高永艷　綜述　梁　萍　審校

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綜述

肝纖維化程度無創(chuàng)技術(shù)評(píng)估進(jìn)展

高永艷1,2綜述梁萍1審校

血清學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)；彈性成像技術(shù)；肝纖維化

中國是世界肝炎患病率最高的國家之一，以乙型肝炎(hepatitis B virvs,HBV)為多，據(jù)2006年國家衛(wèi)生局統(tǒng)計(jì)，9.75%的1～59歲普通人群攜帶乙肝病毒[1]。慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌是疾病自然病程發(fā)展的必然趨勢(shì)。近年來發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝纖維化的有效治療可以保護(hù)肝功能，甚至使纖維化逆轉(zhuǎn)[2]，從而有效防控病程的發(fā)展，降低患者發(fā)生肝硬化肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)價(jià)肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)為肝組織學(xué)穿刺活檢，但具有創(chuàng)傷性小、取材少、病理評(píng)價(jià)受主觀因素影響等不足。筆者就無創(chuàng)技術(shù)評(píng)估肝纖維化程度的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　血清學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)

1.1天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶-血小板指數(shù)(aspartate aminotransferase to platelet radio index，APRI)是最簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)纖維化的方法，僅應(yīng)用AST和血小板計(jì)數(shù)(Platelet, PLT)兩項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)。計(jì)算公式為：APRI=(AST/正常上限值)/PLT×100%。APRI 于2003年由Wai等[3]首先提出，其通過對(duì)270例丙型肝炎(hepatitis C virus,HCV)患者的各項(xiàng)指標(biāo)研究后發(fā)現(xiàn)，APRI診斷顯著肝纖維化和肝硬化的AUROC值分別為0.80和0.89，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性分別為51%和81%，認(rèn)為這項(xiàng)指數(shù)是或可替代組織學(xué)肝纖維化分級(jí)的有效方法。而多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這種方法雖然簡(jiǎn)單易行，對(duì)肝纖維化和肝硬化評(píng)估敏感性和特異性卻不高[4,5]，并且不能夠有效評(píng)價(jià)治療后肝纖維化的改變[6]。考慮到醫(yī)療資源有限的地區(qū)無創(chuàng)評(píng)價(jià)肝纖維化的可及性，世界衛(wèi)生組織推薦這種簡(jiǎn)單易行的方法進(jìn)行評(píng)估[7]。

1.2FIB-4是另一種簡(jiǎn)單的血清學(xué)評(píng)價(jià)肝纖維化方法。應(yīng)用的指標(biāo)包括：AST、ALT、血小板計(jì)數(shù)和年齡，計(jì)算公式為：FIB-4=(年齡×AST)/(PLT×ALT1/2)。FIB-4 于2006年由Sterling等[8]首先提出，其通過對(duì)832例合并感染人免疫缺陷病毒(HIV)和HCV的患者的多因素分析，得出區(qū)分Ishak分級(jí)0-3級(jí)和4-6級(jí)AUROC為0.765，當(dāng)閾值<1.45時(shí)診斷顯著纖維化的陰性預(yù)測(cè)值和敏感性分別為90%和70%；當(dāng)閾值>3.25時(shí)，診斷的陽性預(yù)測(cè)值和特異性分別為65%和97%，71%的患者能夠根據(jù)此方法判斷肝纖維化程度而避免穿刺活檢。有趣的是，最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)FIB-4能夠預(yù)測(cè)肝癌患者的預(yù)后，Ito等[6]通過對(duì)915例肝癌的FIB-4研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4<2.0的患者5年生存率明顯增高，經(jīng)過多因素分析認(rèn)為該指標(biāo)是預(yù)測(cè)生存率的獨(dú)立因素。

1.3FibroTest (FibroSure)是一種檢測(cè)生物標(biāo)志物的商業(yè)性方法。于2001年由MULTIVIRC小組[9]研發(fā)。應(yīng)用的血清學(xué)指標(biāo)包括α2-巨球蛋白、結(jié)合珠蛋白、載脂蛋白A1、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、ALT。其計(jì)算方法由Biopredic公司專利保護(hù)。該研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)丙肝患者FibroTest指數(shù)在0～0.1時(shí)，肝纖維化的陰性預(yù)測(cè)值為100%；而當(dāng)FibroTest指數(shù)在0.6～1.0時(shí)，肝纖維化的陽性預(yù)測(cè)值為90%。目前認(rèn)為，F(xiàn)ibroTest對(duì)肝纖維化的評(píng)估具有較高的準(zhǔn)確性，略優(yōu)于APRI和FIB-4[10,11]。

