張韻嬌，艾力曼·馬合木提

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心力衰竭科，新疆 烏魯木齊 830054)

慢性心力衰竭與正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征的相關(guān)性研究進展

張韻嬌，艾力曼·馬合木提

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心力衰竭科，新疆 烏魯木齊 830054)

隨著心力衰竭患者的住院率及死亡率逐年增長，國內(nèi)外學(xué)者越來越關(guān)注甲狀腺激素在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中的作用。正常的甲狀腺激素水平對于維持心臟正常收縮和舒張功能至關(guān)重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者普遍存在正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征，即游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)降低，或者FT3、T3及游離甲狀腺素(FT4)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)均降低，反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)升高，而血清促甲狀腺激素(TSH)正常，在這種病理狀態(tài)下，心力衰竭進一步惡化，進入惡性循環(huán)。故監(jiān)測血清甲狀腺激素水平，有益于評估心力衰竭患者病情嚴重程度及預(yù)后，對于伴有正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征的心力衰竭患者可在常規(guī)治療心力衰竭的基礎(chǔ)上加用小劑量短療程的甲狀腺激素治療，這有利于患者心功能的恢復(fù)。

心力衰竭；甲狀腺激素；正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是心臟疾病的終末階段，其發(fā)病率、病死率和再住院率很高，隨著社會老齡化，此問題更為突出，給衛(wèi)生體系帶來巨大負擔(dān)。目前CHF的發(fā)病機制尚未闡明[1]，因此，越來越多的研究開始關(guān)注甲狀腺激素水平的變化在CHF發(fā)生發(fā)展中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，CHF患者更容易伴發(fā)正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征(Euthyroid sick syndrome，ESS)，而這部分患者的死亡率明顯升高。ESS對CHF預(yù)后的影響已經(jīng)在許多的臨床研究中得到證實，其病理生理機制已成為目前研究的熱點，甲狀腺激素治療有望成為CHF患者新的治療靶點。

1 甲狀腺激素與心血管系統(tǒng)

1.1 甲狀腺激素的生理功能 甲狀腺激素(Thyroid hormone，TH)是由甲狀腺組織分泌的。其不僅在人的生長發(fā)育中必不可少，在維持成年人正常生理功能中也扮演重要角色。TH主要有兩種：四碘甲狀腺原氨酸(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)，T4被稱為激素前體，因為其不具有生物活性，在外周組織中必須經(jīng)脫碘酶的脫碘作用轉(zhuǎn)化為T3后方能發(fā)揮其生理功能。甲狀腺激素受體(TR)主要有兩種：TRα和TRβ，分布于不同組織器官中而發(fā)揮著不同的生理作用。TH主要功能有：維持細胞代謝，調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)同樣也起到重要調(diào)節(jié)作用，消化系統(tǒng)也收到TH的調(diào)節(jié)作用，如加快胃腸蠕動、促進胃排空等。

1.2 心血管系統(tǒng)受甲狀腺激素的作用[2]TH通過與細胞核中特定的DNA序列結(jié)合，影響基因表達，對心肌細胞發(fā)揮直接的生物學(xué)效應(yīng)。在心肌組織中廣泛分布著TRα1和TRβ1兩種TR，其中前者數(shù)量明顯多于后者(分別占70%和30%)，T3可與TRα1和TRβ1結(jié)合發(fā)揮心臟效應(yīng)[3]。T3不能與TRα2結(jié)合，因此TRα2可以在一定程度上限制T3的生物效應(yīng)[4]。

1.2.1 改善心臟舒縮功能 TH進入血液循環(huán)后，(1)通過與心肌細胞核特異性受體結(jié)合，使心肌細胞肌凝蛋白表達增加，總蛋白含量增多，使擴張的心室發(fā)生生理性肥厚，增強了心肌收縮力[5]。(2)T3通過核內(nèi)途徑增加Ca2+-ATP酶基因表達，Ca2+-ATP酶數(shù)量增多，進而使游離鈣離子迅速進入肌漿網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，心肌細肌絲上的肌鈣蛋白與鈣迅速解離，心臟的舒張周期明顯縮短，舒張功能明顯改善。(3)通過增加肉桂堿通道以及肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子通道數(shù)量，促使鈣離子從肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放，增加心臟的收縮能力。(4)TH通過與核外的TR結(jié)合直接作用于心肌細胞膜上的Ca2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶，使鈣離子迅速由細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細胞膜，從而影響心肌舒縮功能[6]。

