王華偉 張宇睿 徐文清

300192天津，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

線粒體靶向藥物的研究進(jìn)展

王華偉 張宇睿 徐文清

300192天津，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

電離輻射產(chǎn)生的活性氧（ROS）和自由基攻擊DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等生物大分子，造成機(jī)體細(xì)胞和組織的損傷。體內(nèi)ROS主要來自線粒體，輻射造成線粒體損傷，使細(xì)胞內(nèi)ROS持續(xù)增加。線粒體靶向抗氧化劑由于靶向在線粒體釋放，能夠高效地消除輻射導(dǎo)致的線粒體內(nèi)過量ROS，保護(hù)線粒體，降低電離輻射對細(xì)胞的損傷，被認(rèn)為是一類有前景的輻射損傷防護(hù)藥。近年來，文獻(xiàn)報(bào)道了多種線粒體靶向給藥系統(tǒng)，筆者主要分析了線粒體靶向給藥系統(tǒng)的方法及其發(fā)展趨勢以及在輻射防護(hù)上的應(yīng)用潛能。

線粒體；靶向治療；給藥系統(tǒng)；線粒體疾??；輻射防護(hù)劑

Fund programs:National Natural Science Foundation of China（81273005）；Natural Science Foundation of Tianjin（14JCZDJC36400）；Youth Fund of Peking Union Medical College（33320140124）；Research Fund of Institute of Radiation，Chinese Academy of Medical Sciences（1555）

遺傳學(xué)和分子生物學(xué)方面的研究表明，線粒體在生理功能的內(nèi)穩(wěn)態(tài)（包括電子傳遞、凋亡調(diào)節(jié)和鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)等）方面發(fā)揮著重要的作用，這些生理功能對人體健康來說至關(guān)重要。如果這些生理功能出現(xiàn)了障礙，會引起多種疾病，例如：糖尿病、癌癥及遺傳線粒體疾病分別由能量轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的功能障礙、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的缺失以及線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的突變引起[1]。線粒體功能障礙會引起多種線粒體疾病，因此，線粒體是一個(gè)重要的藥物靶點(diǎn)[2]。研究表明，補(bǔ)充線粒體缺失的功能可以治療線粒體疾病，但是由于缺乏合適的藥物靶向系統(tǒng)，導(dǎo)致藥物進(jìn)入體內(nèi)后，分布廣泛，不能有效地濃集在靶點(diǎn)，導(dǎo)致治療效果不佳。因此，發(fā)展針對藥物小分子（電子傳遞系統(tǒng)的輔酶和抗氧化劑，如維生素E）和大分子（包括線粒體蛋白和mtDNA）的靶向藥物是非常必要的[3]。

電離輻射誘發(fā)自由基及活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，是輻射損傷的主要因素。線粒體呼吸鏈?zhǔn)荝OS的主要來源，因此，減少輻射后ROS的產(chǎn)生，以及加快照射后組織細(xì)胞內(nèi)ROS的清除成為輻射防護(hù)藥物的研發(fā)重點(diǎn)，線粒體靶向抗氧化劑成為輻射防護(hù)藥研究的新方向。Rwigema等[4]通過研究提出了兩條發(fā)展線粒體靶向小分子輻射防護(hù)藥的新策略，他們合成了線粒體靶向小分子輻射防護(hù)藥JP4-039（氮氧自由基）和P53/ MDM2/MDM4（P53：腫瘤轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白53；MDM2：鼠雙微體2；MDM4：鼠雙微體4，MDM2和MDM4是P53的主要負(fù)調(diào)控蛋白）等抑制劑，體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)均驗(yàn)證其具有輻射防護(hù)作用[4]。Jiang等[5]也報(bào)道了一種新型的線粒體靶向輻射防護(hù)藥，他們通過三苯基膦和氮氧自由基連接形成新化合物TPEY-Tempo（mitochondria-targeted triphenylphosphonium-conjugated nitroxide），三苯基膦可以把氮氧自由基靶向到線粒體中清除電離輻射產(chǎn)生的自由基，從而保護(hù)細(xì)胞免受損傷，達(dá)到輻射防護(hù)的作用。近些年，線粒體靶向技術(shù)發(fā)展迅速，線粒體靶向抗氧化劑在輻射防護(hù)方面具有自己獨(dú)特的優(yōu)勢，因此，筆者綜述最近幾年發(fā)展較為成熟的線粒體靶向技術(shù)和方法，著重分析線粒體靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展，討論各個(gè)系統(tǒng)的優(yōu)缺點(diǎn)及線粒體的靶向治療策略。

