陳和明綜述　周新民審校

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MicroRNA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)因素的調(diào)節(jié)作用*

陳和明綜述周新民#審校

微小RNA(MicroRNA，miRNA)作為重要的調(diào)節(jié)分子，主要通過對(duì)血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控而參與動(dòng)脈粥樣硬化(AtheroSclerosis,AS)的發(fā)生發(fā)展。篩選AS早期異常表達(dá)的miRNA，并深入研究這些miRNA對(duì)AS相關(guān)致病因素的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)進(jìn)一步研究AS發(fā)生的分子機(jī)制和尋找預(yù)防與治療靶點(diǎn)具有重要意義。

微小RNA；動(dòng)脈粥樣硬化；分子靶標(biāo)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是動(dòng)脈硬化的重要類型之一，其主要特征為在大、中型動(dòng)脈中膜內(nèi)層和內(nèi)膜中含有粥樣物質(zhì)(由脂質(zhì)沉積、壞死而形成)，并伴有纖維組織和平滑肌細(xì)胞(Smooth Muscle Cell,SMC)增生。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)和腦卒中是AS的常見并發(fā)癥，也是世界兩大主要死亡病因。微小RNA(miRNA)是一類在進(jìn)化上高度保守的短鏈非編碼RNA，廣泛存在于各類型細(xì)胞中，通過與靶基因信使 RNA不完全互補(bǔ)結(jié)合、降解或抑制翻譯，從而調(diào)節(jié)特定靶基因在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)。最近研究發(fā)現(xiàn)miRNA參與了AS的發(fā)生發(fā)展，可能成為AS診斷及預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物[1]。本文綜述部分有代表性的miRNA對(duì)參與AS形成過程中三種主要細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，為AS的診斷、預(yù)后判斷和靶向基因治療提供新思路。

1　miRNA對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

正常動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的光滑表面不僅具有屏障功能，還具有抗凝血、調(diào)節(jié)血管張力、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及表達(dá)炎性介質(zhì)和黏附分子等功能。AS斑塊形成首先由慢性炎性內(nèi)皮細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)E-選擇素(E-selectin)、細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)上調(diào)，促進(jìn)單核細(xì)胞邊流、黏附和活化，內(nèi)皮細(xì)胞釋放單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemotactic Protein 1,MCP-1)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)增加，促進(jìn)血液單核細(xì)胞附著內(nèi)皮細(xì)胞并向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移，進(jìn)而形成荷脂巨噬細(xì)胞甚至粥樣病變。多種miRNA 可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的這種慢性炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控和修復(fù)損傷內(nèi)皮，從而阻遏AS的發(fā)生發(fā)展。血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)取決于成熟內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移能力和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢至受損裸露內(nèi)皮部位，以及再內(nèi)皮化能力。而miR-126、miR-21不僅能抗炎還重在影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移能力，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)[2，3]。此外，血液流變學(xué)改變也可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而引發(fā)AS。湍流所產(chǎn)生的低剪切力常發(fā)生在血管分叉處，低層流剪切力可誘導(dǎo)miR-21、miR-92a、 miR-663表達(dá)，導(dǎo)致病理性內(nèi)皮細(xì)胞表型，使這些地方好發(fā)AS，而高層流剪切力可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)數(shù)種miRNA，并具有抗炎、抗AS作用，如miR-10a、 miR-19a、miR-23b、 miR-101、 miR-143/145等[4]。

1.1miR-126

miR-126 被認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的miRNA，其編碼基因位于人類第9 號(hào)染色體表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域7(Epidermal Growth Factor Like Domain 7，EGFL7) 基因的第7 內(nèi)含子中，與EGFL7 基因共表達(dá)。miR-126可在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控VCAM-1的表達(dá)，miR-126上調(diào)可抑制VCAM-1的表達(dá)，減少白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，抑制AS的形成[5]。Pan等[6]在載脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)AS組小鼠miR-126表達(dá)下調(diào)，VCAM-1表達(dá)上調(diào)，而用阿托伐他汀治療后miR-126表達(dá)上調(diào)，VCAM-1表達(dá)降低，粥樣病變減輕。表明阿托伐他汀可通過調(diào)節(jié)miR-126及其靶基因VCAM-1表達(dá)發(fā)揮抗炎效果；但在冠心病和胰島素抵抗的糖尿病病人外周血中miR-126表達(dá)卻是降低的，這可能由內(nèi)皮微泡包裝缺陷造成。miR-126 還對(duì)血管生成起重要作用，有研究證實(shí)，在血管發(fā)育過程中，miR-126缺乏可上調(diào)其作用靶點(diǎn)SPRED-1 和PIK3R，二者為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的負(fù)性調(diào)控因子，能使VEGF減少，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移不良，嚴(yán)重影響血管內(nèi)皮維持完整性、損傷修復(fù)及血管再生。miR-126下調(diào)SPRED-1 和PIK3R則可增加VEGF表達(dá)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)和血管再生，從而防范AS。

