戴　超，李向培

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 合肥　230001)

◇綜述◇

系統(tǒng)性紅斑狼瘡Th17細(xì)胞分子調(diào)控機制研究進展

戴超，李向培

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 合肥230001)

摘要：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種典型的多系統(tǒng)炎癥性自身免疫性疾病，發(fā)病機制復(fù)雜。Th17細(xì)胞是一種以分泌IL-17為主的CD4+T細(xì)胞亞群，與腫瘤、感染、過敏以及自身免疫性疾病等相關(guān)。Th17細(xì)胞生物學(xué)特性及其相關(guān)的細(xì)胞因子與其致病機制密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞在SLE的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。歸納近年來Th17細(xì)胞的研究進展，探討其在SLE可能的發(fā)病機制，為治療提供新的依據(jù)。

關(guān)鍵詞：紅斑狼瘡,系統(tǒng)性；T淋巴細(xì)胞亞群；白細(xì)胞介素17；綜述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種典型的多系統(tǒng)炎癥性自身免疫性疾病，以多種自身抗體及免疫復(fù)合物引起的組織和器官的損傷為特征，其發(fā)病機制尚不完全清楚。Th17(T helper cell 17)細(xì)胞是一種以分泌IL-17(interleukin 17)為主的CD4+T細(xì)胞亞群。大量實驗發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子與SLE的發(fā)病以及疾病的活動度密切相關(guān)。本文對Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的作用機制在SLE發(fā)病中的研究進展進行綜述。

1Th17細(xì)胞分化及調(diào)控的分子機制

Th17細(xì)胞是一種以分泌IL-17A、IL-17F、IL-21及IL-22為特征的CD4+Th細(xì)胞亞群，特征性的表達視黃酸孤核受體ROR-C及RORγt和CD161及CCR6。初始CD4+T細(xì)胞的分化方向是由細(xì)胞因子環(huán)境所決定的。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cell，Treg細(xì)胞)特征性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3直接抑制RORγt的表達，從而抑制Th17細(xì)胞的分化。研究顯示IL-6與TGF-β、IL-21和IL-23可以促使初始T細(xì)胞向成熟Th17細(xì)胞分化，而Th1與Th2相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如T-bet、STAT1、STAT4、STAT6以及細(xì)胞因子IFN-γ、IL-4均抑制Th17細(xì)胞的分化和IL-17的產(chǎn)生，其他可以激活STAT1的細(xì)胞因子如IFN-α、IFN-β和IL-27也可以抑制Th17細(xì)胞的分化。另外，IL-2也可以通過STAT5通路抑制Th17的分化，Yang等[1]的研究顯示，STAT5可以與STAT3競爭結(jié)合Il17a-Il17f基因位點，抑制Il17a啟動子和增強元件，從而減少IL-17的產(chǎn)生，抑制Th17細(xì)胞的分化。

RORγt和RORα是Th17細(xì)胞特征性的轉(zhuǎn)錄因子，二者的同時缺失，可以抑制實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)的發(fā)生。既往研究表明STAT3在Th17細(xì)胞的分化過程中發(fā)揮重要作用，IL-6與初始CD4+T細(xì)胞表面受體結(jié)合后激活STAT3信號通路并促進IL-21的產(chǎn)生，IL-21聯(lián)合IL-6進一步活化STAT3信號通路，使細(xì)胞表達IL-23R、RORα和RORγt并抑制Foxp3的負(fù)向調(diào)節(jié)作用。TGF-β則通過Smads(drosophila mothers against decapentaplegic protein)蛋白家族的磷酸化，促進初始CD4+T細(xì)胞中RORγt、IL-1R及IL-23R的表達。RORγt、RORα及STAT3與IL-17A、IL-17F及IL-21等細(xì)胞因子的啟動子結(jié)合，使之開始轉(zhuǎn)錄，同時環(huán)境中的IL-23與細(xì)胞表面的IL-23R結(jié)合，進一步增加STAT3和RORγt的表達，使Th17細(xì)胞保持極化狀態(tài)。另外，IL-1β也可以通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子IRF4的產(chǎn)生，增強IL-21/STAT3信號，并促進RORγt的轉(zhuǎn)錄[2]。

TGF-β信號傳導(dǎo)在Th17細(xì)胞分化中也發(fā)揮重要作用，并與濃度相關(guān)。低濃度TGF-β促進Th17的分化，而高濃度TGF-β則促進Foxp3的產(chǎn)生，從而抑制RORγt的表達。TGF-β除了可以直接促進RORγt、IL-1R及IL-23R的表達，還可以通過抑制T-bet和GATA3的表達，間接的促進Th17細(xì)胞的分化。