1 小分子藥物靶向線粒體的研究

1.1 利用親脂陽離子實(shí)現(xiàn)線粒體靶向

線粒體具有150～180 mV的膜電勢（外正內(nèi)負(fù)），細(xì)胞內(nèi)帶正電荷的復(fù)合物由于電勢能的驅(qū)動(dòng)，可以有效地積累到線粒體中[6]。維生素E和親脂陽離子三苯基膦可以軛合成復(fù)合物MitoE，MitoE帶有正電荷，可以靶向到線粒體中。同時(shí)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，與單純的維生素E相比，MitoE能夠更有效地通過脂質(zhì)雙分子層到達(dá)線粒體中[7]。此外，MitoQ是輔酶Q和三苯基膦軛合的復(fù)合物，進(jìn)入到線粒體后，MitoQ在線粒體呼吸鏈中被代謝為活性成分輔酶Q，其可以阻止脂質(zhì)過氧化并清除線粒體內(nèi)的ROS，保護(hù)線粒體使其不受氧化應(yīng)激損傷[8-9]。除此之外，基于親脂陽離子而形成的線粒體靶向藥物還有MitoF、Mito（CEHC）、TPMP[MitoF：輔酶F和三苯基膦軛合的復(fù)合物；Mito（CEHC）：線粒體靶向的2,5,7,8-四甲基-2-（2′-羧基乙基）-6-羥基苯并二氫吡喃；TPMP：三苯基膦磷酸酯]等[10]。

1.2 利用SS肽（Szeto-Schiller peptides）實(shí)現(xiàn)線粒體靶向

Zhao等[11]研究表明，可以用細(xì)胞滲透性肽靶向抗氧化劑到線粒體中，從而降低細(xì)胞內(nèi)ROS的含量。該研究開發(fā)了一種新方法，即利用SS肽進(jìn)入到線粒體內(nèi)膜。SS肽包含有酪氨酸和芳香族陽離子肽，芳香族陽離子肽可以依賴線粒體的膜電勢實(shí)現(xiàn)線粒體靶向，酪氨酸可以清除過氧化氫、過氧硝酸鹽，抑制脂質(zhì)過氧化[12]。這些肽抗氧化劑具有細(xì)胞滲透性，可以在線粒體內(nèi)膜中濃集到1000倍，同時(shí)這些肽抗氧化物能顯著降低細(xì)胞內(nèi)的ROS和由叔丁基過氧化氫（tBHP）引起的神經(jīng)元N2A細(xì)胞死亡。Zhao等[11]推測這些線粒體內(nèi)膜靶向的抗氧化劑可能對線粒體疾病、與年齡相關(guān)的氧化應(yīng)激等有很好的療效。

1.3 選擇性電子接受劑的線粒體靶向

最近Wipf等[13]報(bào)道了一種具有線粒體靶向電子接受ROS清除作用的XJB-5-131。它把具有ROS清除活性的有效載荷部分和線粒體靶向部分連接起來，其中，XJB-5-131的有效載荷部分由氮氧自由基組成，氮氧自由基接受一個(gè)電子轉(zhuǎn)變成羥胺，羥胺是很好的ROS清除劑，并且在清除ROS的過程中重新轉(zhuǎn)變?yōu)榈踝杂苫鵞14]。XJB-5-131的靶向部分由短桿菌肽S的Leu-D-Phe-Pro-Val-Orn片段組成，這是一種具有膜活性的環(huán)肽抗生素[15]。由于這種類型的抗生素對細(xì)菌膜有很高的親和力，同時(shí)由于細(xì)菌和線粒體之間具有緊密的聯(lián)系，所以該片段可以高效地把XJB-5-131靶向到線粒體中[16]。Wipf等[13]已經(jīng)在大鼠身上證實(shí)XJB-5-13可以改善回腸黏膜屏障的功能障礙，XJB-5-133也可以降低這些大鼠回腸黏膜上線粒體磷脂和心磷脂的過氧化，同時(shí)也能降低回腸黏膜嚴(yán)重的出血性休克誘導(dǎo)的促凋亡酶caspases 3和caspases 7的激活。

2 蛋白質(zhì)靶向線粒體的治療系統(tǒng)

線粒體蛋白在體內(nèi)發(fā)揮著重要的生理功能，蛋白質(zhì)的功能性障礙可以造成許多線粒體疾病。通過線粒體靶向系統(tǒng)導(dǎo)入正常的蛋白質(zhì)以替代有缺陷的蛋白質(zhì)來改善和治療這些疾病[17]。

2.1 線粒體靶向信號肽（mitochondrial targeting signal peptide，MTS）介導(dǎo)的線粒體蛋白導(dǎo)入機(jī)制

