李林立　董有海

200240，　　復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院骨科

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前交叉韌帶重建術后骨隧道愈合研究進展

李林立董有海

200240，復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院骨科

摘要前交叉韌帶重建術被廣泛應用于前交叉韌帶損傷治療中，而骨隧道擴大是前交叉韌帶重建術后主要的并發(fā)癥。前交叉韌帶重建后，骨隧道與韌帶之間通過纖維軟骨肌腱端進行愈合。在愈合前，由于縱向的“蹦極效應”和橫向的“雨刷效應”等力學因素及關節(jié)滑液的侵蝕作用，會發(fā)生骨隧道擴大現(xiàn)象。為了應對骨隧道擴大，防治重建后前交叉韌帶松弛，學者們就前交叉韌帶手術過程中重建位點、固定方式及韌帶選擇等進行探究，通過改進手術方式來減少后期骨隧道擴大，并通過干細胞、生物因子、生物材料及生物制劑的治療來促進骨隧道愈合。該文就前交叉韌帶重建術后骨隧道愈合研究進展作一綜述。

關鍵詞前交叉韌帶；重建術；骨隧道擴大；骨隧道愈合

前交叉韌帶位于膝關節(jié)中央，起自脛骨髁間隆起前內側，止于股骨外側髁內側。前交叉韌帶損傷會導致脛骨過度前移或股骨過度后移，降低膝關節(jié)的穩(wěn)定性。長時間的膝關節(jié)不穩(wěn)定不僅使病人活動受限，還可能誘發(fā)骨關節(jié)炎等退行性病變。目前前交叉韌帶重建術被用于前交叉韌帶斷裂的常規(guī)治療。大量長期隨訪資料表明，前交叉韌帶重建術后常見的并發(fā)癥是骨隧道擴大。雖然骨隧道擴大與人工韌帶松弛和重建術失敗之間的關系還存在爭議，但已明確骨隧道擴大會影響人工韌帶重建的長期效果，給前交叉韌帶翻修術帶來困難[1]。

1骨隧道愈合生理特點

根據(jù)移植物種類的不同，骨與韌帶之間的愈合可分為骨-骨愈合和腱-骨愈合兩種，例如自體骨-髕韌帶-骨重建即為骨-骨愈合，腘繩肌腱重建為腱-骨愈合。骨-骨愈合原理與骨折愈合一樣。在腱-骨愈合時，骨與韌帶的剛性不同，致使其交界面聚集了很大的應力，新生的連接組織易再次斷裂，導致骨與韌帶愈合困難。

正常骨與韌帶的交界面稱為肌腱端，肌腱端起到骨與韌帶之間應力傳導的作用。根據(jù)膠原蛋白纖維附著于骨的方式，肌腱端可分為直接止點(又稱為纖維軟骨肌腱端)和間接止點兩類。前交叉韌帶的肌腱端即為纖維軟骨肌腱端，由肌腱、纖維軟骨、鈣化軟骨和骨等結構依次過渡形成，這種強度逐級遞減的特有結構可以在兩種組織之間更為有效地緩沖應力[2]。間接止點是骨與韌帶之間形成穿透性的膠原纖維連接，即Sharpey纖維，這種結構主要通過較大的止點面積來緩沖應力。目前關于前交叉韌帶重建后韌帶與骨之間的愈合方式，尚存在爭議。部分研究認為，其連接為纖維軟骨肌腱端，因為骨與韌帶之間存在纖維軟骨帶。也有研究[3]認為，纖維軟骨帶不能持續(xù)存在，軟骨細胞可能只起中介作用，形成Sharpey纖維，隨著愈合的進行,軟骨細胞會慢慢消失。張力等[4]研究發(fā)現(xiàn)，重建術后2周骨與韌帶交界面主要由肉芽組織填充，術后4周出現(xiàn)成骨反應和大量成纖維細胞，術后8周出現(xiàn)Sharpey纖維，形成間接止點。Kuang等[5]實驗證實，重建術后12周骨隧道與韌帶之間出現(xiàn)肌腱、纖維軟骨、鈣化軟骨和骨等結構分層，構成纖維軟骨肌腱端，而間接止點只是一種過渡狀態(tài)。