Toll樣受體在調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化的過程中也存在兩面性。TLR-4既可以通過激活MyD88促進Th17的分化，也可以通TRIF(Toll/IL-1R domain containing adaptor-inducing IFN-β)促進IFN-α、IFN-β和IL-27的產(chǎn)生，從而抑制Th17的產(chǎn)生。另外TCR也可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞對TGF-β的敏感性調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化。Chang等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，MEKK2和MEKK3基因敲除小鼠的CD4+T細(xì)胞在受到抗TCR/CD28抗體刺激后，使細(xì)胞對TGF-β的敏感性增加，導(dǎo)致初始 CD4+T細(xì)胞大量分化成Th17細(xì)胞，發(fā)生更嚴(yán)重的EAE。

近年來在多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)和EAE的研究發(fā)現(xiàn)多種microRNA可以調(diào)節(jié)Th細(xì)胞的分化。研究發(fā)現(xiàn)，miR326可以減少Ets-1(E26 transformation specific-1)mRNA的翻譯并可以降低Ets-1蛋白3’UTR端的活性，從而削弱Ets-1對Th17細(xì)胞的分化的負(fù)向調(diào)節(jié)[4]。另一項研究顯示miR-301a可以降低蛋白PIAS3對STAT3的抑制作用，從而促進Th17細(xì)胞的分化[5]。在一項新月體腎炎的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-155可以增強Th17細(xì)胞的免疫反應(yīng)[6]。相反，miR-10a的表達則限制Th17細(xì)胞的分化。Takahashi等[7]發(fā)現(xiàn)在維甲酸和TGF-β的誘導(dǎo)下CD4+T細(xì)胞中miR-10a的表達增多，Th17細(xì)胞分化受限，使EAE的發(fā)病延遲。miR-10a的過度表達可下調(diào)Bcl6(B cell lymphoma 6)和Ncor2(nuclear receptor co-repressor 2)，使得轉(zhuǎn)錄因子T-bet功能增強，從而抑制Th17細(xì)胞的分化和IL-17的分泌。

最近的一些研究顯示固有免疫細(xì)胞如γδT細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等也可以產(chǎn)生IL-17，并且這些產(chǎn)IL-17的固有免疫細(xì)胞可以調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化。Sutton等[8]發(fā)現(xiàn)在沒有TCR 信號的情況下，IL-1β和IL-23刺激γδT細(xì)胞產(chǎn)生IL-17和IL-21，誘導(dǎo)DC細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而促進Th17細(xì)胞的分化、增殖和IL-17的分泌。而γδT細(xì)胞數(shù)量減少，則Th17分化也減少。并發(fā)現(xiàn)在EAE小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中γδT細(xì)胞數(shù)量增多。提示γδT細(xì)胞在Th17細(xì)胞分化和EAE中的可能發(fā)揮重要作用。

2Th17細(xì)胞的可塑性

最近的研究顯示，Th細(xì)胞具有極強的可塑性，不論是在動物試驗中還是人類細(xì)胞研究中都有發(fā)現(xiàn)在部分Th17細(xì)胞內(nèi)同時表達IL-17A、RORγt、T-bet及IFN-γ，或者同時表達IL-17A、RORγt及Foxp3。Th1和Treg細(xì)胞也可以在一定的細(xì)胞因子環(huán)境中向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)變進而表達IL-17A、RORγt。目前Th細(xì)胞相互轉(zhuǎn)化的分子機制尚不十分清楚。

Th17細(xì)胞與Th1細(xì)胞可以在一定的細(xì)胞因子環(huán)境中互相轉(zhuǎn)化。研究顯示，在缺乏TGF-β的環(huán)境中接受IL-12刺激后，Th17細(xì)胞中ROR-γt，ROR-α，IL-17A和IL-17F的表達會迅速降低，并表達T-bet和STAT4，呈現(xiàn)出一種類Th1的基因形態(tài)。在TGF-β缺乏的環(huán)境中，Th17細(xì)胞接受IL-23的刺激后，IL-17A的表達量會減少，而IFN-γ的表達量增多，但這類由Th17轉(zhuǎn)變而成的非典型Th1細(xì)胞并不同于經(jīng)典的Th1細(xì)胞[9]。反之，Th1細(xì)胞在TGF-β存在的環(huán)境中也可以向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Liu等[10]發(fā)現(xiàn)，TGF-β可以誘導(dǎo)激活并促進Th1細(xì)胞中il-17a和rorc基因上Runx1和RORγt結(jié)合位點區(qū)域組蛋白H3K9的乙酰化，從而促進Th1細(xì)胞向Th17細(xì)胞方向分化。

