郝鑫菊　羅艷　劉京偉　王曉虹　裴麗

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二甲雙胍不良反應(yīng)及合理用藥

郝鑫菊羅艷劉京偉王曉虹裴麗

【摘要】探討并分析二甲雙胍不良反應(yīng)發(fā)生的類型及臨床表現(xiàn)，為臨床合理用藥提供參考。系統(tǒng)回顧國(guó)內(nèi)外近十年來(lái)有關(guān)二甲雙胍不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)行分析和總結(jié)。二甲雙胍的不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)為最常見，其次是肝損害、皮膚損害、低血糖、乳酸酸中毒、血液系統(tǒng)損害、精神異常、急性胰腺炎等，其中乳酸酸中毒是其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)重視二甲雙胍引起的不良反應(yīng)及合理用藥，加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)測(cè)，防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，保證用藥安全。

【關(guān)鍵詞】二甲雙胍;不良反應(yīng);合理用藥

糖尿病是以高血糖為主要臨床特點(diǎn)的代謝性疾病，可以累及多個(gè)系統(tǒng)和臟器，在我國(guó)已成為繼腫瘤心腦血管病之后嚴(yán)重危害人類健康的第三號(hào)殺手。由于二甲雙胍有堅(jiān)實(shí)的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此被推選為2型糖尿病患者首選口服降糖藥。同時(shí)，二甲雙胍的非降糖作用如治療多卵巢綜合征、抗腫瘤、非酒精性脂肪肝［1］、肺結(jié)核［2］等，也逐漸受到臨床重視。然而，二甲雙胍在近年來(lái)的相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道屢見不鮮，本文對(duì)二甲雙胍的不良反應(yīng)進(jìn)行綜述以期提高臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)其的重視，并加強(qiáng)對(duì)患者用藥期間的觀察，以降低其潛在危險(xiǎn)性。

1　胃腸道損害

胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍常見的不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適等，極個(gè)別會(huì)出現(xiàn)胃腸道潰瘍。王雪麗等［3］報(bào)道了1例68 歲2型糖尿病的女性患者，在服用鹽酸二甲雙胍后的第2天出現(xiàn)為水樣便的嚴(yán)重腹瀉，給予喹諾酮類藥物癥狀未減輕，停用鹽酸二甲雙胍后，停止腹瀉。在楊晶晶等［4］報(bào)道中，1例有糖尿病，無(wú)消化道潰瘍病史的24歲女性患者，在1年內(nèi)連續(xù)餐前0.5 h服用二甲雙胍腸溶片(0.5 g，3次/d)后，出現(xiàn)惡心、腹痛、反酸的癥狀，繼而腹痛加重，出現(xiàn)黑便。經(jīng)檢查確診為胃竇部潰瘍和胃、十二指腸球部炎癥。將二甲雙胍腸溶片替換成α-糖苷酶抑制劑后上述癥狀逐漸消失，再次檢查結(jié)果顯示胃竇部潰瘍面愈合。充分說(shuō)明二甲雙胍可引起胃潰瘍。

為減少二甲雙胍的胃腸道不良反應(yīng)，應(yīng)先從小劑量開始逐漸加量，因空腹服用會(huì)增加胃部不適，所以推薦餐后或餐中服用。胃腸道方面的不良反應(yīng)大多可耐受，若引起嚴(yán)重腹瀉時(shí)，應(yīng)立即停藥。即使是二甲雙胍腸溶片亦可引起消化道潰瘍，服用者必要時(shí)需進(jìn)行消化道相關(guān)檢查。

2　肝損害

二甲雙胍引起肝損害比較罕見，有報(bào)道二甲雙胍可誘發(fā)乙肝患者肝功能損害，另外，還可引起谷丙轉(zhuǎn)氨酶的異常升高［4］。朱秀娟等［5］報(bào)道1例48歲患有高血壓、乙肝的男性患者，由于空腹血糖較高，餐前服用二甲雙胍緩釋片(1.5 g，2次/d) 2 d后出現(xiàn)全身不適、乏力、納差，抽血檢查，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 204 U/L(參考值為40)，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 為104 U/L(參考值為45)。停用二甲雙胍，并采用中西醫(yī)結(jié)合方式進(jìn)行治療，癥狀完全消失康復(fù)出院。繼續(xù)餐后服用二甲雙胍緩釋片(0.25 g，2次/d)半年后，肝功能、血糖均達(dá)到理想水平。大劑量空腹服用二甲雙胍可誘發(fā)乙肝患者肝功能的損害。

在邵來(lái)堂［6］報(bào)道中，1例38歲診斷為白塞氏綜合癥的男性患者，ALT 70 U/L。服用鹽酸二甲雙胍片(0.75 g/d，口服) 1個(gè)月后，ALT急速升至812 U/L。依次停用其他藥物，ALT均未見降低。停用鹽酸二甲雙胍片，復(fù)查ALT降至85 U/L。繼用其他藥物并將鹽酸二甲雙胍片替換成其他降糖類藥物，2周后檢查ALT為45 U/L。根據(jù)用藥分析情況鹽酸二甲雙胍可引起ALT的異常升高。

