張　倩綜述　田風勝 審校

cztianfsh@sian.com

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糖尿病腎病凝血功能變化與心腦血管疾病關系的研究進展

張倩綜述田風勝*審校

cztianfsh@sian.com

【摘要】糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)的嚴重慢性微血管并發(fā)癥，是終末期腎病較為常見的病因。DN凝血功能異常會增加心腦血管疾病風險，早期發(fā)現(xiàn)及干預可以減少血栓形成和心腦血管疾病的發(fā)生。西醫(yī)常以抗血小板、抗凝藥物防治血栓形成，但缺少大量前瞻性研究，且副作用較多，中醫(yī)藥對防治血栓和降低副作用具有明顯優(yōu)勢。

【關鍵詞】糖尿病腎??；血栓前狀態(tài)；中西醫(yī)結合治療

糖尿病(DM)是導致全球慢性腎臟病(CKD)流行的主要病因，CKD患者心血管疾病發(fā)生率遠高于普通患者，心血管疾病在CKD患者死因中所占比例高達50%[1]，凝血功能異常對此起重要作用。因此，延緩DN進展、改善DN凝血狀態(tài)對防治心腦血管疾病的發(fā)生具有重要意義。臨床上，西藥抗凝效果較好，但不良反應較多，中藥單味和組方防治血栓形成也有肯定療效，且副作用少，中西醫(yī)結合對治療DN血栓形成可優(yōu)勢互補。現(xiàn)將有關臨床研究進展綜述如下。

1DN的病變特點

DN的病理改變，早期主要為腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細胞外基質進行性聚積；后期為腎小球、腎小管間質纖維化，最終導致蛋白尿和腎衰竭[2]。DN的發(fā)生與遺傳易感性、凝血機制失調(diào)、高血糖氧化應激、C肽減少、非酶糖化和多元醇代謝旁路、糖基化終末產(chǎn)物及其受體、蛋白激酶C等機制相關；血管內(nèi)皮損傷、血小板活性增強、凝血因子異?；罨⒖鼓屠w溶作用減弱以及血液流變性改變等所致凝血功能增強和血栓形成，可增加DN心腦血管疾病發(fā)生的風險。

2DN凝血功能變化

DN 患者常存在血栓前狀態(tài)(PTS)，又稱血液高凝狀態(tài)，其由多種因素引起機體抗凝、凝血及纖溶功能失調(diào)，并伴有血管內(nèi)皮功能障礙和血小板等相關因子以及血液流變學變化[3]。高凝狀態(tài)的直接后果是引起血栓形成，成為心腦血管事件發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)。

生理狀態(tài)的血管內(nèi)皮細胞兼有抗凝和促凝兩種特性，在內(nèi)皮細胞保持完整的情況下，以抗凝為主，但當內(nèi)皮細胞受損時，則以促凝為主。DN時血管內(nèi)皮細胞在高血糖、氧化應激、炎癥反應等的刺激下受損，致血漿內(nèi)皮素(ET)含量升高，通過強烈縮血管作用，促進血液高凝[4]；由內(nèi)皮細胞合成的血管性血友病因子(vWF)，在內(nèi)皮細胞損傷時釋放入血，成為血管內(nèi)皮受損的標志[5]，主要介導血小板與血管內(nèi)皮黏附，促進血栓形成；血漿凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)亦由血管內(nèi)皮細胞合成，也是血管內(nèi)皮細胞損傷的指標[6]，參與血管內(nèi)凝血調(diào)節(jié)過程。血小板在DN高凝過程中也起重要作用，當血管內(nèi)皮受損后，內(nèi)皮下膠原暴露，激活血小板，使血小板的粘附、釋放、聚集等功能增強，加劇微血管的缺血、缺氧和內(nèi)皮損傷，誘發(fā)血液高凝以及血栓形成，此時的血小板平均體積(MPV)增大和血小板體積分布寬度(PDW)增加[7]，血小板α-顆粒膜蛋白(CD62P或GMP-140)和溶酶體膜糖蛋白通過分泌及偽足斷裂等釋放入血，參與機體內(nèi)凝血和血栓形成，并介導多種白細胞黏附而導致組織病理損傷[5]。DN高凝與凝血因子和纖溶密不可分，血管內(nèi)皮細胞受損后，隨著血小板黏附于局部，凝血因子濃度和活性升高，從而啟動內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)，使血漿凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)縮短[7]；纖溶系統(tǒng)作用降低，纖維蛋白凝塊難以降解，纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體水平升高，從而有利于腎小球內(nèi)微血栓形成，加速腎小球病變。而抗凝物質活化蛋白C(APC)水平和活性降低，凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT)作用減弱。

