陳 雪 綜述，文保鋼 審校

(1.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 401120;2.重慶市腫瘤研究所婦瘤科，重慶 400030)

·綜 述·

自身免疫性胰腺炎的診治進(jìn)展

陳 雪1綜述，文保鋼2△審校

(1.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 401120;2.重慶市腫瘤研究所婦瘤科，重慶 400030)

自身免疫性胰腺炎； 診斷； 治療

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AlP)是一種由自身免疫介導(dǎo)的特殊類型的慢性胰腺炎，發(fā)病率約占慢性胰腺炎的5%～6%。1961年，Sarles等[1]首先報道了1例伴有高γ球蛋白血癥的非酒精性慢性胰腺炎，推測其病因與自身免疫有關(guān)。1995年，Yoshida等將這類慢性胰腺炎命名為AIP。2010國際共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICDC)將自身免疫性胰腺炎分為兩型：1型，被稱為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎，伴有血清IgG4水平升高；2型，稱為特發(fā)性導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎，其伴有粒細(xì)胞上皮損害及IgG4陰性。日本的一項全國性調(diào)查發(fā)現(xiàn)[2],AIP的患病率為0．82/10萬。中國對該病只有少數(shù)報道，但由于中國人口基數(shù)大，發(fā)病人數(shù)并不在少數(shù)。其誤診、漏診的發(fā)生率比較高。國內(nèi)有報道[3]，肝膽外科對該病誤診率高達(dá)96%，很多患者都接受了不必要的手術(shù)。本文就自身免疫性胰腺炎的診斷及其治療進(jìn)展等作一綜述。

1 發(fā)病原因

目前關(guān)于AIP的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，被認(rèn)為與多種遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，AIP患者胰腺組織及外周血中CD4+及CDsCF細(xì)胞顯著增加；AIP還被認(rèn)為由多個易感基因相關(guān)，包括人類白細(xì)胞抗原HLA-DRBⅠ*0405-DQBⅠ*04：01、FCRL3、CTLA4、KCNA3和TLR4。其中HLA-Ⅱ類基因被認(rèn)為可導(dǎo)致復(fù)發(fā)的基因。另外，H．pylori通過誘發(fā)自身免疫和細(xì)胞凋亡可導(dǎo)致AlP的發(fā)生；同時AlP患者高水平的循環(huán)免疫復(fù)合物可能通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)而導(dǎo)致組織器官損傷；還有研究表明：由病原微生物分子模仿，導(dǎo)致內(nèi)源性抗原的交叉反應(yīng)，被認(rèn)為是許多自身免疫性疾病包括AIP的原因[4-5]。

2 臨床表現(xiàn)

AIP患者通常大于55歲，男女發(fā)病率約為2∶1。其臨床表現(xiàn)主要包括；阻塞性黃疸、腹痛、體重減輕和糖尿病。疼痛疼痛強(qiáng)度是輕微的，經(jīng)常被患者描述為“腹部不適”。并可以累及膽管、唾液腺、淚腺、腹膜后淋巴結(jié)、腎等。有研究報道,AIP可引起眼外肌單側(cè)增厚導(dǎo)致單側(cè)眼球突出[6]。另外有研究結(jié)果表明,40%的AIP可導(dǎo)致患者肺部受累[7]。

3 診 斷

目前，日本、美國、韓國、意大利都提出了AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，另外一個國際共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICDC)也提出，我國的診斷方法基本上是類似于其他國家。其診斷依據(jù)包括胰腺影像學(xué)、血清學(xué)、胰腺外器官受累、組織病理學(xué)和對激素治療的反應(yīng)等5個方面。其中病理組織學(xué)檢查是診斷AIP的金標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)在鑒別診斷、治療監(jiān)測、隨訪和疾病復(fù)發(fā)的早期識別中也是非常重要的，其中無創(chuàng)性影像在AIP的診斷中發(fā)揮越來越重要的作用。