二甲雙胍從小劑量開始逐漸加量同時(shí)飯后服用可降低誘發(fā)的肝功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，另外為避免ALT的升高，應(yīng)定期做肝功能的相關(guān)檢查。

3　皮膚損害

極個(gè)別患者可能出現(xiàn)如皮疹［7］、脫發(fā)［8］、全身剝脫性皮炎、臍內(nèi)皮膚潰爛等皮膚過(guò)敏反應(yīng)。葉達(dá)華等［9］報(bào)道，1例68歲女性患者服用二甲雙胍(0.25 g，1次/d)，3 d后口周逐漸出現(xiàn)紅斑、丘疹、小水泡的癥狀，隨后迅速擴(kuò)展至全身皮膚，出現(xiàn)進(jìn)行性糜爛、破潰、滲液。立即停用二甲雙胍并給予降糖、抗過(guò)敏、抗感染、清熱解毒及活血化瘀、創(chuàng)面處理等治療，35 d后痊愈出院。劉海峰［10］報(bào)道了1例患有58歲2型糖尿病的女性患者，在服用鹽酸二甲雙胍緩釋片后出現(xiàn)臍周燒灼疼痛，皮膚發(fā)紅、充血、滲血、潰爛等癥狀。停用該藥1 d后癥狀有所好轉(zhuǎn)。繼續(xù)服用二甲雙胍又出現(xiàn)上述癥狀充分證明患者上述癥狀由二甲雙胍引起。

出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)等反應(yīng)較輕的皮膚反應(yīng)時(shí)，給予停藥處理，癥狀便可消失。若出現(xiàn)上述較嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停藥，清理創(chuàng)面的同時(shí)采用地塞米松等有效抑制免疫，并予抗炎、抗過(guò)敏。同時(shí)采用小劑量胰島素靜脈滴注，有效控制血糖水平，利于創(chuàng)面愈合。

4　乳酸酸中毒

乳酸酸中毒是二甲雙胍最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率為0.003%，但死亡率高達(dá)50%［11］。二甲雙胍的降糖機(jī)制是抑制線粒體內(nèi)乳酸向葡萄糖的轉(zhuǎn)化，故在應(yīng)用中可致體內(nèi)乳酸水平升高。另外，二甲雙胍主要經(jīng)小腸吸收，原形經(jīng)腎排泄。因此服用過(guò)大劑量或在肝腎功能不全情況下，可引起乳酸大量蓄積中毒。郝清順等［12，13］均報(bào)道過(guò)服用大劑量二甲雙胍致乳酸酸中毒的例子，章子君［14］報(bào)道了1例在出現(xiàn)嚴(yán)重急性胃炎的情況下，繼續(xù)服用二甲雙胍而導(dǎo)致嚴(yán)重乳酸酸中毒并低血糖急性腎損害。乳酸酸中毒的臨床表現(xiàn)為多起病急驟，開始可有惡心、嘔吐、腹痛、煩躁、氣促、血壓下降等癥狀，數(shù)小時(shí)后即出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝性酸中毒表現(xiàn)，如過(guò)度換氣、呼吸加快和神志改變，繼而出現(xiàn)精神神志障礙、木僵、昏睡甚至昏迷。

乳酸酸中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)為: pH值＜7.35(HCO3－≤10 mmol/L)，血乳酸濃度≥5 mmol/L，參考陰離子間隙＞18 mmol/L。搶救時(shí)應(yīng)盡快催吐、洗胃、導(dǎo)瀉治療，以排除毒物，補(bǔ)充0.9%氯化鈉溶液和碳酸氫鈉以糾正酸中毒、條件允許時(shí)應(yīng)進(jìn)行血液透析治療。

5　低血糖

二甲雙胍的降糖機(jī)制:直接作用于糖的代謝過(guò)程，促進(jìn)糖的無(wú)氧酵解，增加肌肉、脂肪等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，從而保護(hù)已受損的胰島β細(xì)胞功能免受進(jìn)一步損害，有利于糖尿病的長(zhǎng)期控制。

因二甲雙胍不刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素，理論上不會(huì)引起低血糖，正常人使用時(shí)也不引起低血糖。但徐邦奎等［15］報(bào)道過(guò)1例單獨(dú)使用二甲雙胍造成低血糖的報(bào)道。二甲雙胍亦可引起嚴(yán)重低血糖昏迷，干異等［16，17］均報(bào)道過(guò)在單獨(dú)服用二甲雙胍后引起低血糖昏迷的案例，另外賈寧等［18］也報(bào)道了1例患2型糖尿病的74歲老年患者口服二甲雙胍后出現(xiàn)低血糖昏迷。少數(shù)作者認(rèn)為酗酒后可能會(huì)引起低血糖，但以上案例均無(wú)飲酒等誘因，故二甲雙胍可引起低血糖。

出現(xiàn)低血糖時(shí)，及時(shí)靜脈注射葡萄糖注射液予以糾正，患者意識(shí)恢復(fù)時(shí)鼓勵(lì)進(jìn)食，并停用二甲雙胍。由于老年患者肝腎功能不同程度的減退，會(huì)造成藥物在體內(nèi)積蓄更易造成低血糖，因此在使用時(shí)更應(yīng)從小劑量開始，逐步增加，并且應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)血糖，以防低血糖的發(fā)生。

