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婦產(chǎn)科超說明書用藥現(xiàn)狀

尤玉敏

[關(guān)鍵詞]超說明書用藥；用藥安全；婦產(chǎn)科

藥品說明書是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的，應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性等重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息的用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品的技術(shù)性資料[1]。超說明書用藥(off-label uses)又稱藥品未注冊(cè)用藥，是指藥品使用的適應(yīng)證、應(yīng)用人群、給藥方法、給藥途徑或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用藥[2]。本文對(duì)婦產(chǎn)科超說明書用藥的現(xiàn)狀作一綜述如下。

1婦產(chǎn)科超說明書用藥現(xiàn)狀

婦產(chǎn)科患者包括相當(dāng)數(shù)量的孕婦及哺乳期婦女，基于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面的考慮，在藥物臨床試驗(yàn)過程中，試驗(yàn)對(duì)象大多數(shù)是健康成年人，孕婦及哺乳期婦女等特殊人群極少納入臨床試驗(yàn)，相關(guān)信息匱乏，英國一項(xiàng)對(duì)17 694張?jiān)袐D用藥處方的調(diào)查顯示,19%的處方(3 363張)超說明書用藥是安全的，55%的處方(9 722張)超說明書用藥是慎用和禁用的[3]。

2超說明書情況

主要有超給藥途徑用藥和超適應(yīng)證用藥。

2.1給藥途徑超說明書

2.1.1抗菌藥局部應(yīng)用慢性盆腔炎常有組織纖維化、水腫，甚至形成粘連及炎性包塊，治療藥物難以在這些組織達(dá)到有效的治療濃度，張紅燕[4]等人采用盆腔灌注的方法，將氧氟沙星聯(lián)合替硝唑或慶大霉素聯(lián)合甲硝唑輔以地塞米松、糜蛋白酶直接滴入盆腔，使局部維持較高的藥物濃度 ,療效評(píng)價(jià)顯效率明顯高于靜脈用藥的對(duì)照組。

2.1.2米索前列醇片米索前列醇片說明書的用法為口服，臨床上將其局部應(yīng)用于陰道、宮腔、舌下主要用于促宮頸成熟、引產(chǎn)及防治產(chǎn)后出血等[5-7]。米索前列醇片口服經(jīng)胃黏膜吸收，可以引起輕度惡心、嘔吐、眩暈、乏力和下腹痛等不良反應(yīng)；舌下含服經(jīng)頸內(nèi)靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán)，繞過了肝臟的首過效應(yīng)，陰道和宮腔用藥經(jīng)局部粘膜直接吸收，發(fā)揮松弛宮頸，收縮子宮的作用，兩種給藥方法均可避免或減輕口服途徑帶來的不良反應(yīng)。

2.1.3微?；型z囊黃體酮(其寧)膠丸說明書的用法為口服，但臨床大量的應(yīng)用表明，陰道局部應(yīng)用微?；型梢杂行ьA(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生。曾美玉等[8]應(yīng)用黃體酮軟膠囊陰道給藥用于治療黃體功能不足所致的不孕和早期流產(chǎn)，觀察受孕數(shù)、妊振12周成功 數(shù)、與口服藥物組無差異，不存在惡心、頭暈等不良反應(yīng) 。

2.1.4卡孕栓卡前列甲酯栓說明書用法用量項(xiàng)標(biāo)注的為陰道后穹窿放置，臨床上應(yīng)用除陰道用藥還有肛門用藥及舌下含服。研究表明[9-10]分別將1 mg卡孕栓給予陰道用藥組和舌下含服組，分別觀察產(chǎn)后出血率及出血量，結(jié)果顯示，舌下含服組防治產(chǎn)后出血的療效肯定，使用方便，減少感染及污染的機(jī)會(huì)。張珺等[11]選擇計(jì)劃性剖宮產(chǎn)患者分組進(jìn)行觀察，結(jié)論為應(yīng)用卡孕栓舌下含服、直腸給藥均能有效預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后2 h及24 h出血量，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

2.1.5新斯的明新斯的明通過抑制膽堿酯酶活性而發(fā)揮擬膽堿作用,能興奮胃腸道平滑肌及膀胱憋尿肌，促進(jìn)排氣及排尿，可用于手術(shù)或其他原因引起的腹氣脹及術(shù)后尿潴留。新斯的明注射液說明書標(biāo)注的用法為肌肉注射。婦產(chǎn)科某些情況可用于穴位注射，石巧麗[12]觀察剖宮產(chǎn)術(shù)后腹脹患者應(yīng)用新斯的明足三里穴位注射，運(yùn)用西醫(yī)藥效結(jié)合針刺療法治療剖宮產(chǎn)術(shù)后腹脹，結(jié)果表明，胃腸蠕動(dòng)波幅增高、頻率加快，腸管的蠕動(dòng)功能增強(qiáng)，增加排氣，起效快，效果顯著。

2.2適應(yīng)證超說明書

2.2.1甲氨蝶呤甲氨蝶呤說明書為抗腫瘤藥，用于急性白血病、有關(guān)癌癥、銀屑病。臨床上有意愿要求保存生育能力的異位妊娠患者，應(yīng)用甲氨蝶呤全身或局部給藥，全身用藥采用肌肉注射；局部用藥可采用B超聲引導(dǎo)下或腹腔鏡直視下穿刺輸卵管的妊娠囊，吸出部分囊液后注入甲氨蝶呤，若β-HCG一周后無下降可再注射或改行手術(shù)治療[13-14]，這一用法收錄在廣東省藥學(xué)會(huì)2014年4月14日印發(fā)的超說明書用藥目錄(2015年版)。

