彭　嶺，郭宗耀，李　杰*，胡志希，簡維雄，張月娟

（1.湖南中醫(yī)藥大學研究生教育學院，湖南長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)診斷研究所，湖南長沙410208）

·文獻綜述·

循環(huán)microRNA在冠心病及其中醫(yī)證候診斷中的作用

彭嶺1，郭宗耀1，李杰2*，胡志希2，簡維雄2，張月娟2

（1.湖南中醫(yī)藥大學研究生教育學院，湖南長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)診斷研究所，湖南長沙410208）

microRNA是一類長度約為22個核苷酸的內源性非編碼RNA，并能以特定的方式與靶基因結合，從而抑制靶基因的翻譯或使其降解。microRNA只有在受到致病因素（如環(huán)境因素）的影響以及病理狀態(tài)下，其表達量才會發(fā)生改變，因此microRNA具有成為各種疾病的診斷生物標志物的可能。目前有大量研究表明microRNA參與冠心病發(fā)生發(fā)展，但其作用機制尚未完全闡明，本文從microRNA的特性、microRNA與冠心病、microRNA與中醫(yī)證候等方面對近年來國內外的研究做一綜述。

microRNA；冠心?。恢嗅t(yī)證候；生物標志物

〔Abstract〕MicroRNA is a kind of endogenous non encoding RNA with a length of about 22 nucleotides，and can be combined with target genes in a specific way，thereby inhibiting the translation of target genes and degrading them.The expression level of microRNA will change only in the affected and pathological conditions，such as environmental factors. Therefore，microRNA has become the biomarkers of diagnosis of a variety of diseases.At present，a large number of studies have indicated that microRNA is involved in the development of coronary heart disease，but its mechanism is not yet fully clarified.This article reviews the characteristics of microRNA，role of circulating microRNA in the diagnosis of coronary heart disease and TCM Syndrome.

〔Keywords〕microRNA；coronary artery disease；TCM syndrome；biomarker

循環(huán)microRNA是一類在血漿中受到高度保護的內源性非編碼的小分子RNA，具有較高的組織、疾病特異性及敏感性，并且microRNA在血漿中具有驚人的穩(wěn)定性，使得microRNA具有成為冠心病診療的潛在生物標志物的可能［1］。目前血液生化檢查作為一種非侵入性、低損傷性、高依從性的檢測手段，在臨床上已廣泛應用，也是今后診斷疾病主要的方式之一。因此從循環(huán)microRNA入手，尋找冠心病診療的新突破點，以提高冠心病的臨床診療水平具有非常重要的科學研究意義，與此同時這也是科研工作者的又一巨大挑戰(zhàn)。本文將從以下幾個方面做一綜述。

1　microRNA的來源、生理特性及生物機制

microRNA是長度約為22個核苷酸的非編碼RNA，其主要功能是通過阻礙特定基因在轉錄后水平的翻譯來調控基因的表達。microRNA基因常以單拷貝、多拷貝或基因簇等多種形式存在于基因組中，在基因組中有固定的基因座位，絕大部分位于蛋白基因的基因間隔區(qū)（intergenic region，IGR），其余在內含子，還有個別在編碼區(qū)的互補鏈，說明它們的轉錄獨立于其他的基因，具有本身的轉錄調控機制［2］。

在細胞核中DNA經過RNA聚合酶Ⅱ的作用轉錄成為長度達數(shù)千個核苷酸的莖環(huán)結構，稱為初級microRNA分子（pri-microRNA），但隨后初級microRNA經Drosha酶切割成為由70個核苷酸組成的具有發(fā)卡結構的前體microRNA（pre-microRNA），絕大多數(shù)的pre-microRNA在Ran-GTP依賴的核質/細胞質轉運蛋白Exportin 5機制作用下轉運到細胞質中，被轉運出細胞核的pre-microRNA又被Dicer酶切割成長度為19～23個核苷酸的雙鏈microRNA，隨后，在解旋酶的作用下，雙螺旋解旋，其中一條結合到RNA誘導的基因沉默復合物（RNA-induced silencing complex，RISC）中，形成非對稱RISC復合物（asymmetric RISC assembly）［3］。該復合物能特異性識別靶基因（mRNA）的3’非編碼區(qū)（3’UTRs）上的相應靶點，并通過互補配對方式與之結合，在轉錄后水平上對基因表達進行負調控導致mRNA的降解或翻譯抑制，從而使得蛋白質翻譯抑制，進而抑制蛋白質的合成。而另一條立即被降解［4］。

