蔡朝輝 綜述，劉恩令 審校

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河北 唐山 063000)

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多囊卵巢綜合征的藥物治療進(jìn)展

蔡朝輝 綜述，劉恩令 審校

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河北 唐山 063000)

[摘要]多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種最常見的婦科內(nèi)分泌疾病，為持續(xù)無排卵或排卵過少，臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查，常伴雄激素過多癥、胰島素抵抗等內(nèi)分泌異常。起病多見于青春期。PCOS的病因尚未明確，目前藥物治療以針對肥胖、高雄激素血癥、胰島素抵抗及不孕方面的藥物為主。本文就近年來對PCOS的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]多囊卵巢綜合征；內(nèi)分泌異常；藥物治療

[引用本文]蔡朝輝，劉恩令.多囊卵巢綜合征的藥物治療進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(1)：89-92.

多囊卵巢綜合征(PCOS)是以雄激素過多、排卵功能障礙、卵巢多囊改變?yōu)樘攸c(diǎn)，可持續(xù)影響婦女一生的遺傳異質(zhì)性疾病[1]。多囊卵巢綜合征可導(dǎo)致年輕女性稀發(fā)排卵、月經(jīng)不調(diào)、不孕、痤瘡和多毛癥，表現(xiàn)可有很大的個(gè)體差異。其病因尚未確定，病理生理學(xué)也在探討之中。胰島素抵抗和高胰島素血癥是多囊卵巢綜合征患者常見的代謝異常表現(xiàn)，且有明顯的代謝后遺癥，其子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病、血脂異常和Ⅱ型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的比例更高。

由于病因未明，治療方法直接取決于其癥狀。主要包括控制肥胖，治療高雄激素血癥及胰島素抵抗，對有生育需求的患者，首先滿足其對生育的需求。本文就近年來對PCOS的藥物治療進(jìn)展作一綜述。

1肥胖相關(guān)治療

肥胖不是引起PCOS的原因，但肥胖與PCOS女性無排卵、妊娠流產(chǎn)、妊娠并發(fā)癥及助孕療法反應(yīng)延遲有關(guān)，也是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.1生活方式的改變

研究者們推薦減肥作為超重和肥胖的PCOS患者尤其是不孕患者的首選治療[1]。減輕原始體重的5%～10%可以增加排卵率和妊娠率。減肥不僅可以降低雄激素水平，還能顯著改善患者體質(zhì)量、腰圍、胰島素抵抗及高雄激素血癥[2]。

1.2 抗食欲劑

抗食欲劑能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，多已淘汰不用。目前食品及藥物管理局批準(zhǔn)的減肥藥是奧利司他。Vosnakis等[3]研究結(jié)果顯示，使用奧利司他結(jié)合飲食和體育鍛煉24周之后，可使超重和肥胖的PCOS婦女有顯著的減肥效果，改善雄激素過多癥和胰島素敏感性,并增加血清抗苗勒氏管激素水平。對于飲食及鍛煉減重困難的肥胖PCOS患者可聯(lián)合應(yīng)用奧利斯他，安全和耐受性較好。

2對抗雄激素的治療

2.1口服避孕藥

含具有抗雄激素作用孕激素的復(fù)方口服避孕藥是治療多毛和痤瘡的一線藥物，尤其適用于無生育要求的女性。達(dá)英-35(醋酸環(huán)丙孕酮2 mg 和炔雌醇0.035 mg)有較強(qiáng)孕激素活性, 通過抑制黃體生成素(LH)分泌, 減少卵巢源性雄激素的分泌, 并阻斷外周靶器官雄激素的作用, 還可升高血中性激素結(jié)合蛋白(SHGB)水平, 導(dǎo)致血游離睪酮(T)降低, 從而降低雄激素的生物效應(yīng), 緩解PCOS 的高雄激素癥。屈螺酮和地諾孕素是新型孕激素，具有抗雄激素特性。盡管研究數(shù)據(jù)不多，但理論上，新型口服避孕藥如優(yōu)思明(屈螺酮炔雌醇片)和地諾孕素對抗高雄激素血癥相關(guān)癥狀相較于傳統(tǒng)口服避孕藥更為有效[4]。臨床應(yīng)用上，優(yōu)思明對脂代謝的影響少于達(dá)英-35，對于肥胖或脂代謝異常的PCOS患者，可考慮應(yīng)用優(yōu)思明。Bozdag等[5]認(rèn)為尚無足夠證據(jù)證明口服避孕藥會增加糖代謝異常和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，仍需進(jìn)一步的研究。