2.2.2二甲雙胍二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線用藥，除降糖外，二甲雙胍還可治療多囊卵巢綜合征(PCOS )，PCOS 以慢性無排卵和高雄激素血癥為特征，是最常見的女性內(nèi)分泌疾病。胰島素抵抗與多囊卵巢綜合癥發(fā)生關(guān)系密切，故推薦存在多囊卵巢綜合癥、胰島素抵抗的肥胖患者使用胰島素增敏劑治療[15]。毛黎娟選用二甲雙胍及吡格列酮選等治療150例多囊卵巢綜合征患者，二甲雙胍通過增強(qiáng)胰島素敏感性發(fā)揮功效，且不降低非糖尿病患者血糖，臨床上多囊卵巢綜合征治療主要采用氯米芬促排卵、二甲雙胍治療胰島素抵抗等措施。胰島素增敏劑吡格列酮降血糖同時(shí)可引起患者貧血，聯(lián)用二甲雙胍，可降低貧血發(fā)生率，可顯著提高治療效果[16]。

2.2.3阿司匹林阿司匹林說明書適應(yīng)癥為抗血小板聚集，預(yù)防血栓形成。臨床上婦產(chǎn)科應(yīng)用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[17-18]。確定妊娠后即開始應(yīng)用阿司匹林，直至孕20周，觀察結(jié)果，可以提高不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的妊娠成功率，藥物不良反應(yīng)和妊娠期并發(fā)癥并未增加。阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制是改善局部血液循環(huán)，抑制血小板活性，預(yù)防微血栓形成。

2.2.4來曲唑來曲唑說明書注冊(cè)的適應(yīng)癥為用于治療抗雌激素治療無效的晚期乳腺癌絕經(jīng)后患者。婦產(chǎn)科還將其用于不孕癥，李燕芳[19]觀察了氯米芬組和來曲唑組誘導(dǎo)多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕癥患者排卵的效果，來曲唑組的子宮內(nèi)膜厚度組顯著高于氯米芬組，來曲唑組戊酸雌二醇用量、注射HCG的卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率均低于氯米芬組；排卵率和妊娠率較氯米芬組高。劉瓊[20]的研究表明，來曲唑組患者優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)量和成熟卵泡數(shù)量均明顯多于克羅氯米芬組，宮頸黏液評(píng)分值和子宮內(nèi)膜厚度均明顯高于克羅氯米芬組，血清 E2值明顯低于克羅氯米芬組。來曲唑在改善卵泡質(zhì)量、宮頸黏液分泌功能和子宮內(nèi)膜功能等均具有顯著的 優(yōu)勢(shì)，來曲唑治療患者妊娠率和促排卵成功率均明顯高于克羅氯米芬，來曲唑發(fā)生黃素化未破裂卵泡綜合征的不良反應(yīng)較少。

2.2.5沙丁胺醇β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇片說明書的適應(yīng)癥為用于治療緩解支氣管哮喘或喘息型支氣管炎伴有支氣管痙孿的病癥。婦產(chǎn)科用于治療早產(chǎn)，機(jī)制為，激動(dòng)β2受體，松弛子宮平滑肌，擴(kuò)張血管，增加子宮胎盤血流量的作用，增加胎兒對(duì)氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取，改善胎兒宮內(nèi)缺氧狀態(tài)，提高新生兒存活力，降低新生兒呼吸窘迫綜合征及其他病癥[21]。

綜上所述，全球與藥品超說明書使用相關(guān)立法的國家有美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本，我國沒有對(duì)超說明書用藥有法律或權(quán)威的界定，2010年廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布了《藥品未注冊(cè)用法共識(shí)》，中國藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)會(huì)組于2014年達(dá)成了《超說明書用藥專家共識(shí)》。我國藥品相關(guān)法規(guī)要求藥品必須附有說明書，藥品說明書的基本作用是指導(dǎo)安全、合理地使用藥品。藥品說明書作為技術(shù)性資料，法律文件和規(guī)章賦予了其藥品安全生產(chǎn)乃至安全使用的藥品流通各個(gè)環(huán)節(jié)的法律保障作用[22]。超說明書用藥通常是醫(yī)師根據(jù)自身多年經(jīng)驗(yàn)和最前沿的醫(yī)學(xué)知識(shí)進(jìn)行臨床探索所得，必要的超說明書用藥，可將最前沿的治療方法運(yùn)用到需要的患者身上，使患者獲得及時(shí)、前沿的治療是非常必要的[23]。因此，超說明書用藥有其合理性和必要性。超說明書用藥不等同于不合理用藥，目前藥品說明書內(nèi)容用法無法滿足臨床救治需求，在充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下，謹(jǐn)慎應(yīng)用超說明書用法。超說明書理論依據(jù)應(yīng)為國內(nèi)外指南、臨床路徑、診療規(guī)范、文獻(xiàn)支持等。所以說，超說明書用藥的目的只能是為了患者的利益，保障患者利益最大化，讓超說明書用藥既能保障患者用藥安全，又能規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。

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(收稿日期：2015-11-18)

[中圖分類號(hào)]R 969

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-7044(2016)03-0375-03

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.03.064

[作者簡(jiǎn)介]尤玉敏(1962-)，女，主管藥師，大專。

[作者單位] 天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院 劑科，300451