線粒體包含大量蛋白質(zhì)，其中僅有13種蛋白質(zhì)是由mtDNA編碼的。99%的線粒體蛋白是由核基因編碼，在細(xì)胞質(zhì)的核糖體上合成，再通過MTS轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中。MTS位于前區(qū)蛋白的N端，包含10～70個(gè)氨基酸，MTS一旦轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中，會經(jīng)過一步或者兩步水解反應(yīng)完成降解[18-19]。基于以上過程可實(shí)現(xiàn)線粒體靶向的目標(biāo)蛋白有超氧化物歧化酶、凋亡誘導(dǎo)蛋白和抗凋亡蛋白。靶向蛋白進(jìn)入線粒體可以保護(hù)mtDNA和核DNA免受ROS和過度凋亡的損傷[20]。應(yīng)用MTS可以有效地把蛋白質(zhì)導(dǎo)入到線粒體中，目前已經(jīng)報(bào)道了數(shù)例關(guān)于靶向限制酶到線粒體的治療方法[21-23]。Tanaka等[24]選擇限制性核酸內(nèi)切酶SmaI作為目標(biāo)蛋白，SmaI選擇性酶切由8993T→G突變引起mtDNA突變的疾病。該研究結(jié)果顯示，線粒體靶向SmaI具有對突變mtDNA較強(qiáng)的清除能力，由此表明這是一種創(chuàng)新的線粒體疾病治療方法。

盡管MTS呈現(xiàn)了很好的前景，但對于一些特殊情況，這種方法是不適用的。第一種情況是線粒體導(dǎo)入蛋白機(jī)制存在缺陷，使得MTS融合蛋白在轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體中受到擾動(dòng)。第二種情況是導(dǎo)入mtDNA編碼的蛋白，由于這些蛋白一般具有疏水性，不能維持展開的構(gòu)象，而該構(gòu)象是MTS導(dǎo)入機(jī)制所必須的。同時(shí)，MTS介導(dǎo)的導(dǎo)入機(jī)制對蛋白質(zhì)的分子大小有嚴(yán)格的要求[25]，不能傳送展開的蛋白質(zhì)和DNA、肽核酸等高分子[26]。

2.2 通過蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域（protein transduction domain，PTD）來傳送治療蛋白

最近研究發(fā)現(xiàn)，通過PTD來傳遞蛋白是一種很有前途的方法，可以實(shí)現(xiàn)各種類型的生物活性分子的轉(zhuǎn)運(yùn)[27-28]。其中一種PTD是由HIV-1反式轉(zhuǎn)錄激活因子（trans-activator of transcription，TAT）衍生的，它是HIV-1在感染早期產(chǎn)生的一種重要調(diào)節(jié)蛋白，PTD由11個(gè)氨基酸組成（其中包括6個(gè)精氨酸和2個(gè)賴氨酸殘基）。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都表明，這種PTD能快速地透過細(xì)胞膜把藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中；TAT肽已經(jīng)作為一種膜滲透肽用來傳送寡核苷酸、多肽、全長蛋白質(zhì)甚至200nm的脂質(zhì)體[27-28]。近年來，多種蛋白質(zhì)通過TAT肽被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，不僅如此，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TAT肽能夠通過核膜來轉(zhuǎn)運(yùn)藥物進(jìn)入線粒體[29]。Del等[30]開發(fā)了一種TAT融合蛋白，其是由線粒體蘋果酸脫氫酶和綠色熒光蛋白（TAT-mMDH-GFP）（mMDH：線粒體蘋果酸脫氫酶；GFP：綠色熒光蛋白）的MTS衍生而來。TAT-mMDH-GFP通過MTS介導(dǎo)的通道轉(zhuǎn)運(yùn)藥物進(jìn)入線粒體，如果TAT是非選擇性的滲透進(jìn)入線粒體，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體的治療蛋白將會重新分布，進(jìn)而影響治療效果，為了避免這種情況，TAT和mMDH的N端連接，這樣在基質(zhì)集合區(qū)MTS被特異性裂開，實(shí)現(xiàn)了GFP和TAT分離，GFP被有效地保留在基質(zhì)中。Shokolenko等[31]利用PTD和MTS的結(jié)合物傳送核酸外切酶Ⅲ（exonuclease，ExoⅢ）進(jìn)入線粒體，ExoⅢ的N端和C端分別與MTS和TAT結(jié)合形成MTS-ExoⅢ-TAT融合蛋白，ExoⅢ的過表達(dá)使癌癥細(xì)胞對氧化損傷更敏感，癌細(xì)胞的存活率下降。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，具有細(xì)胞質(zhì)傳送功能的PTD和具有線粒體靶向活性的MTS的結(jié)合可以彌補(bǔ)PTD的非特異性蛋白導(dǎo)入，也就是說，利用這個(gè)策略可以把蛋白質(zhì)有效地導(dǎo)入細(xì)胞質(zhì)和線粒體中。