1.2miR-10a

miR-10家族由miR-10a 和miR-10b 組成，進(jìn)化上高度保守，其編碼基因定位于HOX基因簇。血液高層流可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生miR-10a，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。對(duì)成年豬AS易感位點(diǎn)的miRNA分析發(fā)現(xiàn)miR-10a的表達(dá)降低；敲除miR-10a的人動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞miRNA芯片分析顯示主要炎癥信號(hào)通路核轉(zhuǎn)錄因子κB(Nuclear Factor κB，NF-κB)上調(diào)[7]。研究表明，絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinases，MAPKs)與β-轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)相容蛋白(β-Transducin Repeat-Containing Protein，β-TrCP)作為NF-κB抑制蛋白α(NF-kappa-B Inhibitor alpha，IKbα)降解的調(diào)節(jié)子是miR-10a的靶基因[8]。由于miR-10a抑制IKbα降解，阻斷NF-κB活化，故有抗炎和抗AS作用。但其具體機(jī)制不詳。

1.3miR-21

miR-21是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物 miRNA,成熟miR-21高度保守，其編碼基因位于17號(hào)染色體短臂23區(qū)2帶TMEM49基因內(nèi)含子區(qū)，自身具有啟動(dòng)子，可獨(dú)立轉(zhuǎn)錄。miR-21的靶基因?yàn)槎喾N抑癌基因[9]。血流剪切力改變可影響miR-21表達(dá)[10]，在震蕩剪切應(yīng)力作用下，原癌基因c-Jun 與miR-21 基因啟動(dòng)子結(jié)合，可使miR-21 表達(dá)增加，抑制其靶基因過氧化物酶體增殖物激活受體α(Peroxisome Proliferators-Activated Receptors-α，PPAR-α)(血管壁中的一種重要抗炎介質(zhì))的表達(dá)。震蕩剪切應(yīng)力和過表達(dá)miR-21可增加VCAM-1及MCP的表達(dá)，導(dǎo)致單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[11]。Zhuo等[12]發(fā)現(xiàn)AS患者內(nèi)皮祖細(xì)胞中miR-21表達(dá)增高，內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖能力降低，可能機(jī)制為miR-21通過抑制其靶基因WW結(jié)構(gòu)域蛋白1(WW Domain-containing Protein 1，WWP1)而活化轉(zhuǎn)化生長因子β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)信號(hào)通路，進(jìn)而抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖。

2　miRNA 對(duì)單核/巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

AS斑塊中存在大量泡沫細(xì)胞，其主要來源為單核/巨噬細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)，miRNA 可通過對(duì)單核巨噬細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)，參與AS的發(fā)生發(fā)展[13]，如miR-33通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成；而miR-155通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞促炎和抗炎因子的產(chǎn)生，在不同階段分別起促AS或抗AS作用。

2.1miR-33

miR-33家族包括miR-33a和miR-33b ，分別位于2個(gè)編碼基因sreb2與serb1的內(nèi)含子中。miR-33a/b在種子序列外有2個(gè)核苷酸不相同，但還是被認(rèn)為可作用于相同的靶基因。研究發(fā)現(xiàn)人類頸動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)miR-33a/b表達(dá)顯著增高，可能機(jī)制為miR-33 通過靶向作用于膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCA1和NPC1，抑制膽固醇外流，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成[14]。在AS小鼠模型中抑制miR-33表達(dá)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞中膽固醇外流，載脂減少，粥樣斑塊減輕[15]。此外，miR-33還參與調(diào)控巨噬細(xì)胞內(nèi)與能量平衡有關(guān)的基因，巨噬細(xì)胞線粒體miR-33的靶基因有過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(PGC-1α)和丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)，這兩個(gè)基因通過促進(jìn)線粒體生物合成、呼吸鏈與ATP合成，從而介導(dǎo)膽固醇流出；轉(zhuǎn)染了miR-33抑制劑的巨噬細(xì)胞，PGC-1α表達(dá)增高，細(xì)胞呼吸加強(qiáng)，線粒體生物合成與ATP生成增多，促進(jìn)膽固醇流出，表明miR-33具有促AS作用[16]。給予1型糖尿病小鼠抗miR-33治療，可以減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞含量及炎性基因表達(dá)，使AS消退，表明miR-33有促AS作用[17]。

