董　楊綜述　程麗靜審校

?

高尿酸血癥對慢性腎臟病的作用及機制研究

董楊綜述程麗靜審校

【摘要】臨床高尿酸血癥(HUA)逐漸增多，以往認(rèn)為其僅為慢性腎臟病(CKD)患者慢性腎功能不全的標(biāo)志之一，近年來研究發(fā)現(xiàn)HUA主動參與了CKD的發(fā)生發(fā)展。作用機制包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活、一氧化氮合酶(NOS)抑制和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(EMT)等所致腎血管病變和腎小管間質(zhì)損傷。

【關(guān)鍵詞】高尿酸血癥；慢性腎臟?。蛔饔脵C制

由于飲食結(jié)構(gòu)改變及人口老齡化，高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。尿酸作為人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，70% 由腎臟排泄清除，其生成增多和(或)排泄減少可致HUA。慢性腎功能不全患者腎臟排泄尿酸功能受損，常發(fā)生HUA，部分慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)患者更在腎功能不全之前已出現(xiàn)HUA。這種現(xiàn)象更新了既往僅將CKD患者HUA升高視為腎功能不全后果和標(biāo)志的觀點，認(rèn)為HUA主動參與了CKD的發(fā)生發(fā)展。本文綜述HUA在CKD中作用及機制的研究進(jìn)展。

1HUA在CKD中的作用

HUA在CKD中作用的研究主要包括腎臟組織形態(tài)學(xué)、血流動力學(xué)改變，腎功能損害及不良事件發(fā)生率等。

1.1腎臟形態(tài)學(xué)改變

相關(guān)研究表明血尿酸水平與腎臟組織形態(tài)學(xué)的某些病理改變相關(guān)。有研究證實CKD伴HUA患者腎小管間質(zhì)病變發(fā)生率較高，腎血管病變及腎小球硬化程度也較重。在IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)研究中，Zhou等[1]證實血尿酸水平與腎小管間質(zhì)病變程度呈正比；Cheng等[2]研究表明HUA組較尿酸正常組患者腎小管間質(zhì)纖維化、腎血管病變及腎小球硬化發(fā)生率均較高。提示HUA可能參與了腎臟的病理變化，但因果關(guān)系尚欠明確。

1.2血流動力學(xué)改變

血流動力學(xué)改變是腎臟組織病理變化的重要始動因素，HUA對血流動力學(xué)的影響，整體表現(xiàn)為血壓升高，局部表現(xiàn)為腎血管內(nèi)皮功能失調(diào)。有臨床研究表明血尿酸水平獨立于基線腎功能，與原發(fā)性高血壓的發(fā)生相關(guān)，給予合并HUA的原發(fā)性高血壓患者降尿酸治療可起到降血壓作用[3]。CKD患者血尿酸水平與血壓水平呈正相關(guān)，降尿酸治療亦能降低血壓[4]。HUA還引起內(nèi)皮功能失調(diào)，如Kanbay等[5]的大樣本研究表明，HUA組與尿酸水平正常組高血壓患者比較，其收縮壓和血清C反應(yīng)蛋白(C Reactive Protein,CRP)水平更高，而估算腎小球濾過率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR)更低；進(jìn)一步多元logistic回歸分析顯示，血尿酸水平與血流介導(dǎo)的血管擴張呈反比。提示HUA可致血管內(nèi)皮功能失調(diào)。

1.3腎功能損害

長期血流動力學(xué)及腎臟組織病理變化終可導(dǎo)致患者腎功能損害。多項研究表明，在一定觀察期限內(nèi)，IgAN患者中HUA者較血尿酸水平正常者的eGFR下降程度及進(jìn)入終末期腎病的比例更高,基線血尿酸水平與腎功能損害程度呈正相關(guān)，HUA成為獨立于基線GFR的腎病進(jìn)展的危險因素[2,6]。還有研究顯示降尿酸治療CKD伴無癥狀HUA患者具有改善血壓控制情況及延緩腎功能惡化的作用[7,8]，而Goicoechea等[9]研究發(fā)現(xiàn)未予降尿酸治療組患者的腎功能呈惡化趨勢，但eGFR降幅不大，給予降尿酸治療的患者CRP水平顯著降低，且2年觀察期內(nèi)eGFR無顯著變化。因此，降尿酸治療對腎臟保護(hù)價值有待更多臨床實驗驗證。