3 線粒體疾病的基因治療

線粒體疾病與mtDNA的突變和缺失有密切的關(guān)系。mtDNA是一個(gè)環(huán)狀的含有16 569個(gè)堿基對的分子，它編碼了13個(gè)與氧化磷酸化有關(guān)的蛋白，由于沒有外顯子區(qū)域，相比于核DNA，mtDNA具有更高的信息密度。因此，mtDNA對基因突變更敏感，這導(dǎo)致了更高概率的線粒體疾病的發(fā)生?；蛲蛔円鸶鞣N線粒體疾病，線粒體傳送基因進(jìn)入線粒體可以修復(fù)突變的mtDNA分子或者補(bǔ)償正常的mtDNA，從而有效地治療線粒體疾病[32]。

3.1 靶向寡脫氧核苷酸（oligodeoxynucleotide，ODN）和肽核酸

研究表明，傳送具有治療作用的ODN和肽核酸進(jìn)入線粒體具有治療由mtDNA突變引起的線粒體疾病的潛力，把MTS分別軛合到ODN、雙鏈DNA或肽核酸上，這些軛合物可以通過蛋白質(zhì)導(dǎo)入機(jī)制，跨過線粒體內(nèi)膜和外膜進(jìn)入線粒體[33]。

3.2 環(huán)形DNA

在理想的狀態(tài)下，mtDNA是難突變的，這種情況下的細(xì)胞表現(xiàn)為同質(zhì)體。然而，在特定的情況下，細(xì)胞既有突變體也有野生型，這種情況表現(xiàn)為異質(zhì)體。在線粒體相關(guān)疾病中，當(dāng)突變的mtDNA百分比超過一個(gè)特定的閾值時(shí)，線粒體功能障礙在臨床表現(xiàn)上比較明顯。相應(yīng)的，傳送大量野生型mtDNA進(jìn)入患有線粒體疾病的細(xì)胞中，其進(jìn)入線粒體基質(zhì)中可以降低突變mtDNA的百分比，從而實(shí)現(xiàn)對線粒體疾病的抑制。所以，利用MTS軛合的方法傳送mtDNA和質(zhì)粒DNA（plasmid DNA，pDNA）這種大分子進(jìn)入線粒體可以實(shí)現(xiàn)線粒體的基因治療[34]。

4 新型的線粒體靶向治療系統(tǒng)

為了實(shí)現(xiàn)對線粒體疾病的治療，線粒體靶向給藥系統(tǒng)必須實(shí)現(xiàn)突破。包括：設(shè)計(jì)一種簡單、有效的方法來包裹像化學(xué)品、蛋白質(zhì)、多肽、ODN和環(huán)狀DNA等類型的藥物；建立靶向系統(tǒng)，把這些包合物靶向到特定的細(xì)胞，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，包括從核內(nèi)體到線粒體中[16]。

4.1 多功能信封式納米裝置（multifunction enveloptype nano device，MEND）

包封藥物和大分子進(jìn)入藥物載體的效率是發(fā)展線粒體靶向系統(tǒng)的重要因素，眾所周知，抗癌藥阿霉素通過有效包封可以提高藥效，為了治療各種類型的線粒體疾病，許多分子如ODN、pDNA和折疊蛋白質(zhì)都應(yīng)該被靶向到肝臟細(xì)胞的線粒體中[16]。由于缺乏有效的靶向方法，基因治療和蛋白質(zhì)治療的發(fā)展受阻。目前，MEND是一種有前途的靶向系統(tǒng)，其由一個(gè)濃縮的pDNA和脂質(zhì)的信封結(jié)構(gòu)組成。MEND有很多優(yōu)勢：①濃縮的pDNA顆粒和脂質(zhì)通過電子作用能夠有效地結(jié)合在一起；②MEND具有各種功能裝置，比如：延長血液循環(huán)的聚乙二醇、起靶向作用的配體和促進(jìn)核內(nèi)體逃逸并對pH敏感的融合肽等；③MEND的尺寸大小可以被控制在100～300 nm，這對細(xì)胞攝入是有利的。因此，這種包封方法被認(rèn)為可以解決很多問題（比如：低包封率和緩控釋等）。隨后的研究已經(jīng)成功開發(fā)出ODN-MEND，其由濃縮的ODN核心和脂質(zhì)信封結(jié)構(gòu)組成，ODN-MEND通過形成濃縮的ODN顆?？梢燥@著提高脂質(zhì)對ODN的包封效率，包封率明顯高于其他方法；ODN-MEND的藥效表明，MEND可以有效地包合大分子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，因此，可以利用MEND包封具有治療作用的蛋白質(zhì)和多肽[35-36]。

