王 苗，曲 波，李 惠

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

炎癥性腸病的治療新進(jìn)展

王 苗，曲 波，李 惠

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因未明的慢性、反復(fù)性、腸道炎癥性疾病。其常見的臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹瀉及體質(zhì)量下降等。其特點(diǎn)是病情易反復(fù)、藥物治療不理想，目前常用的藥物治療作用較局限，且副作用較多。隨著對IBD發(fā)病機(jī)制越來越深入的研究，新的治療方法及藥物也不斷被發(fā)現(xiàn)。本文就IBD新的治療方法及藥物作一概述。

炎癥性腸??；飲食治療；干細(xì)胞移植；人參皂甙；疫苗

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因未明的慢性、反復(fù)性、腸道炎癥性疾病。目前常用的治療藥物，如氨基水楊酸、激素、免疫抑制劑等的治療作用較局限，且副作用較多[1]。隨著大量深入的研究，更多的治療方法被提出。

1 飲食治療

IBD病程遷延，反復(fù)發(fā)作，雖很少致命，但患者常常會繼發(fā)營養(yǎng)不良，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[2]。飲食對IBD的黏膜免疫系統(tǒng)、上皮功能及腸道菌群都有很大的影響，這對于IBD的治療有很大的啟發(fā)。因此，科學(xué)的飲食指導(dǎo)和管理是控制IBD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。

1.1 腸內(nèi)營養(yǎng)治療 腸內(nèi)營養(yǎng)治療可以誘導(dǎo)疾病緩解。排除型腸內(nèi)營養(yǎng)(exclusive enteral nutrition，EEN)治療是飲食干預(yù)中唯一一個(gè)經(jīng)過嚴(yán)格測試，且證實(shí)對克羅恩病(Crohn’s disease，CD)緩解有效的方法。精制配方的EEN可以減少腸道抗原及腸道對食物的排斥，營養(yǎng)加強(qiáng)并改變腸道菌群，且有直接抗菌作用的成分，這使其成為飲食治療的一線選擇[3]。

1.2 維生素D 在所有微量元素中，維生素D在炎癥中的作用較為顯著。研究[4]顯示，維生素D缺乏可能會提高炎癥易感性，且會加重腸道炎癥。體內(nèi)維生素D水平低下可能與自身免疫性疾病(包括CD)的發(fā)生率增加有關(guān)[5]，而IBD患者通常會缺乏維生素D。在一項(xiàng)研究[6]中發(fā)現(xiàn)，糾正了維生素D缺乏的患者比不糾正的患者在觀察期間需要手術(shù)治療的可能性要小。另外，補(bǔ)充維生素D還有可能降低疾病的復(fù)發(fā)率，一項(xiàng)關(guān)于CD的隨機(jī)對照試驗(yàn)[7]發(fā)現(xiàn)，每天接受1 200 IU維生素D3治療的患者，其復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對照組(接受安慰劑)。

1.3 排除飲食或治療飲食法 研究[8]顯示，進(jìn)食過量糖類、脂肪及某些蛋白質(zhì)與IBD患病相關(guān)。牛奶、柑橘、花生等是IBD患者常見的不耐受食物[9]。目前，臨床上主要采用排除飲食(去除IBD患者日常飲食中可能誘發(fā)加重癥狀的食物)或治療飲食法(低脂肪、低糖、低纖維素飲食)。但是至今仍無任何單一飲食或固定飲食方案對所有UC或CD患者有效[10]。

飲食干涉可能對活動(dòng)性IBD有治療作用，維持疾病緩解，甚至治愈此病。將來，設(shè)計(jì)好的、去除一些有害成分并添加一些有益營養(yǎng)素的飲食方案將會用于改善IBD患者腸道內(nèi)環(huán)境。這種療法可以單獨(dú)使用，也可以與免疫抑制劑聯(lián)合使用，對藥物治療不敏感或無反應(yīng)的患者，飲食治療也可以作為一種挽救療法[1]。