2　彈性成像技術(shù)

2.1瞬時(shí)彈性成像(transient elastography, TE)技術(shù)以FibroScan為代表，通過超聲換能器發(fā)射低頻振動(dòng)，產(chǎn)生剪切波，反射波被接收并提供在組織中的傳播速度，以千帕(kPa)的形式表示。組織硬度越大，傳播速度越快，千帕值越高?？蓽y(cè)得的千帕值的范圍是2.5～75 kPa，正常男性為(5.81±1.54)kPa，正常女性為(5.23±1.59)kPa[10]。多項(xiàng)研究認(rèn)為FibroScan對(duì)肝纖維化的評(píng)價(jià)明顯優(yōu)于APRI和FIB-4[11,12]，獲取的評(píng)價(jià)區(qū)范圍是穿刺活檢的200倍，結(jié)果具有良好的可靠性和可重復(fù)性。

TE被用于檢測(cè)各種肝病的肝臟硬度值，包括HCV、HBV、HIV、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)。Ziol 等[13]對(duì)327例HCV患者進(jìn)行了TE檢測(cè)，METAVIR分期中，F(xiàn)2(明顯肝纖維化)、F3(嚴(yán)重肝纖維化)、F4(肝硬化)的AUROC值分別為0.79、0.91和0.97，F(xiàn)2和F4的彈性閾值分別為8.7 kPa和14.5 kPa。Goyal等[14]對(duì)357例HBV患者的研究表明，千帕值<6 kPa對(duì)排除F2和F3的陰性預(yù)測(cè)值分別為92.4%和99.5%，>9 kPa對(duì)發(fā)現(xiàn)F2和F3的特異性分別為95%和97%，<6 kPa 和>9 kPa 可避免70%的患者穿刺活檢而診斷準(zhǔn)確率達(dá)到90%。而Gaia等[15]通過219例NAFLD患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroScan低估了約75%的F3和嚴(yán)重脂肪變性的NAFLD的肝纖維化程度，其硬度測(cè)量值與F1和輕度脂肪變性相似。

TE不僅對(duì)各種病因引起的肝纖維化分級(jí)具有重要價(jià)值，還是各種肝硬化并發(fā)癥的預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)預(yù)后的有效方法。Shi等[16]對(duì)18個(gè)研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)FibroScan對(duì)預(yù)測(cè)明顯門脈高壓的敏感性和特異性分別為0.90和0.79，對(duì)預(yù)測(cè)重度食管靜脈曲張的敏感性和特異性分別為0.86和0.59。Li等[17]通過對(duì)75例乙肝患者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroScan的千帕值是預(yù)測(cè)腹水的獨(dú)立因素，15.6 kPa預(yù)測(cè)腹水的敏感性和特異性分別為76.9%和98.4%。Shin等[18]建立了預(yù)測(cè)肝癌的模型，即LSPS指數(shù)，計(jì)算公式為LSPS=肝硬度值×脾長度/血小板計(jì)數(shù)。通過對(duì)156例乙肝患者中位數(shù)61個(gè)月的觀察，LSPS指數(shù)為1.1～2.5和>2.5的患者，患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為<1.1患者的2.0倍和8.7倍。因此，認(rèn)為可以通過監(jiān)測(cè)LSPS預(yù)測(cè)發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，以便早期發(fā)現(xiàn)病灶。TE的不足之處在于，該技術(shù)在一維超聲的基礎(chǔ)上成像，成像的深度是固定的，難以避開肝內(nèi)的管道結(jié)構(gòu)，肥胖、腹水、肋間隙過窄的患者應(yīng)用受到限制。