早在1993年，就已經發(fā)現(xiàn)microRNA的存在，然而直到2008年科研人員才在人體的血液中發(fā)現(xiàn)microRNA，與此同時也發(fā)現(xiàn)循環(huán)microRNA具有驚人的穩(wěn)定性，它不會被內源的RNA聚合酶所降解［1］。更有科研人員將microRNA置于室溫下24 h、極端酸堿環(huán)境以及反復凍融等惡劣條件下，循環(huán)microRNA依然能夠穩(wěn)定的存在，其含量并未受到影響［5］。目前研究認為microRNA之所以能避免被RNA聚合酶降解有以下兩種可能：（1）循環(huán)microRNAs被一些微粒（包括微泡、凋亡小體以及外泌體）所包裹；（2）循環(huán)microRNA與RNA結合蛋白（如Argonaute 2，nucleophosmin1）或載脂蛋白［高密度脂蛋白（HDL）或低密度脂蛋白（LDL）］結合。由于受到這兩種方式的保護，能夠避免microRNA與RNA聚合酶直接接觸，進而避免受其降解。microRNA之所以能在血液被檢測到是因為microRNA能夠通過被微粒包裹而進入血液循環(huán)或者是作為一種信號傳遞物質以及細胞受損后被釋放至血液循環(huán)系統(tǒng)［6］。

2　microRNA與冠心病研究進展

表觀遺傳學（epigenetics）是指基因DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達水平與功能發(fā)生改變，并且這種變化是可遺傳的和可逆的，microRNA參與的基因調控屬于表觀遺傳學范疇。異常的表觀遺傳修飾會使基因錯誤地表達，引起代謝紊亂和疾病的發(fā)生［7］。近年來，心血管疾病、腫瘤、Ⅱ型糖尿病及代謝綜合征，被認為是受表觀遺傳學規(guī)律控制的人類重要疾?。?］。目前在心血管疾病方面研究的熱點主要包括與心臟發(fā)育、動脈粥樣硬化及外環(huán)境變化有關的DNA甲基化、非編碼RNA調控、組蛋白修飾等表觀遺傳變化［9］。目前有大量研究表明microRNA在許多疾病的發(fā)生過程中都發(fā)揮了重要作用，并且其對心血管疾病發(fā)病機制的作用也正逐漸被闡明。2.1 microRNA與冠心病的發(fā)生發(fā)展

目前研究認為冠心病的發(fā)生發(fā)展主要與內皮功能障礙、脂質代謝失常、巨噬細胞炎性反應、血小板聚集、血栓形成等機制密切相關［10］。

血管內皮損傷引起以內皮依賴性血管舒張功能下降，血管通透性風險增加，白細胞粘附、凝血及纖溶等功能改變?yōu)橹饕卣鞯难軆绕すδ苷系K，是冠心病發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎［11］。研究發(fā)現(xiàn)，在內皮細胞凋亡時釋放的微泡（凋亡小體）中miR-126高度表達，并且能夠對減少細胞趨化因子受體CXCR4信號抑制劑的豐度，從而增加其配體12［Chemokine（C-X-C motif）ligand 12，CXCL12］的表達，從而觸發(fā)了一個愈合反應促使血管再生和組織修復，減少動脈斑塊的形成［12］。另有研究發(fā)現(xiàn)miR-126-5 p能夠抑制Notch1抑制劑δ樣蛋白1同源物進而調控內皮細胞的增殖、防止動脈粥樣硬化的形成［13］。李玉媚等［14］研究發(fā)現(xiàn)miR-21反義寡核葺酸（AS-miR-21）通過抑制血管內皮細胞增殖相關轉錄因子AP1對內皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達及內皮細胞的增殖進行調控。實驗結果顯示，miR-21低表達時顯著抑制人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）增殖，尤其是同時轉染AS-miR-21和AP1的HUVEC受到抑制的效果極為明顯。另外，如miR-150、miR-143、miR-145及miR-9也參與了內皮細胞的遷移、增殖，血管新生，血管平滑肌細胞增殖及血管平滑肌細胞分化［15-17］。由此可見，miRNA能夠通過調節(jié)特定的受體，進而對內皮細胞進行調節(jié)。