2 干細(xì)胞移植

IBD可被認(rèn)為是消化道不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)抵抗自身組織，造成腸道上皮組織炎癥和破壞，引起腸道上皮屏障功能障礙[11]。腸道上皮組織更新較為活躍，生理情況下約5 d更新一次，病理狀態(tài)下更新更為活躍[12]。這個(gè)過程主要依賴腸道干細(xì)胞的不斷分裂和補(bǔ)充。腸道干細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞的一種，具有持續(xù)更新與分裂增殖能力，可增殖分化為潘氏細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞等，使腸道黏膜恢復(fù)正常[13]。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道免疫的作用，抑制T、B淋巴細(xì)胞的活化，降低樹突狀細(xì)胞抗原呈遞作用，起到免疫抑制的功能[14]。

近年來，干細(xì)胞的移植療法將IBD的臨床治療帶入一個(gè)全新的方向。目前用于治療IBD的干細(xì)胞主要有造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞[15]。干細(xì)胞移植對難治性IBD有一定效果，可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)腸道免疫，恢復(fù)腸道免疫平衡，且促進(jìn)腸道上皮的再生，以達(dá)到治愈或長期緩解的目的。

干細(xì)胞移植可緩解IBD患者腸道炎癥、愈合受損腸黏膜、恢復(fù)腸道功能，將來有可能成為治療IBD的另一新型有效的方式。但干細(xì)胞療法目前仍處于研究階段，其安全性和長期有效性等有待進(jìn)一步評估。

3 人參皂甙

人參屬于多年生的五茄科草本植物，是我國傳統(tǒng)的名貴中藥材，人參皂甙為人參最重要的有效成分，也是目前研究較廣泛的一類活性成分[16]。研究[17]表明人參皂甙Rd具有抗炎、抗氧化等生物活性，可以作為一種抗炎劑來抑制炎性分子的產(chǎn)生。

IBD主要表現(xiàn)為促炎介質(zhì)的釋放增加，引起一系列病理生理改變。人參皂甙可能通過抑制炎性介質(zhì)的釋放及一定的抗氧化作用來減輕炎癥反應(yīng)，以此減輕相應(yīng)的臨床癥狀。另外，人參皂甙在促進(jìn)細(xì)胞增殖方面也有顯著作用，它也可能通過促進(jìn)正常腸道干細(xì)胞的增殖來修復(fù)IBD引起的腸道黏膜損傷[18]。

人參皂甙的提取技術(shù)正在不斷發(fā)展，對于人參皂甙單體的研究也在不斷深入。在不遠(yuǎn)的將來，相信人參皂甙在IBD治療方面的應(yīng)用價(jià)值將逐漸展現(xiàn)出來，并造福廣大患者。

4 免疫接種

當(dāng)前治療IBD的藥物被證實(shí)幾乎均可改變患者對感染的免疫反應(yīng)，使用免疫抑制劑的患者更易發(fā)生感染[19]。對于IBD患者，一些有效的疫苗接種可使其免于發(fā)生某些感染[20]。然而，近期的研究[21]顯示，IBD患者并沒有很好的接受疫苗接種，這使得他們發(fā)生感染的幾率大大增加，有些感染甚至危及生命。錯(cuò)誤的認(rèn)為疫苗接種會有很多副作用、認(rèn)為免疫功能不全的患者接種疫苗會不安全、懷疑疫苗的有效性甚至有害性是疫苗低接種率的原因[22]。研究[23]發(fā)現(xiàn)，在107 750例接種了流感疫苗和肺炎球菌疫苗IBD患者中，患流感的幾率下降90%，患肺炎球菌肺炎的幾率下降80%。因此，IBD患者在確診之后、開始免疫抑制劑治療之前，不管其免疫狀態(tài)如何，都應(yīng)及時(shí)接種疫苗，并且這很安全[22]。