1.2.2 降低心臟外周阻力 TH通過以下幾條途徑降低心臟外周阻力：(1)血管內(nèi)皮細胞是甲狀腺激素作用的靶細胞，TH可激活內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，促使血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮，從而起到血管舒張的作用，此外，一氧化氮還具有抑制血小板聚集、抗血栓形成及促進血管內(nèi)皮生長等作用[7]；(2)T3通過增加心房利鈉肽因子的合成與分泌，增強了腎臟排鈉利尿的作用，從而減少體內(nèi)鈉水潴留，減輕心臟前后負荷；(3)T3可激活平滑肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶，通過改變細胞膜上鈉、鉀電流，達到降低血管平滑肌收縮力的作用；(4) TH可影響到RAS系統(tǒng)的各個環(huán)節(jié)，如T3通過下調(diào)ATl受體(ATI受體是一種膜受體，它介導(dǎo)血管緊張索Ⅱ受體的所有病理生理功能)，部分阻斷了血管緊張索Ⅱ的縮血管作用，外周血管阻力降低。

1.2.3 抑制心臟重構(gòu) 越來越多的證據(jù)表明，T3有抑制心室重塑的作用。在心室重塑中，T3通過維持心肌細胞的形態(tài)來起到心臟保護作用，T3可通過各種機制來表達親生存信號，同時抑制了凋亡信號，從而減少了心肌細胞的凋亡，心肌細胞形態(tài)得到穩(wěn)定，心臟重構(gòu)受到抑制，心肌收縮力得到增強。近年來研究還發(fā)現(xiàn)，TH有抗動脈粥樣硬化的作用，目前機制尚不清楚，可能與ATl受體下調(diào)有關(guān)。

2 ESS與CHF的相關(guān)性

ESS的患者無甲狀腺本身的器質(zhì)性病變，但血清中TH水平卻發(fā)生了改變，表現(xiàn)為T3、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)降低，或者T3、FT3、T4、游離甲狀腺素(FT4)均降低，rT3升高，但TSH正常，其中包括低T3綜合征、低T4綜合征、低T3低T4綜合征、低T3高T4綜合征，但以低T3綜合征為主要表現(xiàn)[8]。大量研究表明CHF患者多數(shù)合并ESS[9]，是心臟疾病的危險因素之一[10]。

2.1 CHF患者發(fā)生ESS的機制 正常甲狀腺激素水平可維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，有利于心臟作功，而在CHF伴有ESS的患者中，進行性T3水平降低可造成心臟收縮和舒張功能減低，導(dǎo)致患者病理生理上的惡性循環(huán)，造成神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活、心室的重構(gòu)、心力衰竭加重、心血管死亡率增加[11]。CHF患者中伴有ESS者比甲狀腺功能正常的心力衰竭患者住院時間長、預(yù)后差。T3水平持續(xù)降低可造成心肌電活動異常，動作電位時間延長，易發(fā)生心律失常。此外，持續(xù)低T3水平還可引起血清膽固醇增高，加重動脈粥樣硬化，還可刺激成膠原細胞，促進心肌纖維化。目前研究認為，循環(huán)血清中TH水平的異常變化，與CHF的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系[12]。過去的觀點認為，ESS是機體在嚴重疾病狀態(tài)下，如外科手術(shù)、嚴重感染、惡性腫瘤、心力衰竭等應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的一種適應(yīng)性改變，通過減慢機體代謝率，減少體內(nèi)酶和氧的消耗，進而有利于疾病的恢復(fù)。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)[13]：ESS是由于機體處于嚴重疾病時下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂所致，并不是機體適應(yīng)性的反應(yīng)。當(dāng)患者CHF時，血清中T3水平下降，但心肌細胞內(nèi)的T3水平卻升高，這與心肌細胞核T3受體上調(diào)有關(guān)。通過提高心肌細胞內(nèi)T3水平，以便于增強心肌收縮力，改善心肌舒張功能，使心力衰竭病情得到緩解和恢復(fù)，血清T3水平降低正是機體T3相對不足的表現(xiàn)。

2.2 TH變化在CHF中的臨床價值 CHF患者常伴有ESS，這部分患者血清TH水平的變化程度與CHF嚴重程度明顯相關(guān)[14-15]。陳學(xué)軍等[16]對96例老年CHF患者進行了研究，與對照組比較，CHF組的T3、FT3水平較對照組均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，CHF組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，隨心功能分級的加重，T3、FT3、T4、FT4水平依次降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，TSH水平隨心功能不全的加重而上升，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。故監(jiān)測TH水平的變化，有助于心力衰竭嚴重程度的判斷。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著心功能的糾正，血清中T3、FT3、T4及FT4水平會有所回升，甚至可恢復(fù)正常[17]。因此，對心力衰竭患者進行血清TH水平監(jiān)測，對于心力衰竭病情的判斷及其預(yù)后具有重要的臨床意義。

