張恒海 程橋 凡浙錄

酮咯酸氨丁三醇和地佐辛聯(lián)合鎮(zhèn)痛對(duì)傷口愈合影響的研究進(jìn)展

張恒海 程橋 凡浙錄

傷口愈合一直是臨床醫(yī)生與患者共同關(guān)注的話題。粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF)作為一個(gè)多功能生長因子，可以通過多種途徑促進(jìn)傷口的愈合。酮咯酸氨丁三醇（尼松）復(fù)合地佐辛術(shù)后聯(lián)合鎮(zhèn)痛，這種方式已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床中，有研究顯示非甾體抗炎藥可不同程度地影響到傷口愈合，而酮咯酸氨丁三醇是否可以通過上調(diào)GM-CSF基因表達(dá)，進(jìn)而對(duì)傷口愈合造成影響，國內(nèi)外在此方面研究尚少。現(xiàn)對(duì)此進(jìn)行綜述，以期為臨床提供參考。

酮咯酸氨丁三醇；地佐辛；粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子；傷口愈合

傷口愈合是一個(gè)融合止血、炎癥、增殖和塑形等多個(gè)階段的復(fù)雜過程[1]。GM-CSF可以通過多種途徑對(duì)不同原因?qū)е碌膭?chuàng)面，通過對(duì)不同階段的影響，達(dá)到促進(jìn)傷口愈合的作用[2]。有研究顯示選擇性非甾體抗炎藥尼美舒利通過調(diào)控COX-2的表達(dá)有效地影響傷口愈合的發(fā)生、發(fā)展過程[3]，而地佐辛用于多模式鎮(zhèn)痛，能夠有效地減輕切口的疼痛，減少切口炎癥反應(yīng)，促進(jìn)傷口愈合，減少患者一系列內(nèi)分泌和代謝的改變[4]。

1 傷口愈合機(jī)制

傷口愈合是機(jī)體應(yīng)對(duì)損傷性刺激所作出的一種生理反應(yīng)，包括四個(gè)階段：止血、炎癥、增殖和重新塑形。有研究顯示炎癥反應(yīng)參與傷口愈合的調(diào)控，是傷口愈合的啟動(dòng)階段，在各種炎癥細(xì)胞所分泌的各種生長因子和細(xì)胞因子的綜合作用下，傷口在一定時(shí)間內(nèi)愈合[5]。如何讓傷口更快、更好的愈合一直是臨床最為關(guān)注的問題之一。近年來，通過在細(xì)胞水平和分子水平的研究，已經(jīng)為最大限度地縮短傷口愈合時(shí)間提供了可能性[6]。

1.1 止血階段 損傷刺激導(dǎo)致血管破損收縮，血小板在受損部位聚集吸附，通過內(nèi)外兩種途徑激活凝血系統(tǒng)，同時(shí)釋放血管活性和化學(xué)趨化介質(zhì)，促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，纖維蛋白能夠分泌多種介質(zhì)，通過級(jí)聯(lián)放大，進(jìn)一步吸附更多血小板，形成血栓，同時(shí)還能釋放多種趨化因子和血管活性物質(zhì)[7]。

1.2 炎癥階段 創(chuàng)面炎癥階段是是傷口愈合的關(guān)鍵時(shí)期，血管舒張和血管通透性增加，白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞快速募集，白細(xì)胞通過釋放氧自由基和溶酶體來消滅細(xì)菌，同時(shí)促進(jìn)壞死細(xì)胞碎片的移除，巨噬細(xì)胞通過釋放大量表皮生長因子、白細(xì)胞介素-1、前列腺素等細(xì)胞因子來參與此過程。

1.3 增殖階段 在這一階段，巨噬細(xì)胞作為創(chuàng)面愈合從炎癥階段向增殖階段過渡的重要標(biāo)志，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。白細(xì)胞逐漸被巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞所取代，在巨噬細(xì)胞介導(dǎo)下，通過細(xì)胞移動(dòng)和增殖，促進(jìn)傷口愈合的基質(zhì)產(chǎn)生。同時(shí)上皮細(xì)胞開始生長，基膜緩慢向外延伸，直至表層皮膚完全閉合[8]。

1.4 重塑階段 傷口周圍的成纖維細(xì)胞基質(zhì)成熟程度和數(shù)量不斷增加，肉芽組織逐漸向瘢痕纖維化組織轉(zhuǎn)變，成纖維細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞。在多種細(xì)胞因子的調(diào)控下，膠原的數(shù)量不斷增加，傷口的組織強(qiáng)度不斷增加，在細(xì)胞外基質(zhì)和膠原的不斷翻轉(zhuǎn)下，瘢痕組織逐漸形成[9]。