骨隧道與韌帶的愈合分期進行，即炎癥反應期、細胞增殖期、基質合成期和基質重塑期。在炎癥反應期，炎癥細胞和骨髓干細胞遷移到韌帶表面，釋放一系列生長因子如轉化生長因子-β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)，在這些生長因子和缺氧因素的誘導下，血管和神經長入韌帶。在細胞增殖期，骨髓干細胞增殖分化為成骨細胞和軟骨細胞。在基質合成期，成骨細胞和軟骨細胞釋放基質金屬蛋白酶(MMP)和絲氨酸蛋白酶等降解原有基質，合成新的細胞外基質并釋放到細胞周圍，且骨組織開始長入韌帶組織。在基質重塑期，新生骨、纖維軟骨帶和韌帶組織都會進行重塑，骨與韌帶之間的細胞、血管和神經均減少，而纖維組織增多，連接骨與韌帶[6-7]。骨隧道內骨的生長對骨與韌帶早期愈合至關重要，同時韌帶重塑及纖維軟骨生長也起著一定的作用[3]，因此可通過促進骨隧道內骨和纖維軟骨生長及韌帶重塑來促進骨隧道愈合。目前大部分研究都集中于通過促進骨隧道內骨的生長來促進骨與韌帶早期愈合，對纖維軟骨及韌帶重塑過程研究較少。

2骨隧道擴大機制

在應用自體韌帶、異體韌帶或LARS人工韌帶來重建前交叉韌帶時，骨隧道都會發(fā)生擴大，骨隧道擴大主要發(fā)生在術后3～6個月，并持續(xù)1～2年。Segawa等[8]利用股四頭肌腱重建前交叉韌帶，發(fā)現(xiàn)25.3%的病人出現(xiàn)脛骨端骨隧道擴大，19.9%的病人出現(xiàn)脛骨端骨隧道擴大。Nebelung等[9]利用自體半腱肌重建前交叉韌帶，發(fā)現(xiàn)72%的病人出現(xiàn)股骨端骨隧道擴大，38%的病人出現(xiàn)脛骨端骨隧道擴大。Zijl等[10]研究發(fā)現(xiàn)，自體骨-髕韌帶-骨重建前交叉韌帶和異體韌帶重建前交叉韌帶骨隧道擴大無顯著性差異,脛骨端骨隧道位點對骨隧道擴大具有決定作用,位置越靠前,骨隧道擴大越明顯。Wen等[6]研究發(fā)現(xiàn)，股骨端骨隧道愈合優(yōu)于脛骨端骨隧道愈合。Hsu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，不同的固定方式會對骨隧道愈合產生影響，Ethibon縫合固定及Ethibon縫合與可吸收螺釘聯(lián)合固定的愈合效果優(yōu)于單純可吸收螺釘固定。Huang等[12]比較了Endo-Button固定、Rigidfix Cross-Pin固定及擠壓固定的愈合效果，發(fā)現(xiàn)擠壓固定的效果優(yōu)于其他固定方式。Silva等[13]研究發(fā)現(xiàn)，重建術后3個月所有骨隧道都有擴大，且骨隧道中部擴大程度較骨隧道兩端更明顯。因此，各種移植物及固定方式都會引起骨隧道不同程度的擴大，這表明骨隧道擴大可能不是由單一因素引起，而是由多種因素混合引起的。

骨隧道擴大因素一般可歸為力學因素和生物學因素兩類。力學因素包括移植物和固定方式的選擇、骨隧道與移植物的相對活動、移植物偏離力線、移植物對骨隧道的應力、骨隧道位置不恰當及過激的康復訓練；生物學因素包括移植物排斥反應、關節(jié)內滑液對骨隧道的侵襲、創(chuàng)傷后骨壞死及血管化不足引起的骨壞死。這些因素都會導致巨噬細胞、滑膜細胞及成纖維細胞釋放炎性因子，激活破骨細胞，促進骨吸收，且促進MMP對骨基質的降解[3,12]。大部分研究認為，力學因素是導致骨隧道擴大的主要因素。而韌帶與骨隧道之間的相對運動(包括縱向的“蹦極效應”和橫向的“雨刷效應”)是最重要的力學因素[13]。研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，術后限制運動、負重和體力訓練可明顯減少骨隧道擴大，這也從反面證明力學因素是導致骨隧道擴大的主要因素。董向輝等[16]研究認為，關節(jié)滑液對前交叉韌帶重建后韌帶強度及腱-骨愈合可產生不利影響，這也是所有骨隧道及骨隧道所有層面都會發(fā)生擴大的原因，且應用自體骨栓擠壓固定骨隧道進口來減少相對的應力集中也不能阻止骨隧道的擴大，表明生物學因素也是導致骨隧道擴大的潛在因素[13]。