4.1 人類乳頭瘤病毒疫苗 接受免疫抑制劑治療的女性IBD患者發(fā)生宮頸非典型增生的風(fēng)險(xiǎn)增加，CD患者發(fā)生肛周腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，對于非孕期女性患者，應(yīng)首先接種人類乳頭瘤病毒疫苗。另外，年齡﹤26歲的男性患者也應(yīng)該接種此疫苗[24]。

4.2 流感疫苗 在免疫功能不全的患者中，流感的發(fā)病率及致死率都很高。對于接受或考慮接受免疫調(diào)節(jié)劑治療的IBD患者，推薦接種A和B兩種滅活流感三價(jià)疫苗[25]。

4.3 肺炎球菌疫苗 對于年齡<2歲或更大一些的免疫系統(tǒng)受損患者，免疫接種咨詢委員會推薦聯(lián)合接種13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV13)及肺炎球菌多糖疫苗(PPSV23)[26]。

4.4 乙肝疫苗 乙型肝炎對于IBD患者來說是個(gè)致命的威脅。因?yàn)镮BD患者絕大部分較為年輕，性生活活躍，且接受輸血機(jī)會較多，這些均使得乙肝病毒感染風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，TNF拮抗劑可使病毒再活化，最終導(dǎo)致患者死亡[27]。免疫系統(tǒng)受損的患者，在沒有接受抗病毒藥物治療的情況下，病毒再活化的幾率增加50%[28]。因此，在開始TNF拮抗劑治療前，應(yīng)測定乙肝病毒抗原，如果為陽性，應(yīng)首先治療乙肝，且應(yīng)測定乙肝病毒抗體滴度，如果不足應(yīng)進(jìn)行乙肝疫苗接種。另外，任何無乙肝病毒免疫性的IBD患者也應(yīng)接種乙肝疫苗[29]。

接受免疫抑制劑治療的IBD患者發(fā)生某些感染的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加，接受預(yù)防性疫苗接種是很有必要的。將來應(yīng)加強(qiáng)對內(nèi)科醫(yī)師宣教，提高IBD患者疫苗接種率，為此類患者提供更好的預(yù)防保健措施。

5 其他治療方法

腸道菌群在IBD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，研究[30]發(fā)現(xiàn)，許多益生菌具有抗炎和調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，且益生菌的耐受性和不良反應(yīng)均較少，使其成為治療IBD的重要輔助治療方法。

近年來對生物制劑的研究也使其成為治療IBD的新方法，其作用機(jī)制主要是針對炎癥發(fā)生過程中的關(guān)鍵步驟進(jìn)行抗細(xì)胞因子治療，從而控制IBD炎癥反應(yīng)，維持疾病緩解。目前臨床上應(yīng)用最多的主要有英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、塞妥珠單抗等。

隨著對IBD越來越深入的研究，更多的治療方法及藥物被提出，為IBD的治療帶來更多的選擇，提高IBD患者臨床長期緩解甚至達(dá)到黏膜愈合的可能性。但這些新的治療理念仍需進(jìn)一步的臨床研究來確定其可行性及有效性。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

New progress of treatment of inflammatory bowel disease

WANG Miao, QU Bo, LI Hui

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China

Inflammatory bowel disease (IBD) is a kind of chronic, recurrent, progressive bowel disorder diseases, and its etiology remains unclears. Its common clinical manifestations are abdominal pain, diarrhea, weight loss, and so on. Its characteristics are repeatedly diseased, poor medical treatment results. The current drugs used for IBD have some limitations and many side effects. With the further research on the pathogenesis of IBD, new treatments and drugs are also being discovered. In this paper, the progress of treatments and drugs of IBD was reviewed.

Inflammatory bowel disease; Diet therapy; Stem cells transplant; Ginsenosides; Vaccines

王苗，在讀碩士，研究方向：炎癥性腸病的治療。E-mail：1019269875@qq.com

曲波，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：內(nèi)鏡下的診斷及治療。E-mail：qubo-1970@hotmail.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.005

R574.62

A

1006-5709(2016)07-0736-03

2015-12-15