康士鵬，趙凱元，陳　萬(wàn)，秦正龍

（江蘇師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇徐州221116）

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氟化酚類化合物急性毒性的定量構(gòu)效關(guān)系研究*

康士鵬，趙凱元，陳萬(wàn)，秦正龍*

（江蘇師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇徐州221116）

摘要：應(yīng)用分子形狀指數(shù)（mK）、電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)（Ek）構(gòu)建氟化酚類化合物定量結(jié)構(gòu)-急性毒性關(guān)系模型，其多元相關(guān)系數(shù)為0.986，并用Jackknife法進(jìn)行穩(wěn)健性檢驗(yàn)，相關(guān)系數(shù)在0.983～0.992之間，具有良好的穩(wěn)健性和預(yù)測(cè)能力，計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值頗為吻合，結(jié)果優(yōu)于文獻(xiàn)方法。

關(guān)鍵詞：氟化酚類化合物；分子形狀指數(shù)；電性拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)；急性毒性；定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系

氟化酚類化合物在許多化工產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中被廣泛使用，由此造成的環(huán)境危害日益嚴(yán)重。由于化學(xué)工業(yè)的不斷發(fā)展,每年都有上萬(wàn)種化合物排入環(huán)境,而測(cè)定化合物的活性需要大量的財(cái)力和時(shí)間，因此,對(duì)化合物進(jìn)行定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究顯得尤為重要[1,2]。有了構(gòu)效關(guān)系模型,就可以較為方便地對(duì)其活性進(jìn)行計(jì)算,為環(huán)評(píng)提供依據(jù)[3,4]。本文用分子形狀指數(shù)（mK）[5 ]、電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)（Ek）[6 ]對(duì)氟化酚類化合物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并與其對(duì)梨形四膜蟲的急性毒性（- lgIC50）進(jìn)行回歸分析，所建模型的相關(guān)系數(shù)為0.986，明顯優(yōu)文獻(xiàn)方法[7 ]，計(jì)算值和實(shí)驗(yàn)值都很接近，結(jié)果令人滿意。

1　材料與方法

1.1材料

Chemoffice 2005、SPSS 13.0、分子拓?fù)渲笖?shù)計(jì)算軟件；氟化酚類化合物對(duì)梨形四膜蟲半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度（IGC50）的毒性數(shù)據(jù)[8 ]，其數(shù)值越小，說(shuō)明毒性越大。

1.2分子結(jié)構(gòu)表征

1.2.1分子形狀指數(shù)（mK）即使兩個(gè)分子的表面積、體積等參數(shù)相同，它們的形狀、結(jié)構(gòu)不一定相同。據(jù)此，Kier提出了Kappa分子形狀指數(shù)（mK）：

式中m：Kappa分子形狀指數(shù)的階；nj：分子j中非氫原子的個(gè)數(shù)；pj：分子j中路徑是m的數(shù)目。為了拓展分子形狀指數(shù)的應(yīng)用，對(duì)（1）式進(jìn)行校正，引入?yún)?shù)αi:

式中r：sp3雜化碳原子的原子半徑；ri是非sp3雜化碳原子和其他原子的原子半徑。（1）式中引入αi后即為：

其中，αj＝∑αi。

1.2.2電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)（Ek）電性拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)（Ek）是對(duì)化合物分子中各個(gè)處在不同環(huán)境和成鍵電子信息的雜原子進(jìn)行計(jì)算而得到的數(shù)學(xué)不變量。Ek分為兩部分：一部分是由各個(gè)雜原子類型k的結(jié)構(gòu)和化學(xué)環(huán)境構(gòu)成的特征值，記作“Hk”；另一部分是由于受到其他雜原子的干擾作用而產(chǎn)生的特征值增量，記作“ΔHk”。原子類型k的電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)Ek定義為:

式中j：原子類型k的數(shù)目。

1.3方法

用ChemDraw Ultra 9.0畫出16種氟化酚類化合物的分子結(jié)構(gòu)，以摩爾格式保存，在Matlab7.1.0中用分子拓?fù)渲笖?shù)計(jì)算軟件[9]得到上面兩類拓?fù)渲笖?shù)（見(jiàn)表1，篇幅所限只列了6種）。將兩類拓?fù)渲笖?shù)作為自變量，對(duì)應(yīng)的- lgIC50作為因變量，用最佳變量子集方法選擇最好的變量組合，建立QSAR計(jì)算模型，其預(yù)測(cè)能力及魯棒性用逐一剔除法進(jìn)行檢驗(yàn)。

2　結(jié)果與討論

2.1QSAR模型的構(gòu)建

在95%的置信區(qū)間內(nèi)，應(yīng)用SPSS 13.0軟件將16種氟化酚類化合物對(duì)梨形四膜蟲急性毒性（- lgIC50）數(shù)據(jù)及對(duì)應(yīng)的拓?fù)渲笖?shù)進(jìn)行回歸分析，由最佳變量子集回歸得到的預(yù)測(cè)模型見(jiàn)表2，R、R2，，S，F(xiàn)依次為相關(guān)系數(shù)、判定系數(shù)、校正判定系數(shù)、估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)誤差及Fischer檢驗(yàn)值。

表1　氟化酚類化合物的急性毒性數(shù)據(jù)及mK、EkTab.1 The parametersmK，Ekand toxicity data of fluorinated phenol compound