3促進骨隧道愈合的方式

3.1手術方式

在前交叉韌帶重建術中，骨隧道的位點和方向決定了重建后的交叉韌帶生物力線，固定方式決定骨隧道與韌帶之間的磨損，而骨隧道長度及韌帶種類決定重建韌帶力度。在手術入路方面，髕下前內側入路較經脛骨入路所建股骨隧道長度短、角度小，更易實現(xiàn)股骨端骨隧道的原點重建，可減少“雨刷效應”和“蹦極效應”[17]。骨隧道位點應選擇在前交叉韌帶解剖起止點及其附近，而骨隧道方向應與前交叉韌帶的生物力線一致[16]，這是預防骨隧道擴大的關鍵。目前替代腱的固定方式多樣，內鑲螺釘固定被認為是前交叉韌帶重建術肌腱固定的金標準，生物可吸收螺釘因在術后并發(fā)癥方面明顯優(yōu)于金屬螺釘而廣泛應用于臨床[18]。擠壓固定分為骨栓擠壓固定、肌腱結擠壓固定以及金屬螺釘擠壓固定，可以促使腱-骨接觸充分，有利于腱-骨愈合[12]。 Hill等[19]研究認為，聯(lián)合固定能顯著提高膝關節(jié)的穩(wěn)定性，但也會增加術后膝部疼痛發(fā)生的風險。也有許多研究[12-13]認為，擠壓固定骨隧道進口可減少骨與韌帶的相對運動，減少骨隧道擴大，且不需要植入固定裝置，可以節(jié)省成本，效果優(yōu)于內鑲螺釘固定。在骨隧道形狀方面，矩形骨隧道優(yōu)于圓柱狀骨隧道，更接近正常膝關節(jié)的生物力學特性，其可減少脛骨前移，增加膝關節(jié)的穩(wěn)定性，有利于骨隧道愈合[20-21]。目前常用雙股韌帶來重建前交叉韌帶，后外側股韌帶可增加膝關節(jié)旋轉的穩(wěn)定性，而單股韌帶或前內側股韌帶則會增加脛骨前移的穩(wěn)定性[22-23]，但雙股韌帶容易引起骨隧道體積及表面積增大[24]，因此對于骨隧道愈合，單股韌帶重建前交叉韌帶優(yōu)于雙股韌帶。動物實驗表明，大鼠前交叉韌帶初始張力應維持在4 N，初始張力過小不利于骨骨隧道的早期愈合，而張力過大不利于膝關節(jié)的活動。在縫合方式的選擇方面，對于成年人宜選擇不可吸收縫合線，可增加20%的張力，增加穩(wěn)定性，而對于未成年人則需選擇可吸收縫線來保護生長板，減少膝關節(jié)的損傷[25]。骨隧道內韌帶小于15 mm，會影響早期穩(wěn)定性的恢復[26]，而20 mm的韌帶足夠提供力量來維持穩(wěn)定[27]，也有研究證實17 mm是最適合的長度[28]，因此骨隧道的長度應盡量為15～20 mm，這樣既可滿足維持早期穩(wěn)定性的需要，也可減少后期骨隧道擴大。

3.2生長因子

自體骨膜[29-30]、人工骨祖細胞膜[31]、骨髓干細胞[32]、韌帶來源的干細胞[33]及間充質干細胞[34]都可通過種子細胞促進骨隧道內骨細胞的快速增殖，從而加快骨隧道早期愈合。研究[35]發(fā)現(xiàn)，前交叉韌帶來源的CD34+細胞構建的人工骨膜可通過加速血管化和骨化來加快骨隧道愈合。載有骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2基因的慢病毒和腺病毒感染的骨髓間充質干細胞可以緩慢長久地釋放BMP-2[36]，從而促進骨隧道愈合。趙耀等[37]研究發(fā)現(xiàn)，血小板血漿復合小牛脫蛋白骨形成的凝膠具有良好的生物相容性和骨誘導作用，可促進前交叉韌帶重建術后腱-骨的愈合。殘余韌帶組織[38]和脫鈣骨基質[39-40]等作為復合組織，可提供多種生長因子，并加速骨隧道的愈合。

生長因子可通過促進骨和血管的生長來促使骨組織長入韌帶組織，從而減少骨隧道的擴大。有研究[2]證實，TGF-β聯(lián)合上皮生長因子(EGF)、重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(rhBMP-2)、骨生長因子及粒細胞集落刺激因子可有效促進骨隧道的愈合。也有研究[41]發(fā)現(xiàn)，Hedgedog信號轉導通路參與骨隧道的愈合，因此其相關因子可用來促進骨隧道的愈合。Ramasamy等[42]研究發(fā)現(xiàn)，注射重組頭蛋白可通過促進骨組織中血管形成來促使軟骨成熟及骨生長和礦化。這表明內皮細胞與成骨細胞之間是相關的，骨組織中的血管生長與骨化相伴，提示可進一步探究內皮細胞因子對骨隧道愈合的影響。