2.2聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)是西門子研發(fā)的剪切波彈性成像技術(shù)。其原理是儀器發(fā)射聲波脈沖作用于組織使其產(chǎn)生剪切波，通過捕獲并測(cè)量組織剪切波的速度來定量化組織硬度，單位m/s。同F(xiàn)ibroScan一樣，ARFI提供的是一維測(cè)量組織彈性的信息，盡管可以在二維圖像上定位。取樣范圍固定為1 cm×0.5 cm，取樣深度不超過8 cm。其優(yōu)點(diǎn)在于：(1)操作簡(jiǎn)單，成像速度快，在幾秒內(nèi)完成；(2)結(jié)果的一致性和可重復(fù)性好；(3)在二維圖像基礎(chǔ)上取樣，可避開格雷森鞘等影響彈性值的組織；(4)可選擇成像的深度。Sporea等[19]應(yīng)用ARFI測(cè)量了274例HCV患者的肝臟彈性，對(duì)于≥F2、≥F3和F4的AUROC值分別為0.893、0.908和0.937。Friedrich-Rust等[20]通過對(duì)4個(gè)研究的meta分析，認(rèn)為ARFI同F(xiàn)ibroScan對(duì)嚴(yán)重纖維化的彈性診斷準(zhǔn)確性是一致的，而對(duì)明顯纖維化和肝硬化的準(zhǔn)確性略優(yōu)于后者，≥F2、≥F3和F4的診斷閾值結(jié)果分別為1.34、1.55、1.80 m/s。 其不足：(1)不能實(shí)時(shí)顯示；(2)每次成像只能得到1次數(shù)據(jù)采集；(3)取樣框小且不可調(diào)；(4)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)測(cè)量值有效或者無效。

2.3二維剪切波彈性成像技術(shù)(2D shear wave elastrography, 2D-SWE)具有代表性的為聲科的超聲速剪切成像技術(shù)(supersonic sheer imaging, SSI)，于2009年通過美國FDA認(rèn)證。原理是在二維超聲基礎(chǔ)上通過多點(diǎn)聚焦技術(shù)，應(yīng)用馬赫?qǐng)A錐脈沖技術(shù)使不同深度的組織同時(shí)發(fā)生位移，產(chǎn)生橫向擴(kuò)展的平面剪切波，并采用超高速成像技術(shù)快速捕獲剪切波，提供剪切波的速度位移信息，反映組織硬度特性，以楊氏模量值表示。其優(yōu)點(diǎn)在于：(1)具有較高的靈敏度和特異度，測(cè)值在各個(gè)F分期間重疊部分少；(2)成像簡(jiǎn)單，獲取圖像僅需3～5 s；(3)取樣框的大小和取樣深度均可調(diào)；(4)重復(fù)性好，在二維超聲圖像的基礎(chǔ)上成像，數(shù)據(jù)可靠穩(wěn)定。Suh等[21]報(bào)道正常肝臟彈性閾值為2.6 ～6.2 kPa。Ferraioli等[22]報(bào)道肝纖維化程度>F2、>F3和F4的最佳閾值分別為7.1、8.7和10.4 kPa。

最近有報(bào)道認(rèn)為，F(xiàn)ibroScan、ARFI和SSI對(duì)肝纖維化的評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性是相當(dāng)?shù)腫23]。而多數(shù)報(bào)道認(rèn)為與FibroScan比較，SSI對(duì)肝纖維化的評(píng)價(jià)更準(zhǔn)確，并且對(duì)腹水患者的評(píng)價(jià)更具優(yōu)勢(shì)。Ferraioli等[22]對(duì)比研究了SSI和FibroScan對(duì)HCV肝纖維化評(píng)價(jià)的AUROC值，F(xiàn)0-F1比較F2-F4、F0-F2比較F3-F4、F0-F3比較F4分別為0.92和0.84、0.98和0.96、0.98和0.96。由于SSI可同時(shí)獲得二維超聲解剖圖像信息和硬度值，對(duì)評(píng)價(jià)≥F2的明顯肝纖維化較FibroScan更為準(zhǔn)確。SSI是近幾年剛剛興起的新技術(shù)，其臨床應(yīng)用正在研究中，局限性亦需更多的積累和探討。

總之，幾種血清學(xué)和影像學(xué)評(píng)價(jià)肝纖維化程度的無創(chuàng)技術(shù)均具有一定的優(yōu)點(diǎn)和技術(shù)特色，可對(duì)精確評(píng)價(jià)肝纖維化程度提供參考。這些技術(shù)的應(yīng)用尤其是剪切波技術(shù)，將有望彌補(bǔ)穿刺活檢有創(chuàng)評(píng)價(jià)纖維化的不足，為患者及時(shí)有效治療提供重要參考依據(jù)。

[1]Ministry of Health, China. National Plan for Prevention and Treatment against Hepatitis B for 2006-10.

[2]郭蓉，閻明. 肝纖維化的細(xì)胞和分子機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國肝臟病雜志: 電子版，2012，4(4) : 57-62

[3]Wai C T, Greenson J K, Fontana R J,etal. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C[J]．Hepatology, 2003, 38( 2): 518-526．

[4]Güzelbulut F, Sez1kl1 M,Akkan-?et1nkaya Z,etal. AST-platelet ratio index in the prediction of significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis B[J]. Turk J Gastroenterol,2012,23(4):353-358.