3.1 實驗室檢查 AIP的血淀粉酶、脂肪酶可正?；蜉p度增高，合并梗阻性黃疸時肝功能常明顯增高，另外還有血糖增高，約63%的AIP患者腫瘤標(biāo)記物CA19-9水平顯著升高，激素治療后可降至正常水平，但不能鑒別胰腺癌和解釋梗阻性黃疸的原因[8]。其中血清IgG4水平是最常用的血清學(xué)診斷指標(biāo)。血清IgG4抗體具有較高的特異性和相對低的靈敏性，可以有效地鑒別AIP、胰腺癌和慢性胰腺炎，但還需進(jìn)一步研究[9]。AIP通常有自身免疫的血清標(biāo)志物，包括抗核抗體、抗碳酸酐酶抗體、抗淀粉酶-2A抗體、類風(fēng)濕因子和抗乳鐵蛋白抗體陽性。microRNA(miRNA)是一種非編碼單鏈RNA 分子，我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNAs在AIP患者血清呈差異性表達(dá)[10]。

3.2 影像學(xué)檢查

3.2.1 超聲檢查(US) 超聲檢查因其具有無創(chuàng)性、價格低廉、操作簡單的優(yōu)點(diǎn)而被廣泛使用。AIP的超聲多表現(xiàn)為胰腺彌漫性低回聲腫大，胰腺并伴有粗糙點(diǎn)狀回聲。常規(guī)的超聲檢查無法顯示主胰管和肝內(nèi)膽管的不規(guī)則或彌漫性狹窄，經(jīng)腹動態(tài)對比增強(qiáng)超聲(dce-us)可以成功顯示胰腺病變的血管，并可以在鑒別自身免疫性胰腺炎和胰腺癌發(fā)揮重要作用。另外一些新的超聲技術(shù)，如超聲彈性成像技術(shù)、胰腺超聲造影灌注定量分析等檢查也有助于區(qū)分自身免疫性胰腺炎和胰腺癌[11]。

3.2.2 超聲內(nèi)鏡(EUS) 超聲內(nèi)鏡可以用來觀察胰腺實質(zhì)和膽管、胰管，還可以用來評估膽管狹窄。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(EUS-FNA)可以幫助排除胰腺腫瘤，并幫助診斷AIP。

3.2.3 計算機(jī)斷層掃描(CT) CT掃描是診斷AIP，排除胰腺癌的重要工具。CT在AIP的螺旋CT診斷準(zhǔn)確率為68%～76%。典型的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)AIP是胰腺彌漫性腫大，即“臘腸樣”表現(xiàn)。在12%～40%的患者可以觀察到一個明確的膠囊狀的邊緣(halo標(biāo)志)，這是由病變周圍的纖維化引起的。很少有胰腺鈣化或假性囊腫。病變區(qū)胰腺T1WI上信號減低，T2WI信號稍增高，動態(tài)增強(qiáng)掃描動脈期病變區(qū)輕度強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期病變區(qū)呈緩慢漸進(jìn)性強(qiáng)化[12-15]。有研究[16]表示：在CT值≥28 hu在延遲期診斷AIP的敏感性為100%,特異性為87.5%。

3.2.4 多排螺旋CT(MDCT) 多排螺旋CT最常見的自身免疫性胰腺炎的影像學(xué)特征是臘腸樣外觀和“暈環(huán)征”。胰腺導(dǎo)管腺癌最常見的表現(xiàn)是胰管擴(kuò)張和膽管擴(kuò)張?？梢杂么藖龛b別自身免疫性胰腺炎和胰腺癌。MDCT在血管受累的程度或淋巴結(jié)腫大的診斷無明顯差異[17]。

3.2.5 磁共振成像(MRI) 對于胰腺胰膽管改變、病變周圍的假包膜成像上，MRI要優(yōu)于CT，這可能和MRI的高軟組織分辨率有關(guān)系。病變胰腺周圍假包膜影是病變胰腺組織的纖維化所致，是AIP非常重要的影像特征。AIP的MRI特征性表現(xiàn)為T1低密度信號、T2高密度信號的胰腺增大，偶爾有光圈樣包膜[8]。

3.2.6 磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像 (DWI) DWI已越來越多的應(yīng)用于評估腹部器官疾病上。DWI被用來檢測AIP和評估類固醇的治療效果，AIP患者病變的ADC值顯著低于胰腺癌。Muhi等[18]發(fā)現(xiàn)最佳的鑒別AIP和胰腺癌的ADC的臨界值是0.88×10-3mm2/s，其敏感性為100%，特異性為89%。

3.2.7 磁共振胰膽管造影(MRCP) MRCP因其可獲得胰膽管的高質(zhì)量成像，且為一種非侵入的影像診斷方法，應(yīng)用非常普遍，但不能完全取代ERCP的作用。MRCP可以更直觀地顯示主胰管彌漫性狹窄或節(jié)段性狹窄，胰腺段膽總管狹窄，近端膽管擴(kuò)張及膽囊增大等情況[19]。