2.2螺內(nèi)酯

螺內(nèi)酯可作為雄激素受體拮抗劑，與毛囊中的雄激素受體競爭性結(jié)合，并能抑制卵巢和腎上腺分泌類固醇激素，抑制 5-α-還原酶活性。但單獨(dú)使用螺內(nèi)酯時(shí)，可導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)，增加男性胎兒女性化的風(fēng)險(xiǎn)，所以螺內(nèi)酯常與口服避孕藥結(jié)合用于治療PCOS相關(guān)癥狀[1]。Leelaphiwat等[6]研究顯示，單純口服避孕藥與螺內(nèi)酯結(jié)合口服避孕藥治療相比較，兩組雄激素水平明顯降低，性激素結(jié)合蛋白水平明顯升高。螺內(nèi)酯對口服避孕藥具有協(xié)同作用，可作為降低雄激素的輔助用藥。

2.3氟他胺

氟他胺具有直接對抗雄激素作用。Madani等[7]研究顯示氟他胺對促排卵并沒有明顯作用。但Paradisi等[8]研究表明，氟他胺可改善高雄激素血癥的PCOS患者的月經(jīng)不調(diào)及長期無排卵狀態(tài)。但氟他胺目前多用于治療男性前列腺疾病，所以對女性用藥的不良反應(yīng)仍有待于大樣本臨床觀察。

3胰島素抵抗治療

胰島素抵抗是多囊患者中最常見的代謝失常，胰島素抵抗的PCOS患者胰島素水平和胰島素樣生長因子-1升高，兩者可以直接作用于卵巢間質(zhì)細(xì)胞，釋放更多的雄激素，這三者又使得卵泡發(fā)育障礙甚至無排卵。所以治療胰島素抵抗是治療多囊卵巢綜合征的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.1二甲雙胍

二甲雙胍作為胰島素增敏劑，可用于所有的肥胖PCOS患者及存在胰島素抵抗的非肥胖PCOS無排卵患者。Meta分析顯示，在降低雄激素和治療胰島素抵抗方面，二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35要優(yōu)于兩者單獨(dú)用藥[9]。羅婷等[10]采用二甲雙胍治療40例PCOS患者，結(jié)果顯示，治療后患者HDL-C顯著升高，LDL-C顯著降低，LH、LH/FSH、T和雄烯二酮(A)水平均顯著下降;SHBG水平顯著升高;克羅米芬促排卵成功率為70% , 明顯高于治療前25%，證實(shí)二甲雙胍通過改善胰島素抵抗, 降低胰島素水平, 使PCOS 患者異常的血激素相、血脂相及排卵功能得到明顯改善。 Boudhra等[11]研究也證實(shí)在促排卵過程中聯(lián)合二甲雙胍可以提高排卵率和受孕率。 Di Pietro 等[12]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以改善卵巢血管生成，恢復(fù)升高的血管內(nèi)皮生長因子、血管緊張素-1和ANGPT1/ANGPT，恢復(fù)減少的血小板源生長因子B、D，在某種程度上降低了血清胰島素水平。該研究打開了二甲雙胍不僅有改善代謝的作用也可以改善卵巢功能的新視野。此外， Xu等[13]分析表明二甲雙胍影響PCOS患者血清白細(xì)胞介素6(IL-6)水平，早期應(yīng)用二甲雙胍可緩解患多囊卵巢綜合征女性慢性輕度炎癥。因此二甲雙胍不僅用來治療胰島素抵抗，在促進(jìn)排卵或降低雄激素時(shí)，也可以聯(lián)合二甲雙胍以提高臨床效果。