2 GM-CSF對(duì)創(chuàng)面愈合的影響

粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF)是一種多功能生長因子，由Burgess等于1977年在鼠的肺條件培養(yǎng)液中首次發(fā)現(xiàn)，因具有刺激造血前體細(xì)胞形成粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞集落的功能而得名[10]。有研究表明，GM-CSF可被一系列參與創(chuàng)面修復(fù)的細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）所分泌，并且可以增強(qiáng)多種創(chuàng)面愈合細(xì)胞的功能。創(chuàng)傷作為一種刺激，可以上調(diào)受傷組織中GM-CSF基因的表達(dá)，GM-CSF作為創(chuàng)面愈合的啟動(dòng)劑和增強(qiáng)劑，參與到創(chuàng)面愈合的各個(gè)過程中[11]。

2.1 GM-CSF與止血階段 有研究發(fā)現(xiàn)于皮下注射GMCSF能夠顯著加快創(chuàng)面止血速度。有研究顯示:GM-CSF與血小板活化因子(PAF)可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)TF轉(zhuǎn)錄和釋放，參與止血過程[12]。

2.2 GM-CSF與炎癥階段 GM-CSF可以促使中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞在傷口集聚，同時(shí)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子和生長因子（表皮生長因子、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子）的分泌作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的增殖和活化，改變Fc受體數(shù)目，增強(qiáng)其氧化代謝，最終影響其吞噬和分泌水平。大部分實(shí)驗(yàn)表明GM-CSF作為炎癥反應(yīng)的一個(gè)重要調(diào)控因子，在整個(gè)促炎反應(yīng)中起到關(guān)鍵的作用[13]。

2.3 GM-CSF與增殖階段 組織受損后，受損創(chuàng)面基底部逐漸由肉芽組織生出，肉芽組織絕大部分由成纖維細(xì)胞、膠原、新生毛細(xì)血管等組成。GM-CSF可以促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，加速毛細(xì)血管萌出，縮短上皮細(xì)胞生長進(jìn)程，有效促進(jìn)傷口愈合。

2.4 GM-CSF與組織重塑階段 此階段是成纖維細(xì)胞和膠原生成、細(xì)胞外基質(zhì)改建的關(guān)鍵時(shí)期。有研究表明GM-CSF可以調(diào)節(jié)傷口轉(zhuǎn)化生長因子的表達(dá)，促進(jìn)缺損處修復(fù)膠原纖維的正常沉積、增強(qiáng)愈合處的抗撕裂力及使修復(fù)上皮正?；瑥亩鴧⑴c組織重塑，起到增加傷口的收縮、增強(qiáng)創(chuàng)口周圍組織的抗張力強(qiáng)度的作用[13]。

3 酮咯酸氨丁三醇協(xié)同地佐辛聯(lián)合鎮(zhèn)痛

3.1 酮咯酸氨丁三醇研究進(jìn)展 酮咯酸氨丁三醇是首個(gè)可用于注射的新型非選擇性COX-x非甾體抗炎藥，以抑制COX-1為主，于1990被批準(zhǔn)用于臨床鎮(zhèn)痛，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為酮咯酸，通過抑制COX-x的合成從而顯著減少花生四烯酸到前列腺素的轉(zhuǎn)變，降低神經(jīng)纖維對(duì)疼痛刺激的敏感性，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛、散熱、消炎的作用，除此之外，酮咯酸氨丁三醇也可以通過影響某些神經(jīng)活性物質(zhì)（P物質(zhì)、5-羥色胺等）的合成來達(dá)到鎮(zhèn)痛目的[14]。有研究顯示酮咯酸氨丁三醇鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為其他非甾體抗炎藥的數(shù)倍，效價(jià)大致相當(dāng)于嗎啡的1/7.5，肌注30mg酮咯酸氨丁三醇與肌注5mg地佐辛鎮(zhèn)痛效果無明顯差別，而明顯高于肌注50mg曲馬多，但是更少引起呼吸抑制、惡心、嘔吐，同時(shí)對(duì)心血管的影響也較小，是鎮(zhèn)痛效果最好的非甾體抗炎藥[15]，但其單獨(dú)應(yīng)用往往不能起到緩解術(shù)后早期劇痛的作用[16]。

3.2 地佐辛研究進(jìn)展 地佐辛是一種新型的強(qiáng)效阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑，對(duì)κ受體完全激動(dòng)，產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛，對(duì)μ受體部分激動(dòng)、部分拮抗，因而較少產(chǎn)生脊髓水平以上鎮(zhèn)痛所產(chǎn)生的副作用（惡心、嘔吐、成癮、呼吸抑制等），對(duì)δ受體作用微弱，不產(chǎn)生煩躁焦慮感。實(shí)驗(yàn)證實(shí)：地佐辛具有與嗎啡相同的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，并且與劑量程相關(guān)性，顯著強(qiáng)于布托菲諾，10mg地佐辛與50mg哌替啶效果相當(dāng)，地佐辛0.8mg/kg與芬太尼的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)或優(yōu)于芬太尼[17]。在人體內(nèi)吸收、分布迅速，半衰期長，表觀分布容積大，不良反應(yīng)少，效果確切，目前已廣泛用于臨床全麻誘導(dǎo)、術(shù)后鎮(zhèn)痛、超前鎮(zhèn)痛等。