3.3生物材料

磷酸鈣、羥基磷灰石及膠原蛋白海綿等與骨組織的成分相似，有良好的骨誘導性，可促進骨缺損的快速修復，已有研究證實了它在促進骨隧道愈合中的有效性[43-44]。Li等[45]研究發(fā)現(xiàn)，生物活性玻璃可促進韌帶-骨交界面骨組織的生長，從而促進骨隧道的愈合。Lessim等[46]的體外實驗證實，聚(苯乙烯硫磺酸)鈉可促進LARS人工韌帶周圍成纖維細胞聚集及膠原蛋白和蛋白多糖基質沉積。Vaquette等[47]的體外實驗證實，聚(苯乙烯硫磺酸)鈉可促進LARS人工韌帶周圍成骨細胞內堿性磷酸酶(ALP)增加及新生骨組織礦化；體內試驗證實其可促進纖維軟骨肌腱端生長，并減少纖維瘢痕組織形成，從而促進骨隧道的愈合。在原理上，促進骨隧道愈合就是促進骨或韌帶組織的生長，因此具有骨誘導性或韌帶誘導性的生物材料都可促進骨隧道愈合，但在實際應用中還應注意生物材料的相容性、降解能力及應用簡便性。

早期研究[2]證實，MMP抑制劑α-巨球蛋白通過抑制MMP的基質分解功能、氯磷酸鹽通過殺死巨噬細胞、骨保護素(OPG)通過抑制破骨細胞活動來促進骨隧道的愈合。Henderson等[48]研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-1抑制劑可減少炎癥產物對軟骨的破壞，促進骨隧道愈合，這也表明滑液內的炎性因子會對骨隧道愈合產生不利影響。而其他研究也發(fā)現(xiàn)，局部注射低劑量的辛伐他汀共聚水凝膠可促進骨隧道內血管和骨生成[49]，局部注射抗骨質疏松藥阿侖膦酸鈉可減少骨隧道內MMP、CD68+細胞的數(shù)量和增加鈣化的骨組織[50-51]。生物和化學制劑也主要通過調節(jié)成骨細胞、破骨細胞和血管內皮細胞的功能來促進骨的生長。

3.4物理治療

有研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧[52]、低強度超聲波[53]治療及短時低幅度負荷運動[54]都可通過刺激周圍組織的血管化和骨化來促進骨-肌腱端愈合。高壓氧治療已廣泛應用于促進身體內血管的增生，而短時低幅度負荷運動與骨折愈合中的微動理論相一致。術后適當延期進行高強度負荷運動也可減少骨隧道擴大，促進骨隧道愈合[55]。

4結語

目前骨隧道擴大機制尚無定論，一般認為是力學因素和生物學因素共同作用的結果，力學因素起主導作用，因此通過改進手術方式可很好地減少骨隧道擴大的發(fā)生。骨隧道愈合分期進行，前期纖維分泌較多，后期出現(xiàn)分層現(xiàn)象，由肌腱、纖維軟骨、鈣化軟骨和骨等結構依次過渡形成，形成纖維軟骨肌腱端。促進骨隧道愈合的方式各種各樣，歸根到底都是通過促進骨與韌帶的生長來實現(xiàn)的，因此應用干細胞、生長因子及生物材料等都會加速骨隧道的愈合。目前短期隨訪并未發(fā)現(xiàn)骨隧道擴大對膝關節(jié)穩(wěn)定性有明顯的破壞，但其會影響前交叉韌帶返修手術，增加修復骨隧道這一步驟，尚需長期隨訪來觀察骨隧道擴大對膝關節(jié)穩(wěn)定性的長期影響。在手術方面，術者需考慮多種因素，這主要在于生物力線的糾正既要保持膝關節(jié)的穩(wěn)定性，也要減少“雨刷效應”和“蹦極效應”引起的骨隧道擴大。目前的研究已從各個方面尋找對策來促進骨隧道的愈合，骨與韌帶都是血管較難長入的組織，骨隧道愈合的延遲與血管化不足有關，因此在今后的研究中，可綜合血管化指標和骨化指標進一步探索骨隧道擴大及愈合的機制。

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(收稿：2015-06-04；修回：2015-10-22)

(本文編輯：盧千語)

DOI：10.3969/j.issn.1673-7083.2016.01.007

通信作者：董有海E-mail: youhaidong1964@163.com

基金項目：上海市科學技術委員會資助項目(114119b1300)