近年來，血栓彈力圖(TEG)在外科手術、創(chuàng)傷、監(jiān)測抗血小板藥物療效、指導臨床輸血和協(xié)助診斷某些凝血、纖溶相關疾病及病程發(fā)展等方面取得很大發(fā)展[8]。TEG以數(shù)字形

式反映血液是否存在高凝，用圖形方式反映血凝塊的堅固性和彈力度及纖維蛋白形成速度和溶解狀態(tài)，是診斷高凝狀態(tài)的可靠方法[9，10]，可用于評估DN患者血液高凝和血栓形成。一般認為TEG參數(shù)R值(反應時間)、K值(凝固時間)低于正常下限和/或Angle角值(血凝塊聚合速度)和MA值(最大振幅)高于正常上限，可判斷為其血液存在高凝狀態(tài)。

3DN高凝因素與心腦血管疾病

高血糖、高血脂，血小板功能亢進，血液流變學改變等因素引起止血、凝血、抗凝、纖溶功能失調(diào)，易導致血栓形成，增加心腦血管事件發(fā)生的風險。在DN所致終末期腎病患者中,心腦血管疾病又常常成為其死亡的主要原因[11]，CKD患者死因由心血管疾病引起所占比例高達50%[12]。微量白蛋白尿最初被認為是預測糖尿病患者腎功能不全的信號，后來證實其與心腦血管疾病、外周動脈疾病的風險增加有關[13]。DN不同階段存在不同程度蛋白尿，不僅可以反映腎臟異常滲漏蛋白，而且也是整個血管系統(tǒng)改變的征象，并認為是動脈病變的“窗口”，是腎臟和心血管系統(tǒng)改變的早期指征[12]，可作為心血管疾病和病死率的預測因素[14]。內(nèi)皮細胞功能紊亂和慢性炎癥狀態(tài)可能與微量白蛋白尿形成機制和心血管疾病如動脈粥樣硬化有關[13]。慢性炎癥狀態(tài)不僅在DN發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，而且參與了動脈粥樣硬化的全過程，成為心力衰竭和慢性腎病共同的重要機制[15]。如血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)是一種炎性反應的急性時相蛋白，參與局部或全身炎性反應，損傷血管內(nèi)皮細胞，降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達及生物活性，參與氧化應激，刺激血管內(nèi)皮釋放炎性因子，激活凝血系統(tǒng)和補體系統(tǒng)，導致機體凝血和纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)，引發(fā)血管病變，還與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展相關；又如核因子κB，參與氧化應激和炎性反應，參與糖尿病微血管、大血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展；還有白細胞介素-6(IL-6)和TNF-α，IL-6血液水平升高與腎小球基底膜增厚呈正相關，同時還能作用于血管內(nèi)皮細胞，誘導其表達黏附分子和促凝因子，促進血管內(nèi)血栓形成，增加毛細血管通透性，促進DN的發(fā)生、發(fā)展[16]；TNF-α增加可直接對腎小球及腎小管造成損傷，引起蛋白尿，也可促進淋巴細胞趨化因子的形成和細胞間黏附因子-1的表達[17]。因此，研究DN患者高凝因素，并積極采取有效的措施進行干預，對于減少DN患者心腦血管疾病的發(fā)生及延緩DN的進展有重要意義。

4針對DN高凝狀態(tài)的中西醫(yī)治療

4.1西藥治療

西藥治療血栓前狀態(tài)(PTS)以抗血小板、抗凝和溶栓為主，臨床常用阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班等以減少動脈血栓形成；也用低分子量肝素、普通肝素和華法林等抗凝，主要用于治療靜脈血栓的血液瘀滯和高凝狀態(tài)。

阿司匹林為血栓素 A2(TXA2)抑制劑，通過抑制血小板環(huán)化酶(COX)，阻止TXA2的生成，達到抗血小板聚集作用。主要用于無阿司匹林過敏或未接受溶栓、抗凝治療的心、腦血管動脈血栓疾病的一、二級預防；也可用于行冠脈旁路移植術患者，風濕性二尖瓣病變合并心房顫動患者，以及既往體循環(huán)栓塞史的患者[18]。但對阿司匹林過敏者、活動性消化性潰瘍、出血體質、嚴重心、肝、腎功能衰竭者忌用。

氯吡格雷為二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗藥，抑制ADP與血小板膜受體結合,從而阻滯ADP介導的血小板聚集[19]。主要用于預防和治療心、腦及其它動脈循環(huán)障礙性疾病，其預防心血管疾病效果優(yōu)于阿司匹林(325mg/d)，同時對消化道刺激較少。禁用于過敏者、潰瘍病患者及顱內(nèi)出血患者。