3.2他汀類

他汀類藥物是臨床常用的降脂藥,可通過減少雄激素的底物——膽固醇的合成從而抑制卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生雄激素。Meta分析顯示，他汀類和二甲雙胍聯(lián)合用藥可以降低C反應(yīng)蛋白，甘油三酯，總膽固醇，低密度膽固醇水平，但不能減少胰島素抵抗以及HOMA IR ，他汀類單一療法可以降低甘油三酯，總膽固醇和低密度膽固醇水平[14]。 Azargoon等[15]用辛伐他汀對PCOS氯米芬抵抗患者進(jìn)行誘導(dǎo)排卵預(yù)處理，結(jié)果顯示辛伐他汀沒有提高排卵率和妊娠率。因此在他汀的臨床應(yīng)用上，仍需要大樣本、高劑量、多周期治療的研究來確定辛伐他汀對PCOS氯米芬抵抗者預(yù)處理的作用。

3.3利拉魯肽

為新型胰升糖素樣肽-1 類降糖藥，對改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂以及減輕體質(zhì)量方面都有顯著的益處，并對心血管及心肌本身具有保護(hù)作用，因此可以預(yù)防糖尿病及心血管并發(fā)癥的發(fā)生。利拉魯肽用于PCOS的突出作用為減輕體重。Jensterle Sever等[16]研究顯示，短期(6個(gè)月)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍，比單獨(dú)使用二甲雙胍體重減輕效果明顯。Hassan等[17]研究顯示經(jīng)過6個(gè)月治療后，PCOS患者體重下降了3%～4%，且動脈粥樣硬化標(biāo)記物顯著減少，說明利拉魯肽應(yīng)用于PCOS時(shí)，對動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)有潛在的益處。臨床上對于血脂偏高且超重的PCOS患者，利拉魯肽比二甲雙胍有更高的應(yīng)用價(jià)值。

4促排卵治療

4.1氯米芬

氯米芬為選擇性雌激素受體拮抗劑，目前仍是臨床上有效的一線促排卵藥，但大約15%～40%的PCOS 患者存在氯米芬抵抗。由于其抗雌激素效應(yīng)，會使子宮內(nèi)膜變薄，宮頸粘液變少、稠厚，影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利于胚胎著床，故排卵率高，但妊娠率低。對于氯米芬抵抗患者，多采用二甲雙胍聯(lián)合氯米芬以提高排卵率和妊娠率。治療周期為6～12個(gè)月，但長期使用氯米芬可潛在的增加患惡性和邊緣性卵巢腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

4.2來曲唑

來曲唑?yàn)榉枷慊敢种苿?，是誘導(dǎo)排卵的新藥，能可逆性阻斷雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，降低大腦和外周雌激素水平，增加促性腺激素分泌，促進(jìn)卵泡成熟，在改善子宮內(nèi)膜容受性和單卵泡發(fā)育方面更有優(yōu)勢。Richard等[19]采用來曲唑和氯米芬分別對374和376名PCOS女性進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，來曲唑組的妊娠率和排卵率均高于氯米芬組(27.5% vs.19.1%、61.7% vs.48.3%)。有研究認(rèn)為，對于氯米芬和來曲唑單獨(dú)使用均抵抗的較嚴(yán)重PCOS患者，氯米芬和來曲唑聯(lián)合治療是省時(shí)又經(jīng)濟(jì)的一線藥物治療方法[20]。對于來曲唑的用藥劑量和開始用藥的時(shí)間，不同學(xué)者用法不同，Ghomian等[21]的研究表明，5 mg劑量，在月經(jīng)周期第3～7天或第5～9天使用，兩組的排卵率和妊娠率均顯著提高，但兩組之間沒有明顯差別。對于來曲唑的用藥劑量、開始時(shí)間及用藥天數(shù)，需要更多的研究來確定其最佳用法。

