雷 帆，邢東明，嚴(yán)孝金，杜力軍＊＊

（1.清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院藥物藥理實(shí)驗(yàn)室 北京 100084；2.清華大學(xué)藥學(xué)院 北京 100084）

天然小分子、表象藥理與藥物作用的機(jī)制＊

雷 帆1，2，邢東明1，嚴(yán)孝金1，杜力軍1＊＊

（1.清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院藥物藥理實(shí)驗(yàn)室 北京 100084；2.清華大學(xué)藥學(xué)院 北京 100084）

編者按：隨著中藥現(xiàn)代藥理研究的不斷深入，中藥復(fù)雜的藥理作用不斷被揭示和表述。中藥中一些有效小分子作為中藥的特征成分，其作用機(jī)制也不斷為人們所探索和揭示。什么是“機(jī)制”、如何深入探討中藥活性小分子的作用機(jī)制，以及在多大程度上揭示其作用機(jī)制？基于此，中藥藥理研究的思路和技術(shù)方法顯得非常重要。本專(zhuān)題刊登了一組由清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜力軍教授組稿的有關(guān)中藥活性小分子藥理研究思路與方法的系列文章，嘗試對(duì)這一命題進(jìn)行探討。藉此促進(jìn)各位學(xué)者對(duì)中藥藥理研究現(xiàn)狀的思考、總結(jié)和提高，同時(shí)也希望該組文章對(duì)創(chuàng)新中藥小分子藥物的研究與開(kāi)發(fā)有所裨益。

本文主要從天然（中藥）小分子與化學(xué)合成小分子的理念異同、表象藥理與特異性靶點(diǎn)及其作用機(jī)制的異同等方面對(duì)該類(lèi)小分子成分的特點(diǎn)及其相關(guān)的藥理學(xué)研究的一些概念進(jìn)行了探討。由于天然（中藥）小分子來(lái)源的非目的性，具有體內(nèi)作用靶點(diǎn)多樣性和作用機(jī)制廣泛性的特點(diǎn)。因此，在藥理研究中，要進(jìn)行相關(guān)作用靶點(diǎn)背景的篩選，以確定作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制的相關(guān)性。最后進(jìn)行作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制特異性的確證。為了更好的理解和掌握小分子作用的相關(guān)性和特異性，進(jìn)而促進(jìn)天然（中藥）小分子新藥的研究，本文對(duì)此進(jìn)行了較為系統(tǒng)深入的探討。

天然藥物 小分子 表象藥理學(xué) 新藥研發(fā)

隨著中藥及天然產(chǎn)物的深入研究，一些小分子單體成分不斷被發(fā)現(xiàn)，且被開(kāi)發(fā)為新藥。作為單一化合物，在確證其有效性的同時(shí)，其作用機(jī)制及其作用靶點(diǎn)需要進(jìn)行較為清晰、深入的探討。新藥審評(píng)也強(qiáng)調(diào)這個(gè)問(wèn)題，且需要申報(bào)、研發(fā)單位表述所申報(bào)中藥（天然）小分子的作用機(jī)制及靶點(diǎn)。人們常把篩選到的可能作用靶點(diǎn)、可能的作用機(jī)制與已確認(rèn)的作用靶點(diǎn)、機(jī)制相混淆，不利于對(duì)研究對(duì)象的正確表述。因此，正確定義中藥（天然藥物）新藥小分子確切作用靶點(diǎn)、機(jī)制，準(zhǔn)確客觀地表述，以及區(qū)分其與化學(xué)合成小分子在作用機(jī)制尤其是作用靶點(diǎn)上的不同點(diǎn)，將有助于深化對(duì)中藥（天然）小分子藥理作用的認(rèn)識(shí)和研究。