3.2.8 逆行胰膽管造影 (ERCP) ERCP術(shù)在日本已廣泛應(yīng)用于梗阻性黃疸的診斷上。ERCP可以顯示主胰管彌漫性或節(jié)段性的狹窄，節(jié)段性狹窄者其遠(yuǎn)端胰管并不十分?jǐn)U張。有時可顯示膽管的狹窄，多累及胰腺段。ERCP乳頭活檢和內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下胰腺穿刺活檢是安全的，在診斷AIP中起著重要的作用[20]。

3.2.9 正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET/CT) PET/CT對區(qū)分AIP和胰腺癌的作用有待進(jìn)一步研究，但可通過胰腺外器官如兩淚腺、頜下腺、腮腺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)、腎臟的放射性攝取增高來幫助鑒別。其優(yōu)點(diǎn)為能夠比較全面的顯示、定量分析胰腺和胰腺外的相關(guān)病灶，另外，PET/CT掃描可以作為評估激素治療AIP效果的一種手段。

3.3 病理檢查 組織病理學(xué)是診斷AIP的金標(biāo)準(zhǔn)，可以通過腹腔鏡下或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢，據(jù)報道對AIP的敏感度最高[21]。1型AIP的特征性的組織學(xué)特點(diǎn)如下：(1)顯著的淋巴漿細(xì)胞浸潤伴纖維化，無粒細(xì)胞浸潤；(2)席紋狀纖維化；(3)閉塞性靜脈炎；(4)豐富的(大于10個細(xì)胞在高倍視野下)IgG4陽性漿細(xì)胞[22]。

4 治 療

目前，糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為在AIP的長期治療是非常有效的。在糖皮質(zhì)激素治療之前，必須完全排除其他類型的胰腺疾病。大部分研究者建議，潑尼松30～40 mg每日1次口服，維持1～2月后每2～4周減量5 mg/d，至5～10 mg/d后維持治療，總療程一般為半年。癥狀緩解、影像學(xué)表現(xiàn)，尤其是血清IgG4滴度恢復(fù)正常后方可停藥。有研究報道，AIP類固醇沖擊療法并不比預(yù)防復(fù)發(fā)或長期口服激素治療對預(yù)后作用更大，但沖擊治療可能對伴有胰腺彌漫性腫脹型的患者是的一種有效的治療方法[23]。復(fù)發(fā)是常見的，約有一半的1型顯示1年內(nèi)緩解后復(fù)發(fā)；甚至在2型，幾乎有一半的患者需要維持治療。盡管最初的類固醇治療達(dá)到共識，復(fù)發(fā)的激素維持和治療是有爭議的。免疫調(diào)節(jié)劑如硫唑嘌呤和利妥昔單抗用于維持緩解[24]。在長期，約10%的1型可能發(fā)展為慢性胰腺炎或胰腺結(jié)石形成[25]。如果AIP對藥物不敏感，可能需要外科手術(shù)干預(yù)。

總之，AIP是一個較胰腺癌患病率相對較低的疾病，雖然AIP是一種良性疾病，但常被誤診為惡性腫瘤。自身免疫性胰腺炎和胰腺癌的鑒別仍是一個很難的問題，至今，其診斷仍是對醫(yī)生的一個挑戰(zhàn)。從組織學(xué)的角度看，漿細(xì)胞浸潤廣泛；免疫學(xué)研究表明較高水平的IgG4水平陽性；醫(yī)學(xué)成像與IgG4的表達(dá)相結(jié)合可以幫助診斷AIP，我們的目標(biāo)是讓病理科醫(yī)師、放射科醫(yī)師、外科醫(yī)師更深入認(rèn)識這疾病，減少誤診和漏診率，從而避免不必要的剖腹手術(shù)及胰腺切除。雖然其致病機(jī)制仍不清楚，多因素，如遺傳背景和免疫因素可能參與其中，未來在這方面的研究是足以讓我們更加期待的。

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陳雪，女，住院醫(yī)師，主要從事自身免疫性胰腺炎的研究。△通訊作者,E-mail：286177413@qq.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.07.032

A 文章編號：1673-4130(2016)07-0950-03

2015-10-28)