滿莉?qū)O長青董禹洋馬文波劉建徐寧付紅偉樸瑛

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抗幽門螺桿菌節(jié)拍治療在防治胃癌化療致吐中的意義*

滿莉①孫長青②董禹洋②馬文波②劉建②徐寧②付紅偉②樸瑛④

摘要目的：探討抗幽門螺桿菌節(jié)拍治療相對于常規(guī)三聯(lián)抗幽門螺桿菌（HP）治療在預(yù)防胃癌化療引起遲發(fā)性嘔吐中的意義。方法：經(jīng)14C-尿素呼氣試驗證實HP感染，經(jīng)免疫組織化學(xué)方法確定為中、重度感染的需首次進行雙藥聯(lián)合方案化療的胃癌患者共69例，分為A、B兩組。A組（n=33）采用抗HP節(jié)拍治療，即于化療第1d開始口服奧美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林0.5 g 2次/d+甲硝唑200 mg 1次/d，口服共14d；B組（n=36）于化療第1d開始口服奧美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林1 g 2次/d+甲硝唑400 mg 2次/d，口服共7d。兩組均同時聯(lián)合第一代5-HT3拮抗劑格拉司瓊3 mg 1次/d，且應(yīng)用時間均相同。治療前后分別用免疫組織化學(xué)方法評價HP感染情況。結(jié)果：A組嘔吐患者治療的總有效率為84.85%，明顯高于B組55.56%。A組發(fā)生延遲性嘔吐需解救治療的占15.15%，B組占44.44%，A組需解救治療的比例明顯低于B組。A組平均完成化療周期數(shù)明顯高于B組（4.5個周期vs.3.1個周期），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與B組相比較，A組患者HP感染程度明顯降低（P<0.05）。結(jié)論：在化療同時采用低劑量、2周抗HP節(jié)拍治療與常規(guī)劑量1周方案相比較，可明顯減輕胃癌合并HP感染患者化療相關(guān)的遲發(fā)性嘔吐反應(yīng)，并可顯著降低HP感染程度。

關(guān)鍵詞幽門螺桿菌節(jié)拍治療胃癌化療致吐

*本文課題受遼寧省自然科學(xué)基金（編號：201202239）資助

Significance of metronomic therapy against Helicobacter pylori for the prevention and treatment of emetogenic chemotherapy of gastric cancer

Li MAN1, Changqing SUN2, Yuyang DONG3, Wenbo MA3, Jian LIU3, Ning XU3, Hongwei FU3, Ying PIAO4
Correspondence to: Ying PIAO; E-mail: 15309880806@163.com
1Traditional Chinese Medicine Integrated with Western Medicine Specialty, Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Anshan 114033, China;2Clinical Laboratory Center, Anshan Tumor Hospital, Anshan 114034, China;3Department of Oncology, Anshan Tumor Hospital, Anshan 114034, China;4Department of Oncology, General Hospital of Shenyang Command, Shenyang 110016, China
This work was supported by the Natural Science Foundation of Liaoning Province（No.201202239）

Abstract Objective: To investigate the significance of metronomic therapy against Helicobacter pylori（HP）in the prevention of delayed emesis caused by chemotherapy of gastric cancer compared with the routine therapy.Methods: HP infection was confirmed by carbon 14 breath test in 69 patients.Combined chemotherapy was employed for the first time in the patients, who were divided into groups A and B.Metronomic therapy was administered to group A（n=33）.Briefly, triplex medication against Helicobacter bacilli triplex was orally administered: 20 mg of omeprazole and 0.5 g of amoxicillin twice daily, with 200 mg of tinidazole once daily.Oral administration in group A was performed for 14 days from the start of chemotherapy.Simultaneously, 5-HT3antagonists were applied.By contrast, group B（n=36）was treated with the oral triplex medication against Helicobacter bacilli: 20 mg of omeprazole and 1 g of amoxicillin twice daily, with 400 mg of tinidazole once daily.Oral administration in group B was performed for 7 days from the beginning of chemotherapy with simultaneous application of 5-HT3antagonists.Both groups were simultaneously treated with the 5-HT3antagonist granisetron at 3 mg once daily during the administration of anti-HP therapy.HP infection was evaluated by immunohistochemistry before and after treatment.Results: The total effective rate for emesis in group A was 84.85%, which was significantly higher than that in group B（55.56%）.Among the patients in group A, 15.15% demonstrated delayed emesis, compared with 44.44% of the patients in group B; the number of individuals was significantly lower in group A than in group B.The average number of chemotherapy cycles in group A was significantly higher than that in group B at 3.1 cycles; the difference between groups was statistically significant（P<0.05）.In addition, the HP infection in group B was significantly lower than that in group A（P<0.05）.Conclusion: Compared with one week of treatment with the conventional dose, two weeks of low-dose metronomic therapy against HP during chemotherapy can significantly reduce chemotherapy induced delayed emesis and can significantly reduce the degree of HP infection in patients with gastric cancer with HP infection.