1.4不良事件發(fā)生率

CKD患者由于多系統(tǒng)受累而并發(fā)癥較多，心血管事件發(fā)生率、心血管及全因死亡率均較高。多項研究證實，HUA可增加CKD患者上述不良事件發(fā)生率，如Goicoechea等[9]發(fā)現(xiàn)，接受降尿酸治療的CKD患者比未行降尿酸治療者在觀察期內(nèi)的心血管事件發(fā)生率較低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。最近，Liu等[10]觀察發(fā)現(xiàn)HUA是CKD3-5期患者心血管及全因死亡的危險因素，但并非腎臟病短期內(nèi)進(jìn)展及進(jìn)入腎臟替代治療的危險因素。而Oddenet等[11]研究發(fā)現(xiàn)CKD患者中血尿酸水平升高與心血管及全因死亡率升高具有相關(guān)性，但將血尿酸水平、腎功能同時納入與心血管、全因死亡率的多因素相關(guān)分析時，發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)性不具有統(tǒng)計學(xué)意義，因此需進(jìn)行大規(guī)模前瞻性臨床實驗，以驗證降尿酸治療作為降低CKD患者心血管、全因死亡率及改善臨床預(yù)后措施的可行性。

2HUA對CKD的作用機制

以往認(rèn)為，HUA對CKD的病理作用僅是由尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎間質(zhì)所致，現(xiàn)有實驗研究已經(jīng)表明，HUA所致CKD發(fā)生發(fā)展的機制包括：誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Rrenin-Angiotensin System，RAS)和(或)抑制一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase，NOS)及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)等，上述機制可先后出現(xiàn)或相互影響，引起腎血管病變或腎小管間質(zhì)損傷，導(dǎo)致CKD發(fā)生及發(fā)展。

2.1腎血管病變

研究表明，HUA可致腎血管結(jié)構(gòu)及功能改變，表現(xiàn)為入球小動脈增厚或血管舒張功能減弱，其作用機制通過誘發(fā)氧化應(yīng)激、誘發(fā)炎癥反應(yīng)、激活RAS和(或)抑制NOS等途徑實現(xiàn)。

2.1.1誘發(fā)氧化應(yīng)激：實驗顯示HUA可于腎內(nèi)誘發(fā)氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為腎臟NADPH氧化酶亞單位NOX-4及血管緊張素II表達(dá)增多，且采用超氧化物清除劑四甲基哌啶可在尿酸水平不變的情況下抑制氧化應(yīng)激、腎入球小動脈增厚及收縮，即高尿酸通過氧化應(yīng)激可誘發(fā)腎血管病變[12]；長期HUA誘發(fā)的腎內(nèi)氧化應(yīng)激，還可引起線粒體功能失調(diào)、ATP濃度降低、腎小管損傷、腎血管收縮及血壓升高等[13]。

2.1.2誘發(fā)炎癥反應(yīng)：有研究指出，HUA可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)，血管平滑肌細(xì)胞的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1)基因表達(dá)，即通過增加相應(yīng)mRNA及蛋白質(zhì)合成使MCP-1增多；此外，HUA還可使核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear Factor-kappa B,NF-κB)、激活蛋白-1(Activator Protein-1,AP-1)、絲裂原活化激酶(MAPK)信號分子ERK p44/42、P38 以及環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)mRNA的表達(dá)增多，進(jìn)而導(dǎo)致MCP-1增多，引起血管平滑肌細(xì)胞增殖及血管壁增厚[14]。有動物實驗表明，HUA模型大鼠與單純腎部分切除術(shù)后大鼠相比COX-2的表達(dá)增加，且在入球小動脈處表現(xiàn)尤為突出[15]。進(jìn)一步體外實驗表明，用尿酸孵育血管平滑肌細(xì)胞可使其COX-2產(chǎn)生增多，并伴有平滑肌細(xì)胞增殖[15]。

2.1.3激活RAS和(或)抑制NOS：HUA還可通過活化RAS和(或)抑制NO生成導(dǎo)致腎血管重塑。有研究表明，降尿酸治療可逆轉(zhuǎn)HUA模型大鼠存在的高血壓及入球小動脈增厚，而應(yīng)用單純降血壓治療則不能逆轉(zhuǎn)入球小動脈病變的發(fā)生[16]。體外實驗表明，尿酸可刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，但這種增殖現(xiàn)象可在一定程度上被RAS阻斷劑逆轉(zhuǎn)[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，HUA模型大鼠表現(xiàn)為球旁細(xì)胞分泌腎素增多及致密斑NOS減少，應(yīng)用RAS阻斷劑或NOS作用底物左旋精氨酸，均可使高血壓、腎小球內(nèi)高壓及腎損傷得到緩解[17]。