1 天然小分子來(lái)源及其特征

天然小分子（Natural Small Molecules）是指非人工合成的小分子化合物，凡是從自然界生物中分離得到的單體化合物均屬此類(lèi)范疇。在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局新藥申請(qǐng)注冊(cè)分類(lèi)中常歸為一類(lèi)新藥。這類(lèi)小分子不同于化學(xué)合成小分子，尤其在新藥研發(fā)理念上不完全一致。首先，這類(lèi)小分子是自然界天然存在的，其可能產(chǎn)生的藥理作用及相關(guān)靶點(diǎn)具有不確定性和未知性。而化學(xué)合成小分子，因研究前期的藥物設(shè)計(jì)及有針對(duì)性的篩選，最后確定的一般是針對(duì)確定靶點(diǎn)具有較強(qiáng)生物效價(jià)的化合物?；瘜W(xué)合成小分子一旦確定其成藥性，它的作用靶點(diǎn)基本上是清晰且特異的，而天然小分子對(duì)機(jī)體的作用未知，靶點(diǎn)也不確定。因此，在天然小分子的作用靶點(diǎn)探究上須首先有一個(gè)相關(guān)背景篩選，之后再確定特異性靶點(diǎn)。

2 藥物作用的表象與機(jī)制

表象（Phenotype）簡(jiǎn)單來(lái)講就是指表面現(xiàn)象。一種體內(nèi)的病理、生理變化的外在反映可以稱(chēng)之為相關(guān)的表象[1-3]。對(duì)藥物來(lái)說(shuō)，就是給藥后受試體由此而表現(xiàn)出來(lái)的反應(yīng)[4，5]。主要以觀察所給藥物在體內(nèi)反應(yīng)所表現(xiàn)的藥效及其相應(yīng)指標(biāo)變化的藥理工作，也稱(chēng)之為“表象藥理”（Phenotype Pharmacology）[6-8]。藥理研究中的活性篩選，藥效確證等都屬于這一范疇。表象研究只強(qiáng)調(diào)機(jī)體反應(yīng)的客觀性、準(zhǔn)確性及其相關(guān)性，但這種反映的內(nèi)在的機(jī)制不一定清楚。例如，給予一種藥物后，機(jī)體會(huì)有響應(yīng)，表現(xiàn)在某些指標(biāo)或者是靶點(diǎn)的變化。表象所得出來(lái)的結(jié)果對(duì)受試藥物來(lái)說(shuō)、反映的是“相關(guān)性”（Correlation）。由于這種指標(biāo)的變化是在施加某一藥物后所表現(xiàn)出來(lái)的一系列指標(biāo)變化簡(jiǎn)單歸納的結(jié)果，只是反映了藥物作用機(jī)制的相關(guān)性，由此表述為該藥物作用的相關(guān)機(jī)制。

藥物的作用機(jī)制（Action Mechanism）指受試藥物作用機(jī)體所出現(xiàn)相關(guān)藥效的原因，而這一原因是專(zhuān)屬性的（Specificity）。也就是說(shuō)，這些變化與藥效有因果關(guān)系（Logical Causal Relation；Logical Cause-Effect）。

表象與特異性靶點(diǎn)的區(qū)別在于，前者僅反映了相關(guān)性，而后者則是從邏輯關(guān)系上進(jìn)行了因果確證。因此，后者是真正的反映了受試藥物的作用機(jī)制。但是由于探討因果關(guān)系的難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對(duì)一些結(jié)果的描述，因此多數(shù)情況下的藥理研究報(bào)告采用表象方式進(jìn)行描述。如果這種表象結(jié)果與實(shí)質(zhì)的因果機(jī)制的相關(guān)性很大時(shí)，這種表象結(jié)果就具有重要的意義。

由此可見(jiàn)，由于表象結(jié)果與邏輯因果關(guān)系的結(jié)果有著本質(zhì)的不同，因此我們?cè)诒磉_(dá)某受試藥物的作用機(jī)制時(shí)一定要表達(dá)清楚是相關(guān)性，還是因果性。

由此可以看出，表象藥理的關(guān)鍵在于所觀察指標(biāo)與藥物作用機(jī)制之間的相關(guān)性的大小及其權(quán)重，即其所觀測(cè)的指標(biāo)與被研究對(duì)象自身運(yùn)動(dòng)規(guī)律之間的相關(guān)性的大小成為該受試藥物作用機(jī)制的關(guān)鍵。也就是說(shuō)，所測(cè)指標(biāo)距離被研究對(duì)象的自身運(yùn)動(dòng)規(guī)律越近，該指標(biāo)所能反映受試藥物的作用機(jī)制的權(quán)重就越大，反之則越小。表象藥理所觀測(cè)指標(biāo)的權(quán)重如圖1所示。