6　血液系統(tǒng)損害

長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍可減少維生素B12的吸收，造成維生素B12的缺乏，隨之會(huì)引起巨幼紅細(xì)胞型貧血、神經(jīng)病變及精神障礙。李明等［19］報(bào)道過(guò)1例患有2型糖尿病的男性患者，在服用二甲雙胍一段時(shí)間后，出現(xiàn)口中無(wú)味、食欲減退、全身乏力等癥狀，血象結(jié)果顯示紅細(xì)胞數(shù)量和維生素B12水平下降，懷疑為巨幼紅細(xì)胞貧血，立即停止服用鹽酸二甲雙胍，同時(shí)給予肌內(nèi)注射胰島素和維生素B12的治療，經(jīng)回訪，患者癥狀全部消失，血象也恢復(fù)正常。

De Jager等［20］做過(guò)一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍與維生素B12的關(guān)系的為期4年的研究。在該項(xiàng)研究中將390例患者分為2組，其中196例患者服用二甲雙胍，其余194例患者服用安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的患者維生素B12水平下降了19%，血清半胱氨酸升高了15%，而對(duì)照組維生素水平幾乎沒(méi)有變化;患者服用二甲雙胍的時(shí)間越長(zhǎng)，維生素B12水平就下降得越明顯;服用二甲雙胍的患者中，確診維生素B12缺乏癥的患者由3例增加到19例。

二甲雙胍引起維生素B12吸收不良的機(jī)制尚有爭(zhēng)議，有觀點(diǎn)認(rèn)為二甲雙胍改變了回腸黏膜鈣的代謝，而回腸維生素B12的吸收是鈣依賴性的，因此導(dǎo)致維生素B12吸收不良，從而伴發(fā)巨幼紅細(xì)胞貧血。一旦發(fā)生時(shí)，應(yīng)立即停服二甲雙胍，予以維生素B12注射液進(jìn)行治療，改善貧血的癥狀。長(zhǎng)期服用二甲雙胍的患者應(yīng)定期做相關(guān)血液檢查，并且可以口服鈣劑，避免此類不良反應(yīng)的發(fā)生。

7　神經(jīng)精神異常

二甲雙胍致神經(jīng)精神異常是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的罕見不良反應(yīng)。劉云海等［21］報(bào)道，1例患糖尿病的男性患者在服用鹽酸二甲雙胍(0.25 g，3次/d)，服用第2天即出現(xiàn)神經(jīng)精神異常癥狀，全身肌肉震顫、手腳輕度抖索、行走搖晃、站立不穩(wěn)、思維障礙、精神恍惚、煩躁焦慮、耳鳴、心慌、頭痛、頭暈等。因找不到引起這些癥狀的其他因素，停用鹽酸二甲雙胍片，第3天上述癥狀漸漸消失。因不能肯定上述癥狀有鹽酸二甲雙胍引起，繼續(xù)服用同批次鹽酸二甲雙胍，當(dāng)晚即出現(xiàn)上述癥狀，患者未用其他藥物，充分說(shuō)明鹽酸二甲雙胍可引起神經(jīng)精神異常。此類不良反應(yīng)實(shí)屬罕見，一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥。

8　急性胰腺炎

急性胰腺炎是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎性反應(yīng)。導(dǎo)致急性胰腺炎的因素有很多種如結(jié)石、酗酒、血鈣過(guò)多、外傷等，但在Alsubaie等［22］的報(bào)道中提到二甲雙胍可誘發(fā)急性胰腺炎，該患者服用二甲雙胍(1 g，2次/d)后出現(xiàn)上腹疼痛、惡心、嘔吐、輕度脫水等癥狀，經(jīng)檢查確診為急性胰腺炎，治療康復(fù)后由于未確定病因，再次服用二甲雙胍，又出現(xiàn)上述癥狀，說(shuō)明二甲雙胍可誘發(fā)急性胰腺炎。

二甲雙胍導(dǎo)致胰腺炎的機(jī)制尚不明確，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥，并采取一系列的治療措施:防止休克，改善微循環(huán)，解痙，止痛，抑制胰酶分泌，抗感染，并給予營(yíng)養(yǎng)支持預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，加強(qiáng)重癥監(jiān)護(hù)。

二甲雙胍引起的不良反應(yīng)累及人體多個(gè)系統(tǒng)，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)加強(qiáng)患者在服藥期間的臨床監(jiān)測(cè)，以防不良反應(yīng)的發(fā)生。本文對(duì)二甲雙胍的相關(guān)不良反應(yīng)及合理用藥進(jìn)行總結(jié)，希望能夠引起臨床相關(guān)人員的重視，以有效降低二甲雙胍不良反應(yīng)發(fā)生率，保證患者用藥安全。

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·調(diào)查研究·

(收稿日期:2015－09－20)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.04.043

【中圖分類號(hào)】R 994.11

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2016) 04－0603－04

作者單位: 100048北京市，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科