4.2 脂質(zhì)體

近年來，許多線粒體靶向脂質(zhì)體被開發(fā)出來。目前，線粒體靶向脂質(zhì)體主要用于抗腫瘤研究。線粒體靶向脂質(zhì)體一般是由脂質(zhì)體包裹小分子藥物（如抗癌藥），脂質(zhì)體的表面由線粒體靶向分子修飾，其中大部分的靶向分子是由三苯基膦的衍生物和具有長循環(huán)性質(zhì)的分子通過酯化或?；磻?yīng)連接在一起，三苯基膦作為親脂陽離子可以在線粒體膜電勢的驅(qū)動(dòng)下實(shí)現(xiàn)線粒體靶向[37]。線粒體靶向脂質(zhì)體對耐藥性腫瘤有較好的抑制作用，同時(shí)也能提高藥物的細(xì)胞攝入，是一種比較有前景的抗腫瘤藥[38]。

5 小結(jié)與展望

近年來，線粒體靶向給藥系統(tǒng)的研究取得了很大進(jìn)展，但仍有很多問題亟待解決。靶向藥物到線粒體后，藥物在線粒體中的轉(zhuǎn)運(yùn)被認(rèn)為是線粒體疾病治療的重要一步。如凋亡誘導(dǎo)藥物和凋亡抑制劑應(yīng)該被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體的外膜，因?yàn)樵诰€粒體的外膜會引發(fā)和凋亡有關(guān)的各種反應(yīng)；而與呼吸鏈相關(guān)的蛋白質(zhì)和輔酶應(yīng)該被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體的膜間隙和內(nèi)膜，因?yàn)樵谶@兩個(gè)地方有與呼吸相關(guān)的各種電子傳送系統(tǒng)?；谶@種觀念，目前已經(jīng)提出了一種新概念“線粒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)”來實(shí)現(xiàn)更精細(xì)的藥物傳送[39]。眾所周知，電離輻射產(chǎn)生的ROS是由線粒體呼吸鏈的電子滲漏產(chǎn)生的，所以把抗氧化劑轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體的間隙和內(nèi)膜才能最大限度地發(fā)揮藥物作用。線粒體靶向技術(shù)發(fā)展迅速，在腫瘤治療、線粒體疾病、中樞退行性疾病等方面有較多的研究，但在輻射防護(hù)方面研究較少，基于線粒體靶向抗氧化劑在輻射防護(hù)方面有自己獨(dú)特的優(yōu)勢，我們堅(jiān)信將來會有越來越多關(guān)于線粒體靶向輻射防護(hù)藥的研究。所以，隨著精細(xì)的線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)技術(shù)的發(fā)展，線粒體靶向抗氧化劑將會成為一種有前途的輻射防護(hù)藥。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 王華偉負(fù)責(zé)論文撰寫；張宇睿負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索和整理；徐文清負(fù)責(zé)論文審閱和修訂。

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Progress in mitochondrial targeting drug delivery systems

Wang Huawei， Zhang Yurui， Xu Wenqing
Key Laboratory of Radiation Medicine and Molecular Nuclear Medicine,Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Tianjin 300192,China

Xu Wenqing,Email：xuwenqing@irm-cams.ac.cn

Free radicals and reactive oxygen species（ROS）generated by ionizing radiation attack vitalmacromolecules,suchasDNA,lipidsandProteins,thuscausingcellandtissuedamage.Themajorsource of radiation-induced ROS production is believed to be associated with mitochondria.Removal of excessive mitochondrial reactive oxygen species by electron scavengers and antioxidants is a promising therapeutic strategy to reduce the detrimental effects of radiation exposure.Mitochondrial targeting antioxidants and electron scavengers have been suggested as promising radioprotectors due to their well ability to remove of excessive mitochondrial reactive oxygen species.Papers about mitochondrial targeting drug delivery systems have been publicated in recent years.Technique of mitochondrial targeting drug delivery system,potential application in radiation protection and its development trend are discussed in this review.

Mitochondria;Targeted therapy;Medication system;Mitochondrial diseases；Radiationprotective agents

徐文清，Email：xuwenqing@irm-cams.ac.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.04.015

國家自然科學(xué)基金（81273005）；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（14JCZDJC36400）；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院青年基金（33320140124）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所探索基金（1555）

2016-01-13）