[5]Ray K W,Berg T, Asselah T,etal. Evaluation of APRI and FIB-4 scoring systems for non-invasive assessment of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B patients[J]. J Hepatol,2015：25.

[6]Ito T,Kumada T,Toyoda H,etal. FIB-4 index for assessing the prognosis of hepatocellular carcinoma in patients with Child-Pugh class A liverfunction[J]. J Cancer Res Clin Oncol,2015,141(7):1311-1319.

[7]WHO, Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B Infection. Geneva: World Health Organization, 2015.

[8]Sterling R K，Lissen E，Clumeck N，etal．Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection[J]．Hepatology，2006，43 (6): 1317-1325．

[9]Imbert B F, Rarziu V, Pieroni L,etal.MULTIVIRC Group. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study[J]. Lacent, 2001,357(9262):1069-1075.

[10]Fraquelli M, Rigamonti C, Casazza G,etal. Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver brosis in patients with chronic liver disease[J]. Gut, 2007,56(7):968-973.

[11]Cheng J, Hou J, Ding H,etal. Validation of Ten Noninvasive Diagnostic Models for Prediction of Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis B[J]. PLoS One,2015,10(12):14425.

[12]Zhu X,Wang L C,Chen E Q,etal. Prospective evaluation of FibroScan for the diagnosis of hepatic fibrosis compared with liver biopsy/AST platelet ratio index and FIB-4 in patients with chronic HBV infection[J]. Dig Dis Sci,2011,56(9):2742-2749.

[13]Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A,etal. Noninvasive assessment of liver brosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C[J]. Hepatology, 2005,41(1):48-54.

[14]Goyal R,Mallick S R,Mahanta M,etal. Fibroscan can avoid liver biopsy in Indian patients with chronic hepatitis B[J]. J Gastroenterol Hepatol,2013,28(11):1738-1745.

[15]Gaia S， Carenzi S， Barilli A L，etal．Reliability of tran-sient elastography for the detection of fibrosis in non alcoholic fatty liver disease and chronic viral hepatitis[J]. J Hepatol,2011,54(1): 64-71.

[16]Shi K Q,Fan Y C,Pan Z Z,etal. Transient elastography: a meta-analysis of diagnostic accuracy in evaluation of portal hypertension in chronic liver disease[J]. Liver Int,2013,33(1):62-71.

[17]Li C, Zhang J Y, Zhang X Y,etal. FibroScan predicts ascites after liver resection for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: A prospective cohort study[J]. Int J Surg, 2015,20:21-25.

[18]Shin S H, Kim S U, Park J Y,etal. Liver stiffness-based model for prediction of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection: comparison with histological fibrosis[J].Liver Int, 2015,35(3):1054-1062.

[19]Sporea I, Sirli R, Bota S,etal. Is ARFI elastography reliable for predicting fibrosis severity in chronic HCV hepatitis? [J] World J Radiol, 2011,3(7):188-193.

[20]Friedrich-Rust M, Nierhoff J, Lupsor M,etal. Performance of acoustic radiation force impulse imaging for the staging of liver fibrosis: a pooled Meta-analysis[J]. J Viral Hepat, 2012, 19(2):e212-e219.

[21]Suh C H,Kim S Y,Kim,etal. KW Determination of normal hepatic elasticity by using real-time shear-wave elastography[J]. Radiology,2014,271(3):895-900.

[22]Ferraioli G, Tinelli C, Dal Bello B,etal. Accuracy of real-time shear wave elastography for assessing liver fibrosis in chronic hepatitis C: a pilot study[J]. Hepatology, 2012,56(6):2125-2133.

[23]Gerber L, Kasper D, Fitting D,etal. Assessment of liver fibrosis with 2-D shear wave elastography in comparison to transientelastography and acoustic radiation force impulse imaging in patients with chronic liver disease[J]. Ultrasound Med Biol, 2015,41(9):2350-2359.

(2015-11-12收稿2016-03-02修回)

(責(zé)任編輯尤偉杰)

高永艷，在讀博士，副主任醫(yī)師。

1.100853北京，解放軍總醫(yī)院介入超聲科；2.100039北京，武警總醫(yī)院超聲科

梁萍，E-mail:liangping301@hotmail.com

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