圖1 表象藥理觀測(cè)指標(biāo)與藥物作用機(jī)制之間關(guān)系

系統(tǒng)藥理學(xué)（Systems Pharmacology）[9-11]或者網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（Network Pharmacology）強(qiáng)調(diào)從整體和系統(tǒng)來(lái)表述藥物作用的靶點(diǎn)和機(jī)制[12-14]。其中也存在一個(gè)表象還是特異作用機(jī)制的區(qū)別。由于這兩種表述所涉及的靶點(diǎn)較多，進(jìn)行因果關(guān)系上的驗(yàn)證難度較大，因此這兩種論述多屬于表象描述。

表象藥理研究需要注意測(cè)試指標(biāo)的選擇。常出現(xiàn)的問(wèn)題是研究者的主觀性、指向性，即只觀察研究者想要的指標(biāo)，忽視問(wèn)題背后的其它因素指標(biāo)（將此稱(chēng)為“背景指標(biāo)”，Background）。例如，觀察一個(gè)腫瘤的新指標(biāo)，并指向性的認(rèn)為這一指標(biāo)就是受試藥物的作用靶點(diǎn)，而不去觀察一般與抗癌活性密切相關(guān)的諸如腫瘤壞死因子（TNFα）和凋亡壞死因子（Caspase3）等抗腫瘤的背景指標(biāo)。而實(shí)際上，這一受試藥物對(duì)腫瘤的抑制作用很大一部分可能與誘導(dǎo)凋亡有關(guān)。

除此之外，表象藥理研究還要分析所觀察指標(biāo)之間的內(nèi)在邏輯關(guān)系，分析受試藥物是作用于這一信號(hào)通路的上游，還是同時(shí)作用于這一信號(hào)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)。如果我們選擇單一因子作用觀察受試藥表象藥理指標(biāo)，為了證明作用這一因子的有效性，我們還要再選擇該因子的下游指標(biāo)同時(shí)進(jìn)行觀察，以反映作用于該因子的有效性。例如，觀察中藥小分子黃芩苷對(duì)模式識(shí)別受體TLR2/4的作用，在觀察該指標(biāo)表達(dá)的同時(shí)，需選取該受體下游的能反映相關(guān)效應(yīng)的因子同時(shí)觀察。由于TLR2/4都可以影響到TNFα表達(dá)，后者又反映了TLR表達(dá)后通過(guò)TNFα所激活的免疫炎性反應(yīng)。結(jié)果表明，黃芩苷不僅抑制TLR2/4的表達(dá)，并由此抑制了TNFα的表達(dá)，因而表現(xiàn)出了抗炎免疫作用。如此，這種表象藥理的研究就具有內(nèi)在邏輯性[15]。

3 表象藥理與藥效學(xué)

藥效學(xué)始終是新藥研究的核心，在確認(rèn)有效性方面具有重要意義。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)此有明確指導(dǎo)意見(jiàn)。但是對(duì)于小分子單體化合物除了有效性之外，常需要對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行研究。因此，中藥小分子單體的藥效學(xué)分為有效性研究、機(jī)制研究?jī)刹糠?。?duì)于機(jī)制研究，人們常有兩種認(rèn)識(shí)：一種是將相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，然后分析、匯總所測(cè)指標(biāo)來(lái)表述其作用機(jī)制。這種方法實(shí)質(zhì)上是一種篩選指標(biāo)，只能說(shuō)明受試藥物的作用機(jī)制有相關(guān)，卻不等同于機(jī)制，國(guó)外將其稱(chēng)之為“表象指標(biāo)”。國(guó)內(nèi)則有人將其稱(chēng)之為機(jī)制，甚至有些人還將其指標(biāo)只當(dāng)作“機(jī)制”，這種觀點(diǎn)并不嚴(yán)謹(jǐn)；另一種是在表達(dá)了相關(guān)指標(biāo)之后，將這些指標(biāo)的內(nèi)在聯(lián)系進(jìn)行因果關(guān)系確證，最終確定其邏輯關(guān)系，這才是真正意義上的機(jī)制研究。該研究思路需要使用各種生物技術(shù)和方法，通過(guò)阻斷、敲除等方法來(lái)表明受試藥物作用靶點(diǎn)的特異性、唯一性。

4 藥物作用靶點(diǎn)確認(rèn)