研究表明，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞也可以互相轉(zhuǎn)化。盡管Foxp3已被證明可以抑制ROR γt的活性，但仍然可以在體內(nèi)外實驗中，檢測到同時表達兩種轉(zhuǎn)錄因子的細(xì)胞。在最近的一項類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究中，F(xiàn)oxp3+Treg細(xì)胞可以向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化[11]。在受累關(guān)節(jié)內(nèi)，關(guān)節(jié)滑囊分泌的IL-6的作用下，CD4+CD25loFoxp3+T細(xì)胞中，F(xiàn)oxp3的表達降低并表達IL-17。特別值得注意的是，這部分由Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的Th17細(xì)胞比由初始CD4+T分化而來的Th17細(xì)胞更具效應(yīng)性。提示這類細(xì)胞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的致病機制中發(fā)揮重要作用。值得注意的是，不論是Treg細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化，還是Th17細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化都是不可逆的。

3Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的致病機制

IL-17是可以誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子、趨化因子和前列腺素產(chǎn)生的一種前炎因子，在宿主對抗細(xì)菌和真菌感染以及自身免疫性疾病的致病機制中發(fā)揮重要的作用。IL-17家族有6個已知的成員，分別被命名為IL-17A到IL-17F。IL-17F和IL-17A有50%的同源性，二者均與自身免疫性疾病相關(guān)，而其他的IL-17成員中IL-17B、IL-17C、IL-17D的功能尚不清楚，IL-17E被證明參與二型免疫反應(yīng)。IL-17的受體也有五個家族成員，分別是IL-17RA到IL-17RE。IL-17A和IL-17F的的同源二聚體或者異二聚體都可以與IL-17RA和IL-17RC組成的IL-17受體異二聚體結(jié)合。上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的表面同時表達IL-17RA和IL-17RC，因而是IL-17的效應(yīng)細(xì)胞。IL-17與IL-17RA/IL-17RC異二聚體結(jié)合后可以激活NF-κB(nuclear factor κB)、MAPK2、JNK(c-Jun N-terminal kinase)、p38/ERK(extracellular-signal-regulated kinase)、PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 和JAK(Janus kinase)/STATs信號通路，在復(fù)雜的自身炎癥反應(yīng)中起重要作用[12]。

以往人們認(rèn)為，Th17細(xì)胞分泌IL-21，通過自分泌環(huán)路，促進STAT3和RORγt的表達，促進Th17細(xì)胞增殖，減少Foxp3的表達，放大Th17細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。但有研究顯示在Th17極化培養(yǎng)條件下，產(chǎn)生IL-21的CD4+T細(xì)胞內(nèi)并不產(chǎn)生IL-17A和IL-17F。有研究認(rèn)為IL-21的來源可能與Tfh細(xì)胞相關(guān)。

4Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在SLE發(fā)病中的作用

大量的研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞數(shù)量的變化與SLE疾病活動有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，不論在活動期狼瘡患者還是MRL/lpr狼瘡模型鼠中，均可發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞數(shù)量及IL-17A的表達水平增高，并發(fā)現(xiàn)在有血管炎的狼瘡患者中，Th17細(xì)胞比例和IL-17A的表達水平顯著增高，并在治療后降低。Wen等[13]的研究也有相似的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)新發(fā)狼瘡患者外周血中Th17細(xì)胞比率與SLEDAI評分、血清中C3水平和抗dsDNA抗體的水平相關(guān)。

大量研究顯示SLE患者血清中IL-17的表達水平較健康對照增高，但IL-17是否與狼瘡疾病活動度有關(guān)存在不同的意見。有些研究發(fā)現(xiàn)患者血清中IL-17水平與疾病活動度有相關(guān)性，但也有部分研究顯示二者無明顯相關(guān)性[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)精神狼瘡、活動性狼瘡腎炎患者血清IL-17的水平增高更加明顯，但是血清IL-17水平與SLEDAI-2k、抗dsDNA抗體、C3水平、CRP、ESR、糖皮質(zhì)激素使用量、腎小球濾過率、腎臟病理分級等均未見明顯的相關(guān)性[15]。由于治療后IL-17A表達水平會有所下降，故二者差異性可能與研究對象是否用藥有關(guān)。