3 CHF伴ESS的治療

根據(jù)目前的研究，對于伴有ESS的心力衰竭患者是否應(yīng)該給予補充甲狀腺激素治療尚未得到共識。傳統(tǒng)觀點認為，心力衰竭患者伴ESS是由于體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌激活的結(jié)果，是機體在嚴重疾病下出現(xiàn)的繼發(fā)的、暫時性的適應(yīng)性改變，隨著心功能的糾正，異常的TH水平自然得到恢復(fù)，而無需外源補充TH，外源TH可能會造成心肌耗氧量增加，使心力衰竭進一步加重。但近年來有研究表明，對于伴有ESS的CHF患者給予補充T4后心血管疾病危險性降低，生活質(zhì)量得到改善[18]。趙芳[19]將50例充血性心力衰竭患者分為兩組，一組給予常規(guī)治療，另一組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用小劑量甲狀腺素治療，研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用甲狀腺素治療后其心功能改善要優(yōu)于常規(guī)治療組。張貴生等[20]對老年慢性CHF患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，輔用小劑量甲狀腺素治療證明是安全有效的，可改善老年CHF患者的臨床癥狀。還有學(xué)者提出,對于那些發(fā)生舒張性心力衰竭伴有T3水平降低的患者，在進行常規(guī)抗心力衰竭治療之后還不滿意的患者可以進行甲狀腺激素治療[21]。王利榮等[22]對30例難治性心力衰竭合并低T3綜合征的患者在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上給予左甲狀腺素鈉片12.5～25 μg/d，待心功能明顯改善后減量至12.5 μg/d小劑量維持，用藥兩周后患者呼吸困難明顯減輕，無夜間陣發(fā)性呼吸困難，全身浮腫明顯減退，心功能恢復(fù)至Ⅰ～Ⅱ級，心率明顯減低，左室射血分數(shù)提高。毛繼康等[23]將76例難治性心力衰竭伴低T3、低T4綜合征的患者，在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加用中小劑量甲狀腺素20～60 mg/d，治療3周后發(fā)現(xiàn)患者血清甲狀腺激素水平及心功能均有明顯提高。上述研究結(jié)果提示，對難治性心力衰竭伴ESS者，在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用中小劑量甲狀腺素短療程治療，有利于心功能的恢復(fù)，而且是較為安全的。

4 展 望

對CHF患者血清TH水平進行檢測，有益于評估患者病情嚴重程度及預(yù)后判斷，對伴有ESS的CHF患者在常規(guī)抗心力衰竭基礎(chǔ)上給予小劑量短療程的甲狀腺激素治療證明是安全、有效的。但目前心力衰竭患者發(fā)生ESS的分子機制尚不明確，仍需要做大量的基礎(chǔ)及臨床研究。在CHF患者使用TH治療中，許多問題有待進一步闡明，如TH適用指征，其最合適的治療劑量、治療療程及檢測指標(biāo)等，目前尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需要不斷開展大規(guī)模隨機對照研究。

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Study on the correlation between chronic heart failure and euthyroid sick syndrome.

ZHANG Yun-jiao,Ailiman· Mahemuti.Department of Heart Failure,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830054, Xinjiang,CHINA

As hospitalization and mortality rate of chronic heart failure increased,scholars are paying more and more attention to the role of thyroid hormone in the development of heart failure.Normal level of thyroid hormone is very important to maintain normal cardiac systolic and diastolic function.In recent years,some studies suggest that patients with chronic heart failure commonly have euthyroid sick syndrome,with reduced level of FT3,T3 or reduced level of FT3,T3 and FT4,T4,increased level of rT3,and normal TSH level.In this state of pathology,heart failure have became worsening into the vicious circle.So the monitoring of serum thyroid hormone levels are beneficial to the assessment of disease severity and prognosis of heart failure patients.For patients of heart failure with euthyroidsick syndrome,it is recommended to apply a small dose of thyroid hormone therapy for a short course on the basis of conventional treatment,which is helpful to the recovery of the patients′cardiac function.

Chronic heart failure(CHF);Thyroid hormone;Euthyroid sick syndrome(ESS)

R541.6

A

1003—6350（2016）07—1126—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.033

2015-07-11)

新疆維吾爾自治區(qū)心血管病研究室開放課題(編號：XJDX0903-2013-06)

艾力曼·馬合木提。E-mail：Nayisha2006@hotmail.com