與合成小分子不同的是，天然小分子單體作用靶點(diǎn)未知，靶點(diǎn)涉及很多方面。在這一點(diǎn)上，天然小分子作用與中藥復(fù)方一致，即靶點(diǎn)不確定和可能存在的多靶點(diǎn)。因此，在新藥研究中對(duì)于靶點(diǎn)確認(rèn)上要有一個(gè)特定范圍的篩選。而不是僅僅對(duì)研究者想表達(dá)的靶點(diǎn)進(jìn)行探討，如此似乎受試藥作用靶點(diǎn)很單一，很具體。但是如果擴(kuò)大范圍篩選的話，可以還會(huì)有許多靶點(diǎn)。所以，新藥研究中要對(duì)所申報(bào)的臨床適應(yīng)證或者是相關(guān)藥理作用進(jìn)行本系統(tǒng)內(nèi)的靶點(diǎn)篩選。例如，調(diào)血脂藥不能僅僅是篩選低密度脂蛋白受體（Low Density Lipoprotein Receptor，LDLR），同時(shí)還要對(duì)調(diào)血脂相關(guān)的靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行作用機(jī)制相關(guān)靶點(diǎn)的研究和因果關(guān)系確證。對(duì)于具有調(diào)血脂作用的中藥小分子進(jìn)行機(jī)制研究，僅僅確定所指向性指標(biāo)是不夠的，還需要對(duì)于一般公認(rèn)的與脂代謝相關(guān)的因子進(jìn)行表達(dá)觀察，才能清楚說(shuō)明其指向性指標(biāo)的專(zhuān)屬性。例如，枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9 （Proprotein convertase subtilisin kexin，PCSK9）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的具有調(diào)脂作用的重要因子[16-18]，要說(shuō)明受試藥物的作用靶點(diǎn)是PCSK9，不能只觀察該因子，還需要觀察LPL，LDLR，HMGCoA等沒(méi)有明顯作用后，才能說(shuō)明PCSK9指標(biāo)的專(zhuān)屬性，而事實(shí)上往往是受試藥對(duì)所測(cè)指標(biāo)均有作用。又比如，研究一種抗腦出血藥，除了對(duì)相關(guān)腦出血?jiǎng)游锬Ｐ瓦M(jìn)行藥效學(xué)觀察外，其凝血系統(tǒng)是必不可少的觀測(cè)指標(biāo)。

在進(jìn)行作用靶點(diǎn)研究時(shí)，以下5點(diǎn)須考慮：①篩選出相關(guān)靶點(diǎn)。②利用生物技術(shù)進(jìn)行靶點(diǎn)特異性確認(rèn)，即因果關(guān)系，可以用化學(xué)小分子抑制劑，再用相關(guān)基因缺失或蛋白缺失的方法，主要是定點(diǎn)基因突變或者是定點(diǎn)氨基酸突變；也可以從過(guò)表達(dá)方面反向證明。③研究層次上，先以細(xì)胞、酵母等體外實(shí)驗(yàn)為主。再在整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從整體水平確認(rèn)，常用的是轉(zhuǎn)基因或基因敲除小鼠。如果所觀察的靶點(diǎn)較明確，也可以用線蟲(chóng)進(jìn)行。④進(jìn)一步確定藥物作用是在轉(zhuǎn)錄水平，還是翻譯水平；是在基因表達(dá)還是蛋白水平。⑤在涉及信號(hào)通路上，須探討受試藥物對(duì)該通路作用點(diǎn)的確切性。即回答是同時(shí)作用于該通路上的各個(gè)靶點(diǎn)，還是作用于通路的起始靶點(diǎn)（圖2）。