脂質代謝紊亂，如膽固醇內穩(wěn)態(tài)失調和脂肪酸過氧化等，可引起動脈粥樣硬化（atherosclerosis As）。有研究表明，microRNAs參與調控脂質代謝及炎癥因子表達，介導As的形成，其在膽固醇代謝，尤其是膽固醇逆向轉運（reverse cholesterol transport，RCT）方面的重要作用［18］。miR-33是脂質代謝調控的主要元件，它參與膽固醇的合成，促進細胞內膽固醇流出并形成HDL，還參與了肝臟內HDL合成，提示miR-33對血漿HDL水平調控具有重要意義［19-20］。所有的細胞都能合成膽固醇，但絕大多數(shù)的膽固醇還是在肝臟內合成，肝臟膽固醇的生物合成途徑在平衡總體膽固醇的作用也是非常獨特的，肝臟調控膽固醇的攝取、外排以及酯化。目前研究發(fā)現(xiàn)microRNA可能是膽固醇調節(jié)網絡的關鍵元件，microRNA可以通過直接調控膽固醇合成基因（mRNA）的表達以此來調節(jié)膽固醇的合成或降解。多項研究表明，miR-122參與錯綜復雜的脂質代謝過程，miR-122在肝臟內大量存在可能超越了以往在肝內發(fā)現(xiàn)的任何一種microRNA，通過過度表達或敲除miR-122，小鼠體內膽固醇合成出現(xiàn)了明顯的變化［21］。另外，miR-370，miR-125 a-Sp，miR-27，miR-320等，也參與調控膽固醇、甘油三脂、脂肪酸代謝及脂肪細胞分化［22-24］。

2.2microRNA與冠心病的診斷

目前探索將microRNA作為生物標志物主要集中在各型腫瘤、心血管疾病、Ⅱ型糖尿病代謝綜合征等研究，另外有研究表明microRNA有助于類風濕性關節(jié)炎、藥物性肝損傷等疾病病理狀態(tài)的診斷［25-28］。

而在冠心病方面，研究發(fā)現(xiàn)miR-208與miR-499特異性作用于心肌組織中，并且僅在急性心肌梗死后異常表達，其升高的時間演變規(guī)律與cTnI相似，而幾乎不表達于充血性心衰和正常心臟組織中［29］。另外，在急性心肌梗死大鼠的壞死心肌中miR-1顯著升高，而其靶基因Cx43蛋白的表達降低［30］；Cheng等［31］通過人為造成急性心肌梗死小鼠模型發(fā)現(xiàn)急性心梗小鼠血漿中miR-1水平的升高與心梗面積及CK-MB水平的升高呈正相關。以上研究提示miR-1、miR-208與miR-499可能作為診斷急性心肌梗死（AMI）及評估AMI嚴重程度新的生化標記物。

Fichtlscherer等［32］在研究中發(fā)現(xiàn)經microRNA芯片篩選后有46個microRNAs在冠心病患者中下調，而有20個microRNAs上調，進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-126在冠心病患者中表達明顯下降。另外，有研究者將冠心病患者分為穩(wěn)定型心絞痛型和不穩(wěn)定型心絞痛型，對比發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛患者血漿中miR-126表達水平顯著上調，這一發(fā)現(xiàn)提示miR-126可能與冠心病心肌受損程度有關系，其血漿濃度與心肌受損程度可能成負相關［33］。

2.3microRNA與冠心病的辨證分型

冠心病屬于中醫(yī)學“胸痹”的范疇，其中醫(yī)證候分型主要分為寒凝心脈、氣滯心胸、痰濁閉阻、瘀血痹阻、心氣不足、心陰虧損、心陽不振7個證型［34］?！端貑枴っ}要精微論》云：“脈者……血之府也……澀則心痛?！睆娬{胸痹心痛病位在心，病機關鍵在于血脈瘀阻。同時歷代醫(yī)籍中記載了大量的以活血化瘀藥為主組成的治療胸痹心痛的有效方劑［35］。而一些學者根據(jù)自己的臨床經驗不同又提出了不同的臨床分型，而這些研究都表明血瘀證為冠心病中醫(yī)證候分型中最常見的一種證候［36-37］。

大量研究證明，microRNA與冠心病有著非常密切的聯(lián)系，并且microRNA有可能成為冠心病新的診斷標志物及治療的新靶點。但是，目前microRNA用于冠心病中醫(yī)證型的客觀研究十分少見，冠心病中醫(yī)證候的客觀研究主要在經皮冠脈造影術、心電圖、血脂、易感基因的多態(tài)性等方面進行。

有研究通過對冠心病血瘀證、冠心病非血瘀證、非冠心病血瘀證患者和正常健康者外周血microRNA差異顯示獲得差異條帶反向Northern法陽性驗證克隆測序并進行生物信息學分析，得到28條真實差異基因片段序列，其中b13、23b從不同途徑導致或參與了脂代謝、血液高黏高聚高凝狀態(tài)的形成，并通過分泌炎性細胞因子調控細胞凋亡，參與了內皮損傷和動脈硬化的形成［38］。另外，鮑巖巖等［39］發(fā)現(xiàn)，經microRNA基因芯片篩選結果顯示，冠心病血瘀證大鼠的心臟組織中16個microRNA的表達有顯著性變化，其中12個上調，4個下調；并且發(fā)現(xiàn)miR-384-Sp可與PIK3CD 3'-UTR區(qū)域結合，并通過下調其表達，靶向調節(jié)PIK3CD，對心臟起到重要的保護作用。目前miRNA與冠心病中醫(yī)證型相關性的研究還很少，如何將miRNA與中醫(yī)證型相結合也是我們需要繼續(xù)深入思考與研究的課題。