Keywords:anti-helicobacter pylori, metronomic therapy, gastric cancer, emetogenic chemotherapy

惡心、嘔吐是化療最常見的不良反應(yīng)［1］?？苟喟桶匪幬锖涂?-羥色胺類藥物可用于抑制化療引起的惡心、嘔吐［2-3］，但其僅對急性嘔吐有效［4］，對延遲性嘔吐的效果不佳。在世界范圍內(nèi)，胃癌男性發(fā)病率占第2位，女性占第4位［5］。且胃癌合并幽門螺桿菌（Hp）感染的比例不斷增加，而合并HP感染的胃癌患者在進行化療時消化道反應(yīng)明顯高于未感染人群。有研究報道伴有HP感染者在5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合常規(guī)三聯(lián)療法根除HP治療后，可有效控制化療所致惡心嘔吐反應(yīng)［6］，在該研究中采用常規(guī)劑量1周抗HP三聯(lián)療法連續(xù)7天的治療方法。國外報道幽門螺桿菌感染與宿主的免疫功能存在明確的相關(guān)性［7］，而HP感染在胃癌中持續(xù)時間較長，如對胃癌化療患者嘗試抗HP感染節(jié)拍治療，即低劑量、2周給藥方式是否可以減輕化療所致惡心、嘔吐反應(yīng)，值得進一步研究。本研究收集鞍山市腫瘤醫(yī)院2014年5月至2015 年5月經(jīng)14C-尿素呼氣試驗證實為HP感染陽性且需要進行雙藥聯(lián)合化療的胃癌患者，觀察抗幽門螺桿菌不同給藥方式對胃癌雙藥聯(lián)合化療所致遲發(fā)性嘔吐的作用。

1　材料與方法

1.1一般資料

收集2014年5月至2015年5月在本院治療的需首次進行雙藥聯(lián)合化療的胃癌患者69例，中位年齡58歲。入選標準：組織學(xué)確診胃癌的首次化療（包括術(shù)后輔助化療或一線化療）的患者，年齡18～65歲，ECOG評分0～1分，預(yù)計生存期6個月以上，心、肝、腎及骨髓功能良好，符合化療適應(yīng)證，無激素應(yīng)用禁忌證。無基礎(chǔ)性胃腸道疾病，所有患者均于手術(shù)后輔助治療及一線治療開始前經(jīng)14C-尿素呼氣試驗檢查證實HP感染，并通過免疫組織化學(xué)染色檢測胃黏膜幽門螺桿菌感染情況，并對其感染情況進行評分：未感染為0分，輕度感染為1分，中度感染為2分，重度感染為3分；化療開始前7 d內(nèi)無其他止吐方案、鎮(zhèn)靜類精神藥物或激素治療（如地西泮、異丙嗪、抗焦慮/抑郁類藥及甲氧氯普胺等）并同意接受問卷和量表調(diào)查。69例患者隨機分為A、B兩組：A組33例，其中男性23例，女性10例，中位年齡57.5歲；B 組36例，其中男性26例，女性10例，中位年齡58.5歲。兩組患者在性別、年齡、PS評分、化療藥物方案及劑量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。所有化療方案均為兩藥聯(lián)合方案，分別為以奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物（如5-氟尿嘧啶或替吉奧）或多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物（如5-氟尿嘧啶或替吉奧）方案。A、B兩組臨床資料見表1。