2.2miR-155

miR-155是AS中研究最深入的miRNA，在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞慢性炎癥反應(yīng)、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用[18]。氧化型低密度脂蛋白(OxLDL)、γ-干擾素(IFN-γ)、Toll樣受體(TLR)活

化等可誘導(dǎo)miR-155表達(dá)；miR-155可抑制細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子(Suppressor Of Cytokine Signaling 1，SOCS-1)和Bcl-6，促進(jìn)促炎趨化因子-2(CCL2)、白細(xì)胞介素-5(IL-5)、一氧化氮合酶-2(NOS2)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá)，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞人和鼠的主動(dòng)脈粥樣斑塊miR-155呈高表達(dá)，并被視為潛在的治療靶點(diǎn)[19]。但最近Li等[20]發(fā)現(xiàn)miR-155通過靶向抑制CARHSP1(具有穩(wěn)定TNF-α mRNA作用)而抑制泡沫細(xì)胞形成，起到抗炎、抗AS作用。還有研究[21]顯示，移植敲除miR-155的骨髓細(xì)胞至LDL敲除小鼠和ApoE敲除小鼠，并喂高脂飼料，可出現(xiàn)兩種不同結(jié)果，前者可使炎癥擴(kuò)大，AS病損加重，斑塊穩(wěn)定性降低，提示miR-155具有抗AS作用；后者卻使斑塊中巨噬細(xì)胞減少，粥樣斑塊減小，即miR-155有促AS作用。miR-155這種功能的不同，有研究者認(rèn)為很大程度上是由于AS病變發(fā)展階段不同所致，因?yàn)殛P(guān)鍵靶基因的表達(dá)具有明顯的階段特異性[22]。

3　miRNA 對(duì)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的調(diào)節(jié)作用

內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的趨化因子促使VSMC向內(nèi)膜遷移、增殖，成為AS斑塊的主要細(xì)胞，并促進(jìn)病變持續(xù)發(fā)展。VSMC表面有LDL受體，可結(jié)合、攝取LDL及VLDL而成為泡沫細(xì)胞，進(jìn)入中膜的SMC發(fā)生表型轉(zhuǎn)變，即由收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚?，AS斑塊中VSMC呈合成型，其分泌的大量膠原纖維、彈力纖維、蛋白多糖，構(gòu)成斑塊間質(zhì)，并合成、釋放多種生長調(diào)節(jié)因子，如血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和平滑肌細(xì)胞源性趨化因子，促進(jìn)更多的中膜VSMC向病灶遷移和增殖。miRNA在促使VSMC表型轉(zhuǎn)化、遷移及增殖中起著重要的調(diào)節(jié)作用，如miR-143/145可促使VSMC表型轉(zhuǎn)化，而miR-21、miR-221/222、miR-146a可刺激VSMC增殖[23]。

3.1miR-143/145

研究發(fā)現(xiàn)某些miRNA可通過抑制VSMC增生而改變VSMC表型，在這些miRNA中，miR-143/145被認(rèn)為是VSMC收縮表型的主要調(diào)節(jié)者。miR-145不僅刺激成人VSMC分化，而且促進(jìn)多能神經(jīng)嵴干細(xì)胞分化為VSMC[24]。在正常血管壁miR-143/145簇表達(dá)豐富，而在血管成形術(shù)損傷的頸動(dòng)脈和不同腫瘤細(xì)胞系中表達(dá)卻下調(diào)[25，26]。進(jìn)一步研究證實(shí)，miR-145通過靶向Kruppel樣因子5(Krupple-like factor-5，KLF-5)基因起調(diào)節(jié)作用，過表達(dá)KLF-5使VSMC分化標(biāo)志基因平滑肌細(xì)胞抗體 (SM α-actin)表達(dá)減少，而轉(zhuǎn)染miR-145寡核苷酸模擬物能上調(diào)SM α-actin表達(dá)，提示miR-145通過靶向KLF-5基因促進(jìn)VSMC分化[27]。高膽固醇飲食喂養(yǎng)的ApoE敲除小鼠血管組織中，miR-143/145表達(dá)降低，給予ApoE敲除小鼠含miR-143/145的囊泡可減輕AS病變[28]。提示miR-143/145通過促進(jìn)VSMC向收縮表型分化來減輕AS病變。