4.3其他

促性腺激素一般作為PCOS 患者促排卵的二線治療，要求復(fù)查超聲及相關(guān)激素指標(biāo)，并且價(jià)格昂貴，使用時(shí)還應(yīng)注意多胎妊娠及卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。尿促性素主要用于有氯米芬抵抗的PCOS患者,可用小劑量緩增方案,減少卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生[1]。

5輔助治療

近年來，抗氧化劑作為多囊卵巢綜合征的輔助治療成為焦點(diǎn)。研究顯示PCOS患者肥胖和腹部肥胖、雄激素過多, 胰島素抵抗等特點(diǎn)可加重氧化應(yīng)激狀態(tài)，PCOS女性的血清抗氧化劑含量和維他命D的水平偏低，而氧化應(yīng)激狀態(tài)和抗氧化劑減少可能導(dǎo)致這些女性增加患心血管疾病、胰島素抵抗高血壓和血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)。已有研究顯示抗氧化劑能夠改善PCOS胰島素抵抗及其他影響健康的狀況[22]。但Garg等[23]研究顯示，經(jīng)過6個(gè)月的維他命D治療與對照組的胰島素敏感性和胰島素抵抗參數(shù)沒有明顯差別。Thakker等[24]研究顯示乙酰半胱氨酸組與安慰劑組的妊娠率和排卵率有明顯差異，而月經(jīng)、痤瘡和多毛的改善，雄激素和胰島素水平，實(shí)驗(yàn)組與安慰劑組沒有明顯差別。乙酰半胱氨酸對活產(chǎn)率的影響等其他臨床結(jié)局需要更進(jìn)一步和更長時(shí)間的觀察來確定。抗氧化劑對PCOS的應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。

6結(jié)語

PCOS發(fā)病機(jī)制仍不明確，治療多以對癥為主，有雄激素相關(guān)癥狀和高雄激素血癥者對其抗雄激素治療，月經(jīng)紊亂者，控制月經(jīng)，有代謝異常者改善代謝狀況，改善胰島素抵抗，對于有生育要求者，多采用促排卵治療。除藥物治療外，還有減重手術(shù)、經(jīng)腹腔鏡下卵巢打孔手術(shù)等外科療法?？傊绾胃玫闹委烶COS，既需要臨床醫(yī)師不斷的總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)也需要學(xué)者們對PCOS的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)等有更深入的研究。

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Drug treatment progression of polycystic ovary syndrome

CAI Zhao-hui，LIU En-ling

(DepartmentofGynaecologyandObsterics,TangshanGongrenHospital,HebeiMedicalUniversity，Tangshan063000，China)

[Abstract]Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common gynecologic endocrine diseases. It has been defined as chronic anovulation or oligoovulation with clinical or laboratory evidence of hyperandrogenism，and is often accompanied by endocrine abnormalities such as insulin resistance. Its onset generally occurs at the time of puberty. The cause of PCOS is unclear. At present, the drug treatment mainly aims at obesity，hyperandrogenism，insulin resistance and infertility. Drug treatment progression of polycystic ovary syndrome is reviewed in this paper.

[Key words]polycystic ovary syndrome；endocrine abnormalities；medical therapy

doi:綜述10.11724/jdmu.2016.01.22

作者簡介：蔡朝輝(1988-),女，河北唐山人，碩士研究生。E-mail：hebeiczh0504@163.com 通信作者：劉恩令，主任醫(yī)師，教授。E-mail：enling111@sina.com

[中圖分類號]R711.75

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

文章編號：1671-7295(2016)01-0089-04

(收稿日期：2015-07-21；修回日期：2015-11-28)