1.2治療方法

本研究經(jīng)本機構(gòu)倫理委員會審查批準，并經(jīng)研究對象本人知情同意并簽署知情同意書。入組患者治療前均經(jīng)14C-尿素呼氣試驗檢查證實HP感染。A組采用抗HP感染節(jié)拍治療，即從化療第1天開始口服奧美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林0.5 g 2次/d+甲硝唑200 mg 1次/d，共14 d；B組從化療第1天開始口服奧美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林1 g 2次/d+甲硝唑400 mg，2次/d，口服共7 d?；熼_始同時應(yīng)用5-HT3拮抗劑聯(lián)合激素治療，所有組別均于化療第1d開始使用5-HT3拮抗劑格拉司瓊3 mg 1次/d，聯(lián)合地塞米松10 mg，且兩組應(yīng)用時間相同，多西他賽或奧沙利鉑方案聯(lián)合靜脈滴注5-氟尿嘧啶藥物或口服替吉奧方案化療者，化療劑量均按照NCCN指南標準應(yīng)用，考慮年齡及體能狀態(tài)因素，化療劑量下浮不超過10%，21 d為1個周期，觀察2個療程。解救治療方案：急性期：患者第1d（24 h內(nèi)）出現(xiàn)嘔吐大于5次，給予地塞米松10 mg靜注。延遲期：第2～5天任一天內(nèi)（24 h）出現(xiàn)嘔吐大于5次，給予地塞米松10 mg靜注。若解救治療失?。ń饩群?4 h內(nèi)嘔吐大于5次）可給其他止吐藥治療，如異丙嗪、胃復(fù)安、5-HT3拮抗劑等。因嚴重的惡心嘔吐不能進食，或其他不可耐受的不良反應(yīng)，需積極補液支持、對癥治療。

表1　兩組患者臨床資料Table 1 Clinical data of two groups

1.3觀察指標與療效判定標準

1.3.1消化道反應(yīng)分度按WHO規(guī)定嘔吐分為0～Ⅳ度：0度：無嘔吐；Ⅰ度：嘔吐1～2次/d，不影響進食及日常生活；Ⅱ度：嘔吐3～5次/d；Ⅲ～Ⅳ度：嘔吐超過5次/d，或出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂、脫水。

1.3.2評價標準1）癥狀緩解評價標準：完全緩解：0度，無惡心嘔吐；部分緩解：化療后僅有Ⅰ度惡心嘔吐；或化療后僅有Ⅱ度惡心嘔吐（嘔吐3～5次/d）；治療無效：嘔吐>5次/d；總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

2）HP感染程度判斷：HP感染程度依據(jù)顯微鏡下每個高度視野所見的細菌數(shù)目進行4級評分：0分：0個；1分：1～9個；2分：10～29個；3分：30～99個；4分：≥100個。分別觀察黏膜（胃黏膜小凹上皮表面、腺腔內(nèi)）、黏液（黏膜表面黏液及遠處黏液）HP，每個部位觀察2個視野，取其兩種方法均數(shù)作為該部位HP感染的密度值，綜合4個部位HP感染的密度值作為該例HP感染的密度值。對積分進行4級綜合判定：未感染為0分，輕度感染為1分，中度感染為2分，重度感染為3分。

1.3.3觀察指標A、B兩組嘔吐控制的有效率；行解救治療的患者比例；平均完成化療周期數(shù)；2個周期化療后HP評分變化。

1.3.4評估項目患者化療前及第1個周期化療后第6天，第2個周期化療前及第2個周期化療后第6天分別進行體力狀況評估以及生活質(zhì)量問卷（EORTC V3.0），患者于化療開始后第1～5天需每日記錄化療后的食欲、惡心、嘔吐情況，并記錄每天嘔吐的次數(shù)及時間，醫(yī)生需記錄解救治療的時間、藥物名稱及劑量。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料分析采用χ2檢驗，計量資料分析采用方差分析方法，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1有效率