2.2腎小管間質(zhì)損傷

高尿酸對腎小管間質(zhì)的損傷主要通過其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及EMT等機制實現(xiàn)。

2.2.1誘發(fā)氧化應(yīng)激：相關(guān)研究表明，果糖代謝途徑的多個過程可參與尿酸對腎臟的損害，例如果糖在果糖激酶催化下代謝，同步產(chǎn)生的尿酸及氧化劑可導(dǎo)致近端腎小管損傷[18]。長期HUA誘發(fā)的腎內(nèi)氧化應(yīng)激、NAPDH氧化、ATP濃度降低而促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，也是HUA致腎小管間質(zhì)損害的依據(jù)[13,19]。

2.2.2誘發(fā)炎癥反應(yīng): 前述果糖激酶催化果糖代謝生成的尿酸，除通過氧化應(yīng)激引起近端腎小管損傷外，還可刺激近端腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1，進(jìn)而引起單核、巨噬細(xì)胞浸潤而致腎小管損傷[18]。高尿酸還能通過激活NF-κB和胞漿磷脂酶A2，阻止近端腎小管上皮細(xì)胞增殖[20]，通過誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞的黏附因子表達(dá)導(dǎo)致小管間質(zhì)炎癥[21]。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，催化尿酸生成的黃嘌呤氧化酶可通過活性氧生成和絲裂原激活蛋白激酶磷酸酶(Mitogen-activated Protein Kinase Phosphatase-1,MKP-1)失活，以使c-Jun氨基末端激酶(c-Jun Amino-terminal Kinase,JNK)發(fā)生脂多糖介導(dǎo)的磷酸化作用，進(jìn)而導(dǎo)致MCP-1產(chǎn)生，而降尿酸治療可抑制上述過程介導(dǎo)的MCP-1產(chǎn)生[22]。

2.2.3EMT: 在HUA鼠模型和腎小管上皮細(xì)胞試管實驗中均可證明高尿酸通過減少E-鈣粘素合成、增加其降解及增加α-平滑肌肌動蛋白表達(dá)而誘導(dǎo)腎小管EMT發(fā)生，降尿酸治療可有效阻止此過程[23]。Kim等[24]在對糖尿病鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，降尿酸治療可緩解轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)介導(dǎo)的小管間質(zhì)纖維化，而TGF-β1正是通過TGF-β/Smad信號通路誘導(dǎo)E-鈣粘素減少、α-平滑肌肌動蛋白增多及EMT發(fā)生而導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷的。

3結(jié)語

綜上所述，HUA不僅是CKD患者腎功能不全的標(biāo)志之一，而且在CKD早期即可參與腎功能不全的發(fā)生、發(fā)展。HUA對CKD的作用機制也不僅局限于因尿酸結(jié)晶沉積所導(dǎo)致的腎小管間質(zhì)局限性慢性炎癥性損傷，而是系統(tǒng)性、多途徑的綜合效應(yīng)。有關(guān)研究已初步提示降尿酸治療對保護(hù)腎臟及延緩CKD進(jìn)展具有一定價值。期待更多在體基礎(chǔ)多中心前瞻性臨床研究，進(jìn)一步深入探討HUA在CKD發(fā)生發(fā)展中的作用及機制，并明確降尿酸措施在CKD治療中的地位，更有效地指導(dǎo)CKD的臨床治療。

?

董楊(1989—)，女，漢族，碩士，研究方向：慢性腎臟疾病

參考文獻(xiàn)

1Zhou J, Chen Y, Ying L, et al.Plasma uric acid level indicates tubular interstitial leisions at early stage of IgA nephropathy[J]. Bmc Nephrol, 2014, 15(1):147-147.

2Gen YC, Dong WL, Na Z, et al.Clinical and prognostic implications of serum uric acid levels on IgA nephropathy:a cohort study of 348 cases with a mean 5-year follow-up[J]. Clin Nephrol, 2013, 80(1):40-46.

3Iwao O. Relationship between hyperuricemia and chronic kidney disease[J]. Nucleosides Nucleotides & Nucleic Acids, 2011, 30(12):1 039-1 044.