酮咯酸氨丁三醇和地佐辛是近年來臨床上常見的鎮(zhèn)痛藥物，但有關(guān)二者聯(lián)合用藥的研究尚少，有實(shí)驗(yàn)表明：酮咯酸氨丁三醇聯(lián)合地佐辛術(shù)后用于全麻患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，效果確切，安全性高，相較于舒芬太尼組和舒芬太尼+酮咯酸氨丁三醇組，術(shù)后惡心、嘔吐、嗜睡及皮膚瘙癢率等不良反應(yīng)明顯降低[18]。另有研究顯示：在應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇和地佐辛聯(lián)合鎮(zhèn)痛后，患者血清中致痛物質(zhì)（5-羥色胺、P物質(zhì)等）明顯低于單獨(dú)用藥[19]。

4 小結(jié)

術(shù)后傷口會(huì)使外周和中樞的感受器激活，形成外周和中樞敏感化，即此區(qū)域的感受器閾值降低，反應(yīng)增強(qiáng)，同時(shí)，眾多疼痛介質(zhì)作用于感受器，從而引起患者疼痛[20]。傷口愈合問題一直是臨床大夫關(guān)注的焦點(diǎn)，防止傷口感染，促進(jìn)傷口愈合，減少患者痛苦、被動(dòng)體動(dòng)，在病情的轉(zhuǎn)歸和愈合過程中起著重要作用，因而術(shù)后充足的鎮(zhèn)痛就尤為重要。目前，臨床仍以舒芬太尼、芬太尼等阿片類鎮(zhèn)痛藥主導(dǎo)的配方為主，然而舒芬太尼、芬太尼所導(dǎo)致的不良反應(yīng)也比較多見，如惡心、嘔吐、嗜睡昏迷、呼吸抑制等，尤其嚴(yán)重的是呼吸抑制，甚至是窒息，對(duì)患者的術(shù)后安全造成一定威脅，同時(shí)給患者術(shù)后監(jiān)測(cè)管理帶來很大麻煩。

酮咯酸氨丁三醇與地佐辛聯(lián)合鎮(zhèn)痛，作為一種新型的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法，相較于傳統(tǒng)的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法，患者術(shù)后惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制、嗜睡昏迷等不良反應(yīng)更低，同時(shí)顯著減少兩者的用藥，能夠在很大程度上降低藥物對(duì)患者的不良反應(yīng),減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[18]，抑制術(shù)后5-羥色胺和P物質(zhì)的濃度，鎮(zhèn)痛效果確切[19]。

有研究證實(shí)：不同濃度的強(qiáng)選擇性環(huán)氧合酶抑制藥-尼美舒利可以對(duì)傷口愈合產(chǎn)生不同程度的干預(yù)。環(huán)氧合酶-2作為合成前列腺素的關(guān)鍵酶，在磷脂合成過程中起這關(guān)鍵作用。非甾體抗炎藥尼美舒利通過COX-2通道，在一定濃度范圍內(nèi)能夠抑制傷口的炎癥反應(yīng)，使成纖維細(xì)胞的遷移控制在一個(gè)合理的范圍內(nèi)，而這種抑制程度與尼美舒利濃度程正相關(guān)性[3]。

酮咯酸聯(lián)合地佐辛鎮(zhèn)痛，在充足的鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上，大大減輕患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，平緩患者體內(nèi)神經(jīng)-內(nèi)分泌的波動(dòng)，在減輕中樞敏感化、降低炎癥因子、良好的鎮(zhèn)痛的同時(shí)促使傷口更快更好的愈合。酮咯酸氨丁三醇作為一種非選擇性環(huán)氧合酶，是否可以通過COX-2通路，影響前列腺素的合成，進(jìn)而影響到成纖維細(xì)胞的遷移、傷口毛細(xì)血管的生成、炎癥反應(yīng)的進(jìn)行；GM-CSF作為一個(gè)廣泛參與到傷口愈合各個(gè)過程的多功能生長因子，其基因表達(dá)是否受酮咯酸氨丁三醇或是地佐辛的影響，進(jìn)而影響到傷口愈合發(fā)生、發(fā)展，目前國內(nèi)外尚無此方面的報(bào)道，相信有關(guān)此方面的研究能夠?yàn)榕R床合理用藥提供更多參考。

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Wound healing has been a topic of common concern for clinicians and patients. Granulocyte macrophage colony factor (GM-CSF) is a multifunctional growth factor that can promote wound healing in many ways. Ketorolac tromethamine triol (prednisone) composite dezocine for postoperative analgesia, this way has been widely used in clinical, studies have shown that non steroidal anti-infl ammatory drugs can be different degree infl uence to the wound healing, and ketorolac tromethamine whether can through up regulation of GM-CSF gene expression, and the wound healing effect, both at home and abroad, there is little study on this fi eld. This review is to provide a reference for clinical.

Ketorolac; Dezocine; GM-CSF; Wound healing

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.11.005

山西 030001 山西醫(yī)科大學(xué)麻醉系 （張恒海） 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科（程橋 凡浙錄）

程橋 E-mail：1042415109.com