3　問題與展望

自從microRNA被發(fā)現(xiàn)以來，科研人員在心血管疾病方面已做了大量研究，但是目前microRNA與中醫(yī)心血管疾病證候之間的聯(lián)系研究還十分少見。目前已有許多學者從證候生物學基礎研究中發(fā)現(xiàn)：冠心病血瘀證的形成與體內凝血功能異常、血管內皮損傷、脂質代謝紊亂等病理生理過程相似，這些發(fā)現(xiàn)為進一步開展冠心病血瘀證本質的研究奠定了一定的基礎。但是，目前觀察到與冠心病血瘀證相關聯(lián)的指標，并不能成為病證實質上的特征性或特異性的指標，而且重復驗證常出現(xiàn)較大的偏差。表觀遺傳學在闡明基因和環(huán)境相互作用，并改變疾病進程方面發(fā)揮了重要作用，特別是應用于冠心病這類復雜性疾病研究中，主要包括與動脈粥樣硬化及環(huán)境變化有關的DNA甲基化、非編碼RNA調控、組蛋白修飾等表觀遺傳變化。目前大量研究表明microRNA在心血管尤其是冠心病發(fā)揮了重要作用，microRNA與體內凝血功能異常，血管內皮損傷，脂質代謝紊亂等病理生理過程存在密切聯(lián)系，microRNA因其在人體內含量較少而其調控基因數(shù)量多，加上microRNA對于冠心病具有較高的組織、疾病特異性及敏感性。因此從microRNA入手找到與冠心病中醫(yī)證候相關的特異性microRNA并且構建出與冠心病中醫(yī)證候相關的microRNA調控網絡具有較高的科學研究意義。與此同時也不可避免的將面臨許多困難，比如：（1）雖然目前有大量研究表明miRNA具有成為冠心病診斷生物標志物的潛力，但各個研究之間的結果差異較大，且研究樣本量較少，缺乏大樣本量的驗證；（2）miRNA作用機制十分復雜，通常一個miRNA可能調控多個靶基因，或者多個miRNA調控同一個靶基因，加上目前尚有許多miRNA的靶基因難以明確，因此要建立miRNA對于冠心病的調控網絡還需要十分巨大的工作投入；（3）miRNA在血漿中的含量較于組織內數(shù)量非常少，并且miRNA易受到RNA酶的降解，因此提取與檢測難度較大。

綜上所述，大量研究表明microRNA與冠心病及其中醫(yī)證候具有顯著的相關性。miRNA屬于表觀遺傳學范疇，只有受到致病因素（如環(huán)境因素）的影響以及病理狀態(tài)下，其表達量才會發(fā)生改變，因此miRNA具有成為各種疾病的診斷生物標志物的可能。目前循環(huán)miRNA在冠心病的研究中尚處于起步階段，miRNA對冠心病的影響機制也還在不斷探索中，無論是診斷還是干預治療的方面都需進一步研究。而中醫(yī)的證是對疾病過程中所處一定（當前）階段的病位、病因、病性以及病勢等所作出的對疾病本質的概括。證是對致病因素與機體反應性兩方面的綜合，是對疾病當前本質所作的結論。而在miRNA之前同屬于表觀遺傳學的DNA甲基化與冠心病關系的研究也被大量報道，因此今后的研究方向可以從miRNA與DNA甲基化共同作用機制入手，建立表觀遺傳學調控網絡，并通過建立表觀遺傳學調控網絡來探索中醫(yī)病與證的本質，也將會給中醫(yī)證的研究注入新的血液。

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（本文編輯 匡靜之）

Role of Circulating M icroRNA in the Diagnosis of Coronary Heart Disease and TCM Syndrome

PENG Ling1，GUO Zongyao1，LI Jie2*，HU Zhixi2，JIAN Weixiong2，ZHANG Yuejuan2
（1.Graduate School of Education，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China；2.Institute of TCM Diagnosis，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China）

R259

A

doi：10.3969/j.issn.1674－070X.2016.05.023

2015-10-10

國家自然科學基金項目（81302883、81202647）；湖南省科技廳計劃項目（2013RS4038）；中醫(yī)內科學省部共建教育部重點實驗室開放基金（ZYNK201407）；湖南省中醫(yī)藥科研計劃項目（201427）。

彭嶺，女，在讀碩士研究生，主要從事于中醫(yī)心腦血管病證本質與證治規(guī)律研究。

*李杰，男，教授，碩士研究生導師，E-mail：317768870@qq.com。