A組患者嘔吐治療的總有效率為84.85%，明顯高于B組的55.56%，A組患者的嘔吐反應(yīng)比B組明顯減輕（表2），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表2　兩組患者聯(lián)合抗HP治療后嘔吐反應(yīng)比較Table 2 Two groups of patients with emesis after anti-HP therapy

2.2解救比例

A組患者在化療后第2～5天需解救治療者共5例（15.15%），B組在化療后第2～5天需解救治療者共18例（44.44%），A組需解救治療的比例明顯低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3平均完成化療周期數(shù)

A組平均完成化療周期數(shù)4.5個周期，B組3.1個周期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.4HP感染情況

2個周期化療后評估HP感染密度值，A組HP感染評分平均下降1.8分，B組HP感染評分平均下降1.1分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3　討論

隨著化學(xué)治療在腫瘤綜合治療中日益得到重視，越來越多新型化療藥物投入臨床應(yīng)用，人們對化療藥物不良反應(yīng)的認識也逐漸深刻?；熕幬锏牟涣挤磻?yīng)可長期或暫時影響患者的生存質(zhì)量，可能導(dǎo)致化療的間斷、化療間期的延長及化療劑量的下調(diào)，從而影響腫瘤治療的效果，甚至影響生存期?；熣T發(fā)的惡心、嘔吐是最常見的不良反應(yīng)，易導(dǎo)致營養(yǎng)不良、酸堿平衡、電解質(zhì)紊亂及患者治療依從性差、質(zhì)量下降［8］，影響化療效果，增加治療成本［9］，而且隨著化療療程的增加，止吐的效果也逐漸降低，導(dǎo)致更多患者不能完成標準周期數(shù)的化療，從而影響患者的遠期生存。目前臨床上常用的化療止吐藥物為包括5-HT3受體拮抗劑，其代表藥物為一代的格拉司瓊、二代的帕洛諾司瓊、NK-1受體拮抗劑等［10］。一代5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松可以使大部分接受中、高度致吐化療方案［11］患者的急性嘔吐（化療后0～24 h）得到控制，但對延遲性嘔吐（化療后24～120 h）［12-13］作用輕微。

胃癌化療中胃腸道不良反應(yīng)相對較重，患者耐受程度差，常由于劇烈的嘔吐反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷及化療間歇期延長，從而影響腫瘤治療效果。幽門螺桿菌與胃癌的關(guān)系緊密，一些研究表明，幽門螺桿菌可通過細胞核受體PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體）導(dǎo)致胃黏膜損傷，從而促進胃癌的發(fā)生［14］。HP是一種革蘭氏陰性細菌，其外膜成分脂多糖（LPS）可誘導(dǎo)激活單核/巨噬細胞分泌促炎癥介質(zhì)如TNF、IL-1、IL-6等。HP的鞭毛蛋白也可協(xié)同作用刺激單核巨噬細胞，并誘導(dǎo)細胞因子分泌。TNF在炎癥發(fā)生過程中起著重要作用，可直接激活血管內(nèi)皮細胞表達選擇蛋白（CD62E）和細胞黏附分子（CD54、CD58）等，從而誘導(dǎo)中性粒細胞向血管外移動引起炎癥反應(yīng)，造成黏膜組織損傷。HP感染可產(chǎn)生許多酶類，如尿素酶、氧化酶、過氧化氫酶、磷脂酶和蛋白酶等。尿素酶可分解尿素為氨，使局部pH升高，造成胃黏膜破壞。臨床應(yīng)用14C-尿素呼氣試驗來明確患者有無HP的感染，具有無痛、無創(chuàng)、快速簡便、無交叉感染的優(yōu)點，是檢測HP的主要方法。而且對于胃部分切除術(shù)后HP感染者，14C-尿素呼氣試驗仍具有較高的敏感性及準確性［15］?；熕幬镏饕ㄟ^刺激胃腸道黏膜而引起黏膜損傷。另外，幽門螺桿菌感染可降低胃腸道上皮細胞糖基化蛋白的表達，直接導(dǎo)致胃腸黏膜屏障損傷［16］。HP分泌的毒素和有毒性作用的酶以及HP誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)均能造成胃黏膜屏障的損害，持續(xù)慢性損傷可造成腺體萎縮和腸上皮化生。研究認為HP持續(xù)感染可能改變胃動力和感覺生理學(xué)［17］。既往國內(nèi)研究結(jié)果顯示，接受化療的伴有HP感染的腫瘤患者嘔吐程度比無感染者高，提HP感染可加重化療后所引起的嘔吐反應(yīng)［6］。某些患者單純應(yīng)用止吐劑并不能有效控制化療藥物引起的胃腸道反應(yīng)，增加止吐藥物劑量則會造成藥物不良反應(yīng)的疊加。如能對HP陽性的胃癌患者化療期間給予有效的抗HP治療，可預(yù)防和緩解化療中出現(xiàn)的嘔吐反應(yīng)，尤其是遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生。國內(nèi)文獻報道，根除HP感染可提高胃癌患者化療療效，降低消化道不良反應(yīng)［18］。但是，在HP陽性胃癌化療過程中應(yīng)用抗HP治療的劑量、療程以及對HP感染的控制程度，目前鮮見確切報道。