替羅非班為血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體抑制劑，可阻滯纖維蛋白原配體與GPⅡb/Ⅲa受體結合，阻滯血小板聚集和血栓形成的“最后共同通路”[19]。常與肝素聯(lián)用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞患者，預防心臟缺血事件。對該藥物過敏及有出血傾向者不用。

抗凝藥物以華法林為代表。華法林為維生素K拮抗劑，其結構與維生素K相似，可競爭性抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止其還原成氫醌型維生素K而產(chǎn)生抗凝作用，但對已活化的凝血因子無影響，該藥物起效慢，但作用持續(xù)時間較長[20]。主要用于防治血栓栓塞性疾病。妊娠期婦女及有出血傾向、肝腎功能不全者禁用。

雖然上述抗血小板抗凝治療藥物的療效已得到公認，但仍存在一些問題，如出血、阿司匹林抵抗等，調(diào)查結果表明，有5.5%-61%的使用者存在阿司匹林失效，4%-30%的缺血性血管疾病患者未能從氯吡格雷治療中獲益[21]。因此，尋找新的安全有效的抗血小板藥物或能改善抗血小板藥物抵抗的治療方法顯得尤為重要。中藥、中藥制劑和中成藥等可使DN患者PTS治療獲益增加。

4.2中醫(yī)藥治療

目前的主要學術觀點認為，PTS與中醫(yī)學中的血瘀證關系密切，具有共同的病理基礎，即濃、粘、聚、凝，且同時存在血液流變學、血小板聚集性、血凝等理化指標的異常表現(xiàn)。藥理研究證實，活血化瘀類中藥，主要通過抑制血小板聚集、促進纖維蛋白溶解、改善微循壞、降低血液黏稠度等途徑，實現(xiàn)改善DN患者血液高凝狀態(tài)。

4.2.1單味中藥或其有效成分：目前研究證實，水蛭可抗凝、抗血栓，改善DN患者內(nèi)皮功能，降低尿微量白蛋白，提高腎內(nèi)皮濾過功能[22]。川芎所含的主要生物堿川芎嗪，能在降低蛋白尿的同時，保護血管內(nèi)皮細胞，改善腎臟局部血流動力學異常，延緩DN的進展；川芎中另一有效成分阿魏酸鈉不僅對TXA樣物質生成有抑制作用，而且其酚羥基結構可以清除自由基，防止血管內(nèi)皮脂質過氧化損傷，同時抑制血小板聚集及血栓形成[23]。燈盞花素中的總黃酮為蛋白激酶(PKC)抑制劑，可以抑制血小板聚集，減少微循環(huán)障礙，并可清除氧自由基，阻止細胞過氧化，保護血管內(nèi)皮[23]。中藥三七也可以抑制血小板聚集、改善微循環(huán)[24]。另有報道赤芍、丹參、玄參、大黃、紅花均有明顯抑制血栓形成的作用。大黃還可顯著降低血栓長度；紅花對內(nèi)源性、外源性凝血系統(tǒng)均有抑制作用；赤芍有抗凝作用，可能使凝血酶原時間延長[25]等。

4.2.2復方制劑及中成藥：丹蛭降糖膠囊：方朝暉等[26，27]研究顯示該膠囊通過改善脂代謝紊亂，拮抗血小板聚集，減少血栓調(diào)節(jié)蛋白水平，降低全血黏度，保護血管內(nèi)皮功能而實現(xiàn)對患者PTS和血管內(nèi)皮損傷的干預，尤其對“氣陰兩虛夾瘀型”患者效果顯著。

通心絡膠囊：可以調(diào)脂、抗凝、增加纖溶活性、改善血管內(nèi)皮功能，同時抑制炎性細胞聚集，溶解纖維蛋白，有抗血小板聚集和抗血栓形成的作用[28]。

桃核承氣湯：現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，其可以抗血小板聚集、縮短凝血酶原時間、降低血液黏度，抑制血栓形成[28]。

5小結

DN患者常呈血液高凝狀態(tài)，促成高凝狀態(tài)的各種因素易致心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。西醫(yī)對PTS主要采用抗血小板、抗凝、溶栓等治療，不良反應較多，活血化瘀中藥通過多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑發(fā)揮綜合作用，且不良反應較少。所以在應用西藥治療的同時結合發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，使之更有效、更安全地防治DN性心腦血管病和其它血栓性疾病。

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張倩(1988—)，女，漢族，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結合糖尿病及其慢性并發(fā)癥防治

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作者簡介：本文

[中圖分類號]R587.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1005-1740(2016)01-0069-03

本文2015-09-24收到，2015-12-12修回