圖2 藥物作用靶點(diǎn)的確定

我們?cè)谘芯啃￠迚A（Berberine，BBR）作用機(jī)制方面發(fā)現(xiàn)BBR可以分別作用于基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)區(qū)的TATAbox和mRNA尾端的polyA，這兩個(gè)位點(diǎn)分別影響了基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白的表達(dá)。為了證明這種作用靶點(diǎn)的特異性，即確定因果關(guān)系，我們選擇了兩個(gè)因子HSP70和Rb1。前者轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)區(qū)含有TATAbox，而后者不含TATAbox。BBR表現(xiàn)出對(duì)HSP70轉(zhuǎn)錄抑制，而對(duì)Rb1沒(méi)有抑制作用，這表明了BBR可能作用于轉(zhuǎn)錄區(qū)的TATAbox。為了證明這種作用的特異性，我們將這兩個(gè)因子的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)區(qū)進(jìn)行交換，HSP70轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)區(qū)換為Rb1的啟動(dòng)區(qū)序列后，BBR對(duì)HSP70的轉(zhuǎn)錄抑制作用消失了；Rb1更換為HSP70的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)區(qū)序列后，BBR則表現(xiàn)出了轉(zhuǎn)錄抑制的效應(yīng)。進(jìn)一步，我們將轉(zhuǎn)錄區(qū)的TATAbox序列“TATAAA”進(jìn)行定點(diǎn)突變?yōu)椤癎GGCGG”，則BBR對(duì)HSP70轉(zhuǎn)錄抑制作用消失。而將Rb1轉(zhuǎn)錄區(qū)的“GGGCGG”序列定點(diǎn)突變?yōu)椤癟ATAAA”，則BBR由原來(lái)的無(wú)明顯作用轉(zhuǎn)而表現(xiàn)出抑制基因表達(dá)的效應(yīng)。由此層層遞進(jìn)地證明了BBR不僅作用于含TATAbox的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)區(qū)，而且就是“TATAAA”核酸序列[19-21]。

5 小結(jié)

中藥小分子以其來(lái)源于天然，而常常表現(xiàn)為靶點(diǎn)的多樣性。因此，表象藥理是常用的觀察方法。但是這種表象指標(biāo)只能說(shuō)明其相關(guān)性，而不能說(shuō)明其因果關(guān)系。所以，這種方法所獲得的信息以及所得的結(jié)果，尚不能簡(jiǎn)單稱(chēng)其為“機(jī)制”。這是目前中藥研究中最常出現(xiàn)的問(wèn)題。要真正意義闡明其機(jī)制，尚需要運(yùn)用分子生物技術(shù)對(duì)其進(jìn)行因果關(guān)系確證后的結(jié)論才能稱(chēng)之為“作用機(jī)制”。即對(duì)于表象藥理方法所獲得的結(jié)果，在下結(jié)論時(shí)需要謹(jǐn)慎。

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Natural Small Molecules and Their Phenotype Pharmacology and Mechanisms of Drug-Action

Lei Fan1,2, Xing Dongming1, Yan Xiaojin1, Du Lijun1
(1. Laboratory of Molecular Pharmacology and Pharmaceutical Sciences, School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China; 2. School of Pharmacology and Pharmaceutical Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China)

This report discussed internal characteristics and its related pharmacological researches in natural small molecules (traditional medicines), by comparing with similarities and differences in their concepts, phenotype pharmacological characteristics, specific targets and action mechanisms between natural small molecules and synthetic compounds. Natural small molecules often represented three specific features: unexpected discovery, internal target diversity and multiple mechanisms of action. Therefore, in the pharmacological study of natural small molecules, related targets screening must be performed to determine the correlations of the targets and mechanisms, and finally to identify their specificity. In this report, a systematic in-depth discussion on natural small molecures was pressed ahead with for better understanding and to grasp the correlations and the specificity of natural small molecular actions, which may promote the new-drug discovery and development from natural small molecules (traditional Chinese medicines).

Natural medicines, small molecule, phenotype pharmacology, new-drug research and development

10.11842/wst.2016.06.011

R96

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-05-24

修回日期：2016-06-13

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金委青年基金項(xiàng)目（30801523）：石榴葉總酚成分對(duì)腦缺血過(guò)程中PPARγ轉(zhuǎn)錄活性的影響及其腦保護(hù)作用研究，負(fù)責(zé)人：雷帆；國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（81374006）：基于小檗堿作為DNA插入子探討其對(duì)正常與缺血再灌神經(jīng)元基因轉(zhuǎn)錄作用差異的機(jī)制，負(fù)責(zé)人：邢東明；國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（81073092）：從G0/G1期啟動(dòng)探討小檗堿及黃連對(duì)缺血再灌損傷神經(jīng)元保護(hù)作用的位點(diǎn)，負(fù)責(zé)人：杜力軍。

＊＊ 通訊作者：杜力軍，本刊編委，教授，主要研究方向：藥理學(xué)。