3.2miR-21、miR-221/222和miR-146a

miR-21可通過不同機(jī)制調(diào)節(jié)VSMC增生和向收縮表型分化，也是第一個(gè)被證實(shí)通過沉默磷酸酶和腫瘤抑制蛋白PTEN，并增加B淋巴細(xì)胞瘤-2(BCL-2)表達(dá)來調(diào)節(jié)VSMC生長和存活的miRNA；轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和骨形態(tài)蛋白(BMPs)可促進(jìn)miR-21表達(dá)增高，通過抑制凋亡蛋白4(一種腫瘤抑制蛋白)而上調(diào)VSMC限制性收縮蛋白，從而促進(jìn)VSMC分化[29]。miR-221/222通過抑制其靶基因p27kip1和p57kip2(兩者都是細(xì)胞周期進(jìn)程的負(fù)調(diào)節(jié)子)刺激VSMC增生[30]。miR-146a在培養(yǎng)的大鼠VSMC和血管新生肥厚內(nèi)膜中，可直接通過靶向Kruppel樣因子4(KLF4)促進(jìn)VSMC增生,KLF4與miR-146a之間存在反饋機(jī)制，miR-146a抑制KLF4表達(dá)，而KFL4在轉(zhuǎn)錄水平抑制miR-146a表達(dá)。另一KLF成員KLF-5可促進(jìn)miR-146a轉(zhuǎn)錄。三者形成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)共同調(diào)控VSMC增殖[31]。在AS斑塊中抑制VSMC增生，促進(jìn)其向收縮表型分化可起到抗AS作用。

4　miRNA與AS的基因治療

采用外源性給予miRNA模擬物或拮抗劑來增加或降低miRNA的表達(dá)水平是目前miRNA基因治療的主要方法。但miRNA的某些功能特性限制了其在臨床上的應(yīng)用，miRNA對(duì)靶基因的調(diào)節(jié)存在一對(duì)多和多對(duì)一的關(guān)系，即一個(gè)miRNA可以同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)靶基因，而一個(gè)靶基因同時(shí)也可受多個(gè)miRNA調(diào)節(jié)。所以miRNA的抑制效應(yīng)是非特異的，若給予外源性miRNA，很可能造成脫靶效應(yīng)或靶向多個(gè)蛋白，引起副反應(yīng)。為避免靜脈給予外源性miRNA模擬物或抗miRNA的非靶點(diǎn)不良反應(yīng)，Wang等[32]采用局部運(yùn)用Anti-miRNA釋放技術(shù)，將含有Anti-miR-21的冠脈支架先植入人乳內(nèi)動(dòng)脈中，再移植到實(shí)驗(yàn)裸鼠的主動(dòng)脈，28天后取出檢查，發(fā)現(xiàn)其明顯抑制了肌性內(nèi)膜增生，同時(shí)又不影響支架的再內(nèi)皮化，且不干擾其它臟器功能，避免了目前藥物涂層支架的副作用，為基因治療冠脈支架植入后再狹窄提供了新途徑。Wei等[33]采用將 miR-342-5p摻入普朗克凝膠中涂抹于病變血管外膜，也達(dá)到了局部治療效果，且未影響其它組織器官功能，副作用也少。

5　展望

miRNA對(duì)基因表達(dá)具有精細(xì)的調(diào)控作用，單個(gè)miRNA對(duì)某一蛋白質(zhì)表達(dá)水平的影響輕微，但當(dāng)其同時(shí)調(diào)節(jié)某一信號(hào)通路的數(shù)個(gè)相關(guān)靶基因時(shí)所產(chǎn)生的累積效應(yīng)將十分明顯[34]。常用的慢病毒或腺病毒轉(zhuǎn)染基因治療方式在實(shí)際臨床應(yīng)用中仍存在危險(xiǎn)，采用納米脂質(zhì)顆粒包裹人工合成的miRNA靶向投放將具有深遠(yuǎn)的應(yīng)用前景[35]。與傳統(tǒng)藥物治療不同，采用miRNA基因治療可調(diào)控整個(gè)基因和蛋白網(wǎng)絡(luò)，針對(duì)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控中的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)進(jìn)行靶向治療將是未來miRNA基因治療的發(fā)展方向。此外，篩選AS早期miRNA高表達(dá)可作為疾病診斷的標(biāo)志物，并可實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)。深入研究miRNA對(duì)AS相關(guān)致病基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，對(duì)研究AS的發(fā)生機(jī)制和尋找預(yù)防與治療靶點(diǎn)具有重要意義。

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本文作者簡介：

陳和明(1973-)，男，漢族，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制和外科治療研究

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單位]中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心臟大血管外科，長沙 410011；

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本文2016-05-15收到，2016-06-10修回

R543.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

1005-1740(2016)03-0058-05