節(jié)拍治療是相對于常規(guī)治療采用的低劑量、短間歇、頻繁密集給藥的治療方式［19］。最初在乳腺癌化療中［20］取得了良好的效果。由于化療藥物自身的特殊性，嘔吐反應(yīng)往往出現(xiàn)并持續(xù)于化療結(jié)束后的一段時間內(nèi)。胃癌患者對化療的耐受性差，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)化療同時給予多種藥物口服，最初階段因反復(fù)的惡心、嘔吐，部分藥物被排出，降低了藥物的吸收和效果。在抗HP治療中，治療的間斷會降低幽門螺桿菌的滅活效果，直接影響抗HP治療的療效［21］。如采用低劑量、短間歇、頻繁密集給藥，可持續(xù)抑制HP感染，使患者對化療的耐受性提高，并減輕化療所致遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生。

本研究顯示，經(jīng)14C-尿素呼氣試驗證實為HP陽性且需要進行中度致吐性藥物（兩藥聯(lián)合）化療者易采用抗HP節(jié)拍治療，即化療同時應(yīng)用奧美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林0.5 g 2次/d+甲硝唑200 mg 1次/d，口服共14 d；較化療同時行奧美拉唑20 mg 2次/d+阿莫西林1 g 2次/d+甲硝唑400 mg 2次/d，口服共7 d的方法，兩組延遲性嘔吐治療的有效率84.85% vs.55.56%，發(fā)生延遲性嘔吐需解救治療的比例15.15% vs.44.44%，平均完成化療周期數(shù)（4.5個周期vs.3.1個周期）有統(tǒng)計學(xué)差異。A組HP感染評分平均下降1.8分，B組HP感染評分平均下降1.1分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），也直接證實了這種節(jié)拍治療模式在HP陽性胃癌化療致嘔吐方面及控制HP感染程度方面具有可行性。

綜上所述，本研究證明對于HP感染陽性的胃癌患者，化療同時應(yīng)用低劑量、短間歇、頻繁密集給藥的節(jié)拍治療模式可明顯提高遲發(fā)性嘔吐的控制率，降低需解救治療的次數(shù)，提高了患者對化療的耐受性，后期生活量表的評估也證實了該給藥模式提高了患者的生存質(zhì)量，增加了患者化療的周期數(shù)，明顯降低了HP感染的程度。因此，通過篩選進行精確治療的模式值得在胃癌化療中推廣。

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（2015-10-10收稿）

（2016-01-15修回）

（編輯：鄭莉）

滿莉?qū)I(yè)方向為中西醫(yī)結(jié)合。

E-mail：mlchcyb@163.com

·讀者·作者·編者·

作者簡介

通信作者：樸瑛15309880806@163.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.02.109

作者單位：①遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)（遼寧省鞍山市114033）；②鞍山市腫瘤醫(yī)院檢驗科；③鞍山市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；④沈陽軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科