表2　mK、Ek和-lgIC50的最佳變量子集回歸結(jié)果Tab.2 The results ofmK、Ekand -lgIC50with Leapsand-Bounds regression

由表2可知，隨著模型中變量數(shù)的增加，相關(guān)系數(shù)R的數(shù)值越大。但是，5參數(shù)以后R的數(shù)值不再變化。另外，模型的樣本數(shù)目與變量數(shù)目之比不能太小。綜合考慮，最佳QSAR模型為：

由（2）式給出的計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值吻合較好（見(jiàn)表1）。

2.2QSAR模型的質(zhì)量檢驗(yàn)

置信度95%時(shí)Fisher檢驗(yàn)的臨界值F0.05 （5，10）是3.330，如果所建QSAR模型的F0.05 （5，10）比3.330大，則- lgIC50與mK、Ek之間的相關(guān)關(guān)系顯著。模型（2）的Fisher檢驗(yàn)值是69.876，比3.330大得多，說(shuō)明- lgIC50與mK、Ek之間的關(guān)系有95%的可信度。模型（2）的判定系數(shù)為0.972，已經(jīng)揭示了氟化酚類化合物對(duì)梨形四膜蟲急性毒性（- lgIC50）97.2%的本質(zhì)因素。采用Jackknife法對(duì)模型（2）的穩(wěn)健性進(jìn)行檢驗(yàn)。每次剔除一個(gè)化合物，用余下的化合物建模，依據(jù)相關(guān)系數(shù)的雷達(dá)圖對(duì)模型的穩(wěn)健性進(jìn)行評(píng)價(jià)。如圖1，以0.978為圓心，0.002為間距，16個(gè)Jackknife的相關(guān)系數(shù)（R）在原始模型（2）的相關(guān)系數(shù)（R=0.986）上下波動(dòng)，而且全部落在0.983～0.992之間。另外，所有計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值的差值都小于3S。這些都表明，模型（2）具有良好的穩(wěn)健性和預(yù)測(cè)能力。

圖1　Jackknife的相關(guān)系數(shù)（R）雷達(dá)圖Fig.1 Radar graph of Jackknife correlation coefficient（R）

2.3QSAR模型中變量的自相關(guān)性檢驗(yàn)

方程可靠性的依據(jù)是模型中各個(gè)參數(shù)之間是否共線性。共線性檢驗(yàn)一般用變異膨脹因子[10]（VIF）、自相關(guān)矩陣來(lái)檢驗(yàn)。VIF=1，變量之間不相關(guān)；1＜VIF＜5，變量之間相關(guān)性不顯著；VIF＞5，變量之間相關(guān)性顯著。容忍度T0也可對(duì)共線性進(jìn)行檢驗(yàn)，T0全部大于0.1，說(shuō)明中各個(gè)參數(shù)之間的共線性顯著。本文所建模型的自相關(guān)矩陣、T0、VIF見(jiàn)表3。顯然。模型（2）中的每個(gè)參數(shù)間自相關(guān)性不明顯。

表3　模型中參數(shù)的自相關(guān)矩陣與T0、VIFTab.3 T0,VIF and self-correlation coefficient matrix of the descriptors in the model

2.4與文獻(xiàn)方法的比較

將本方法與文獻(xiàn)方法[7 ]進(jìn)行比較，兩個(gè)方程都是5參數(shù)，它們的F、R、S、平均誤差（Ea）、最大誤差（Em）見(jiàn)表4。可見(jiàn)，本文結(jié)果明顯比文獻(xiàn)好。

表4　兩種方法比較Tab.4 Comparisons of results obtained by the two methods

3　結(jié)論

分子形狀指數(shù)（mK）、電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)（Ek）比較客觀、全面地反映了氟化酚類化合物的分子結(jié)構(gòu)特征，應(yīng)用最佳子集回歸構(gòu)建的5參數(shù)QSAR預(yù)則模型，相關(guān)性高，穩(wěn)健性好，預(yù)測(cè)能力強(qiáng)，為同類型氟化酚類化合物生物活性的預(yù)測(cè)提供了一種新方法。

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Quantitative structure-activity relationship studies of fluorinated phenol compound*

KANG Shi-peng，ZHAO Kai-yuan，CHEN Wan，QIN Zheng-long*
（School of Chemistry & Chemical Engineering, Jiangsu Normal University, Xuzhou 221116, China）

Abstract：Based on the molecular shape index（mK）and atom-type electrotopological state index（Ek），a quantitative structure-activity relationship betweenmK, Ekand acute toxicity of fluorinated phenol compound to Tetrahymena Pyriformis is developed. The correlation coefficient（R）of the model is 0.986.The robustness of the regression model was validated by Jackknife method, and the results showed that the R was between 0.983 and 0.992. The present study demonstrates that the model is highly reliable and has favorable predictive ability. The calculated values are in good agreement with experimental data, and the estimated results are all better than the relevant achievements of literatures.

Key words：fluorinated phenol compound；molecular shape index；atom-type electrotopological state index；acute toxicity；quantitative structure-activity relationship

通訊作者：秦正龍,男,教授。

作者簡(jiǎn)介：康士鵬（1993-）,男,甘肅蘭州市人,本科生,主要從事污染物的構(gòu)效關(guān)系研究。

基金項(xiàng)目：江蘇省高校品牌專業(yè)建設(shè)工程資助項(xiàng)目

收稿日期：2015- 10- 26

中圖分類號(hào)：O641

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI：10.16247/j.cnki.23-1171/tq. 20160164