類神經(jīng)阻滯劑，可通過調(diào)節(jié)突觸前膜的多巴胺受體，增加突觸間隙多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺三種神經(jīng)遞質(zhì)的含量，小劑量即具有抗焦慮和抗抑郁作用[14]。美利曲辛是一種雙相抗抑郁劑，低劑量應(yīng)用時(shí)可抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，從而使突觸間隙單胺類遞質(zhì)含量有所增加，起抗抑郁、抗焦慮作用。兩種成分在治療作用上相互協(xié)同，在不良反應(yīng)方面相互拮抗，充分發(fā)揮其抗焦慮、抑郁的效用，降低患者內(nèi)臟高敏感性，有效緩解胃灼熱、反流等不適癥狀。

埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，由于代謝上的優(yōu)勢(shì)，其具有起效更快，抑酸作用更強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間更持久等特點(diǎn)。此外，該藥與其他藥物相互作用少，個(gè)體差異較小，療效更穩(wěn)定[15]。

本研究中，觀察組采用氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合埃索美拉唑治療，在抑制胃酸分泌的同時(shí)，緩解患者的焦慮、抑郁情緒，結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的睡眠狀況得到明顯改善，焦慮、抑郁評(píng)分顯著降低，GERDQ評(píng)分顯著低于對(duì)照組。療效方面：觀察組的總有效率為93.3%，顯著高于對(duì)照組（63.3%），此外，未見明顯不良反應(yīng)，以上結(jié)果表明，采用氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合埃索美拉唑治療rGERD，能顯著改善患者的焦慮、抑郁情緒，進(jìn)而使患者的胃灼熱、反流等臨床癥狀得到明顯緩解，效果確切，安全性高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-10-26 本文編輯：許俊琴）