細(xì)胞因子IL-23在維持Th17細(xì)胞致病性中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，在僅有TGF-β和IL-6的培養(yǎng)環(huán)境中，Th17細(xì)胞的數(shù)量雖然增加，其致病能力卻明顯下降，并且此時的Th17細(xì)胞同時分泌抑炎因子IL-10。IL-23則可以誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生GM-CSF，通過髓系細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，導(dǎo)致EAE[16]。在狼瘡患者血清中IL-23表達水平增高，并發(fā)現(xiàn)在有皮損和漿膜炎的狼瘡患者的血清中IL-23水平增高較明顯，但并未發(fā)現(xiàn)IL-23與SLE疾病活動度有相關(guān)性[14]。最近的一項研究顯示，在SLE患者，特別是伴有腎損害的患者血清中IL-23mRNA的水平明顯高于健康對照，而活動期的狼瘡患者血清中IL-23mRNA的水平與穩(wěn)定期患者相比沒有明顯的差異，但IL-17/IL-23的比率明顯高于穩(wěn)定期患者。提示檢測患者血清中IL-17/IL-23比例可能是監(jiān)測患者病情是否活動的一個有用的指標(biāo)[17]。雖然IL-23致病機制尚不完全清楚，但研究顯示IL-23可在初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化中起作用。

有研究發(fā)現(xiàn)在SLE患者血清和組織中可見IL-6和IL-23的表達增加，表明在狼瘡患者體內(nèi)存在利于誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化的炎癥環(huán)境，但具體的導(dǎo)致IL-17細(xì)胞因子高表達的機制尚不清楚。SLE患者存在細(xì)胞凋亡缺陷，故導(dǎo)致大量ds-DNA及核糖核蛋白的釋放。這些核抗原與自身抗體結(jié)合形成核酸免疫復(fù)合物，觸發(fā)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)的活化。活化的pDC遷移至外周淋巴組織，并釋放大量IFN-α，導(dǎo)致SLE患者體內(nèi)IFN-α大量增加。同時pDC分泌的細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和IL-23，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化并維持其功能[18]。在SLE患者體內(nèi)，由pDC產(chǎn)生的IFN-α可以促進炎性樹突狀細(xì)胞(inflammatory DC，infDC)的分化。研究顯示，infDC可以通過分泌IL-1β、IL-6、IL-23刺激記憶CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，并可以誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化[19]。γδT細(xì)胞介導(dǎo)的Th17細(xì)胞分化，也離不開pDC和infDC的作用。

最近的一項研究提供了IL-17在SLE發(fā)病作用機制中的直接證據(jù)。敲除IL-17基因后的C57BL/6小鼠腎臟損傷較對照組明顯減輕，不論是腎小球和腎間質(zhì)的活動性評分還是IgG、IgM、C3的沉積均較對照組明顯減少。同時血清中抗ssDNA抗體、抗nRNP抗體、抗染色體抗體水平及IgG水平均較對照組降低，抗dsDNA抗體則無法測出[20]。這為治療SLE提供了新的依據(jù)。目前針對IL-17的單克隆抗體Ixekizumab、Secukinumab以及針對IL-17受體A的單克隆抗體Brodalumab，已進入二期臨床試驗，并且對銀屑病療效顯著，可快速緩解臨床癥狀，但對于SLE的療效則需要進一步的驗證。

5結(jié)語

Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在SLE發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。不論是Th17細(xì)胞分化的機制還是其相關(guān)細(xì)胞因子的作用機制都十分復(fù)雜。現(xiàn)今已有特異的抗IL-12p40單克隆抗體可以同時抑制Th17細(xì)胞和Th1細(xì)胞的分化，減少IL-17細(xì)胞因子的產(chǎn)生，用于皮膚狼瘡治療的報道。深入研究Th17細(xì)胞以及相關(guān)細(xì)胞因子的致病機制，有助于探討SLE的發(fā)病機制，也可以為這類新藥的有效性和安全性提供更多的證據(jù)。

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Research development of Th17 cells and its molecular regulatory mechanism in SLE

DAI Chao，LI Xiang-pei

(DepartmentofRheumatologyandImmunology，AnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity，Hefei，Anhui230001,China)

Abstract:Systemic lupus erythematosus (SLE) is a kind of typical inflammatory autoimmune diseases with multisystem involvement，the pathogenesis of which is complex.Th17 is a subset of CD4+T cells predominantly secreting IL-17 which is associated with tumor，infection，allergy and autoimmune diseases.Recent researches reveal the essential role of Th17 cells in SLE development and incidence，its biological characteristics and related cytokines closely related with the pathogenic mechanism.Summarizing the research progress of Th17 cells in recent years to explore the potential pathogenesis of SLE may provide new basis for treatment.

Key words:lupus erythematosus,systemic;T-Lymphocyte Subsets;Interleukin-17;Review

基金項目：國家自然科學(xué)基金(No 81373186)

通信作者：李向培，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制，E-mail:lixiangpei55@126.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.001

(收稿日期：2016-01-13，修回日期：2016-02-01)