4Shi Y, Chen W, Jalal D, et al. Clinical outcome of hyperuricemia in IgA nephropathy:a retrospective cohort study and randomized controlled trial[J]. Kidney & Blood Pressure Research, 2012, 35(3):153-160.

5Kanbay M, Yilmaz MI, Sonmez A, et al.Serum uric acid level and endothelial dysfunction in patients with nondiabetic chronic kidney disease[J]. Am J Nephrol, 2011, 33(4): 298-304.

6Bakan A, Oral A, Elcioglu OC, et al.Hyperuricemia is associated with progression of IgA nephropathy[J]. Int Urol Nephrol, 2015, 47(4):673-678.

7Yui-Pong S, Kay-Tai L, Matthew Ka-Hang T, et al. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level[J]. Am J Kidney Dis,2006, 47(1):51-59.

8Pai BH,Swarnalatha G, Ram R, et al. Allopurinol for prevention of progression of kidney disease with hyperuricemia[J]. Indian J Nephrol, 2013, 23(4):280-286.

9Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, et al.Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2010, 5(8):1 388-1 393.

10Liu WC, Hung CC, Chen SC, et al.Association of hyperuricemia with renal outcomes, cardiovascular disease, and mortality[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2012, 7(4):541-548.

11Odden MC, Amadu AR, Smit E, et al.Uric acid levels, kidney function, and cardiovascular mortality in US adults:national health and nutrition examination survey (NHANES) 1988-1994 and 1999-2002[J]. Am J Kidney Dis, 2014, 64(4):550-557.

12S nchezlozada L G, Soto V, Tapia E, et al.Role of oxidative stress in the renal abnormalities induced by experimental hyperuricemia[J].Am J of Physio Renal Physiol, 2008,295(4):F1134-41.

13Crist bal-Garca M,Garca-Arroyo FE,Tapia E, et al.Renal oxidative stress induced by long-term hyperuricemia alters mitochondrial function and maintains systemic hypertension[J]. Oxid Med Cellular Longev, 2015,2015(1):1-8.

14Kanellis J, Watanabe SJ, Kang D, et al.Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2[J]. Hypertension, 2003, 41(6):1 287-1 293.

15Kang DH, Nakagawa T, Feng L, et al.A role for uric acid in the progression of renal disease[J]. J Am Soc Nephrol, 2002, 13(12):2 888-2 897.

16Mazzali M, Kanellis J, Han L, et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism[J].Am J Physiol Renal Physiol,2002, 282(6):F991-997.

17S nchez-Lozada LG, Tapia E, Lpez-Molina R, et al.Effects of acute and chronic L-arginine treatment in experimental hyperuricemia[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2007, 292(4):F1238-44.

18Cirillo P , Gersch M S, Mu W, et al.Ketohexokinase-dependent metabolism of fructose induces proinflammatory mediators in proximal tubular cells[J].J Am Soc Nephrol, 2009, 20(3):545-553.

19Verzola D, Ratto E, Villaggio B, et al.Uric acid promotes apoptosis in human proximal tubule cells by oxidative stress and the activation of NADPH oxidase NOX 4[J]. PLoS One, 2014, 9(12):e115210.

20Han H J, Lim M J, Lee Y J, et al.Uric acid inhibits renal proximal tubule cell proliferation via at least two signaling pathways involving PKC, MAPK, cPLA2, and NF-kappaB[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2007, 292(1):F373-381.

21Kosugi T, Nakayama T, Heinig M, et al.Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/db mice[J].Am J Physiol Renal Physiol,2009, 297(2):F481-488.

22Nomura J, Busso N, Ives A, et al.Febuxostat, an inhibitor of xanthine oxidase, suppresses lipopolysaccharide-induced MCP-1 production via MAPK phosphatase-1-mediated inactivation of JNK[J]. PLoS One, 2013, 8(9):e75527.

23Ryu ES, Kim MJ, Shin HS, et al.Uric acid-induced phenotypic transition of renal tubular cells as a novel mechanism of chronic kidney disease[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2013, 304(5):F471-480.

24Kim SM, Choi YW, Seok HY, et al.Reducing serum uric acid attenuates TGF-β1-induced profibrogenic progression in type 2 diabetic nephropathy[J]. Nephron Exp Nephrol, 2012, 121(3-4):e109-121.

作者簡介：本文

[中圖分類號]R692.5

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1005-1740(2016)01-0072-03

[作者單位]大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科，大連116027

本文2015-10-08收到，2015-12-16修回